Abstract

μονοκλωνικό υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα αντίσωμα είχε εγκριθεί για τη θεραπεία των ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο μεταφέρουν KRAS άγριου τύπου DNA. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι οι ασθενείς με μετάλλαξη KRAS G13D μπορεί να ωφεληθούν από θεραπεία με αντισώματα EGFR. Στην παρούσα μελέτη προσπαθήσαμε να διερευνήσει κατά πόσον η αφθονία των μετάλλαξη KRAS θα μπορούσαν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με αντισώματα EGFR. Έχουμε κατ ‘αρχάς δημιουργήσει μια μέθοδο PNA-PCR που μπορεί να υπολογίσει το ποσοστό της μετάλλαξης του KRAS στο σύνολο του DNA και απέδειξε την ικανότητά της για 47 παχέος δείγματα καρκίνου φέρουν KRAS μεταλλάξεις. Στη συνέχεια αναλύσαμε την συσχέτιση μεταξύ της αφθονίας των μεταλλάξεων KRAS και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με αντισώματα EGFR σε άλλους 35 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. Έχουμε αποδείξει ότι δοκιμασία ΡΝΑ-PCR θα μπορούσε να υπολογίσει την αφθονία της μετάλλαξης KRAS και το ποσοστό των μεταλλαγμένου DNA σε κύτταρα όγκου μεταβάλλεται πολύ (10,8% ~98.3%) στους ασθενείς 47 ορθοκολικό καρκίνο. Η αποτελεσματικότητα των αντισωμάτων EGFR σχετίζεται με την αφθονία των μεταλλάξεων KRAS: στην μετάλλαξη KRAS λιγότερο από το 30% της ομάδας, το ποσοστό ελέγχου της νόσου ήταν 44,4% (4/9)? το ποσοστό ελέγχου της νόσου του 30~80% της ομάδας ήταν 5,6% (1/18) και το Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι τα καρκινικά κύτταρα είχαν μεγάλη ετερογένεια. Όταν τα μεταλλαγμένα κύτταρα όγκου KRAS ήταν μειοψηφία, τα περισσότερα καρκινικά κύτταρα άγριου τύπου KRAS θα μπορούσε επίσης να θανατωθούν με κατεργασία αντισώματος EGFR και σε αυτό καρκινοπαθείς διαδικασία θα μπορούσε να δείξει ένα σχετικά μεγάλο χρόνο σταθερής νόσου ή ακόμη και μερική απόκριση. Ωστόσο, η θεραπεία συνεχίζεται, όλο και πιο φυσιολογικό KRAS του όγκου είναι αφανίστηκαν, η αφθονία των μετάλλαξη KRAS γίνεται μεγαλύτερη και οι ασθενείς τείνουν να έχουν μια εξέλιξη της νόσου και να γίνουν ανθεκτικά σε θεραπεία με αντισώματα EGFR.

Αυτά θα μπορούσε επίσης να εξηγήσει γιατί EGFR θεραπεία αντίσωμα είναι αρχικά αποτελεσματική στους περισσότερους ασθενείς με καρκίνο άγριου τύπου KRAS και, στη συνέχεια, αυτό χάνει την αποτελεσματικότητά της ως θεραπεία συνεχίζεται. Ένα πρόσφατο άρθρο που δημοσιεύθηκε στο

Φύση

διαπίστωσε ότι το 60% των ασθενών που ανέπτυξαν αντίσταση στη θεραπεία αντισωμάτων EGFR έδειξε απόκτηση δευτερεύουσας μεταλλάξεων KRAS [22]. Έχουμε την τάση να πιστεύουμε ότι αυτό το «δευτερεύον» μετάλλαξη KRAS υπάρχει στην πραγματικότητα στην πρωτοβάθμια ιστούς όγκων. Δεδομένου ότι τα καρκινικά κύτταρα που περιέχουν αυτή τη μετάλλαξη ήταν πολύ λίγοι, δεν θα μπορούσε να τους εντοπίσει πριν από τη θεραπεία. Ωστόσο, καθώς η συνέχιση της θεραπείας, το ποσοστό των κυττάρων του όγκου προσαρμόζεται κάτω από την πίεση θεραπείας. Σε αυτήν την κατάσταση αντι-ΕΟΡΚ θεραπεία χάσει την αποτελεσματικότητά του και οι «δευτερεύουσες» μεταλλάξεις KRAS θα μπορούσε επίσης να ανιχνευθεί εύκολα.

Το πιο σημαντικό, Misale κ.ά. διαπίστωσε επίσης ότι KRAS μεταλλαγμένα αλληλόμορφα μπορούσαν να ανιχνευθούν στο αίμα των αντι- ασθενείς θεραπεία EGFR μόλις σε 10 μήνες πριν από ακτινογραφική τεκμηρίωση της εξέλιξης της νόσου [22]. Με άλλα λόγια, ακόμη και η KRAS υπάρχουν μεταλλαγμένα αλληλόμορφα, οι ασθενείς θα μπορούσαν να εξακολουθούν να έχουν μια σχετική μεγάλο χρονικό διάστημα (10 μήνες) από σταθερή ασθένεια. αποτέλεσμα του συγκεκριμένου άρθρου του συμπίπτει με τα ευρήματά μας και δείχνει ότι η ύπαρξη μεταλλάξεων KRAS δεν σημαίνει μια πλήρη αντίσταση.

Αν και μερικοί ερευνητές είχαν καταβληθεί προσοχή να διακρίνει χαμηλή και υψηλή αφθονία της μετάλλαξης του EGFR πρόσφατα [15], το πλεονέκτημά μας ήταν πιο εμφανής καθώς η μέθοδός μας θα μπορούσε εύκολα και με ακρίβεια υπολογίζει το ακριβές ποσοστό του KRAS μεταλλαγμένα αλληλόμορφα. Αυτή η ακριβής υπολογισμός θα μπορούσε να αντικατοπτρίζει το ποσοστό της μετάλλαξης του KRAS πιο αντικειμενικά και να βοηθήσει άλλους εργαστήριο να επιβεβαιώνει το συμπέρασμά μας πιο εύκολα.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας έδειξε ότι η μέθοδος PNA-PCR θα μπορούσε εύκολα να ανιχνεύσει το ποσοστό της μετάλλαξης του KRAS σε καρκινικά κύτταρα . ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο με χαμηλή αφθονία μετάλλαξη KRAS θα μπορούσαν να επωφεληθούν από τη θεραπεία με αντισώματα EGFR και απαιτείται περαιτέρω έρευνα σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών.