Αφηρημένο

Ιστορικό

Αντι-υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) μονοκλωνικά αντισώματα (MoAbs) cetuximab και panitumumab έχουν αναδειχθεί ως ένα αποτελεσματικό στοχευμένη θεραπεία στην αντιμετώπιση των ασθενών με καρκίνο, αλλά η συνολική συχνότητα εμφάνισης και τον κίνδυνο θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών (FAES) που σχετίζεται με αυτούς τους παράγοντες είναι ακόμα ασαφής.

Μέθοδοι

Βάσεις δεδομένων από PubMed, Web of Science και αποσπάσματα παρουσιάζονται σε συνάντηση ASCO έως 31 Μαΐου του 2013 ερευνήθηκαν για τον εντοπισμό σχετικών μελετών. Επιλέξιμες μελέτες περιελάμβαναν προοπτικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που εξετάζουν MoAbs σε ασθενείς με καρκίνο με επαρκή δεδομένα σχετικά με Faes. Στατιστικές αναλύσεις έγιναν για τον υπολογισμό των διαστημάτων εμπιστοσύνης περίληψη συχνότητα, λόγος πιθανοτήτων και 95% (

CI

s) χρησιμοποιώντας είτε τυχαία αποτελέσματα ή μοντέλα σταθερό αποτέλεσμα, σύμφωνα με την ετερογένεια των μελετών που περιλαμβάνονται.

Αποτελέσματα

ένα σύνολο 14.776 ασθενείς με μια ποικιλία συμπαγών όγκων από 21 κλινικές δοκιμές συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση μας. Η συνολική επίπτωση των MoAbs που σχετίζονται FAES ήταν 1,7% (95% CI: 1,1-2,5%), και η συχνότητα εμφάνισης της FAES cetuximab, ήταν υψηλότερη από εκείνη του panitumumab (2,0% έναντι 0,9%). Σε σύγκριση με τους ελέγχους, η χρήση των MoAbs σχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο FAES, με ένα OR 1,37 (95% CI: 1,04 – 1,81,

σ

= 0,024). Η ανάλυση υποομάδων επί τη βάσει φαρμάκων EGFR-MoAbs, φάση των δοκιμών και των τύπων όγκων έδειξε μια τάση να αυξάνουν τον κίνδυνο FAES, αλλά ο κίνδυνος δεν αυξήθηκε στον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο του οισοφάγου και δοκιμές φάσης II.

Συμπεράσματα

Με τα σημερινά δεδομένα, η χρήση του EGFR-MoAbs σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο FAES σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους.

Παράθεση: Li X, Shan Β-Ε, ο Wang J, Xing L-P, Guo X-J, Zhang Y-H, et al. (2013) Συχνότητα και κίνδυνος Θεραπεία-Θνησιμότητα που σχετίζεται με αντι-υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα μονοκλωνικό αντίσωμα σε ασθενείς με καρκίνο: Μια μετα-ανάλυση 21 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. PLoS ONE 8 (11): e81897. doi: 10.1371 /journal.pone.0081897

Επιμέλεια: Alan Landay, το Πανεπιστήμιο Rush, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 27 του Ιούλη του 2013? Αποδεκτές: 14 Οκτ 2013? Δημοσιεύθηκε: 28 Νοεμβρίου του 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81202037). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

υποδοχείς του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) είναι μία μεγάλη οικογένεια κινασών τυροσίνης υποδοχέα που υπερεκφράζονται σε πολλούς τύπους καρκίνου [1], συμπεριλαμβανομένου του μαστού [2], του πνεύμονα [3,4], του οισοφάγου [5] , και κεφαλής και λαιμού [6]. EGFR και τα μέλη της οικογένειας της είναι οι κύριοι συντελεστές ενός πολύπλοκου καταρράκτη σηματοδότησης που ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό, αντι-απόπτωση, διαφοροποίηση, προσκόλληση, μετανάστευση και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων [7]. Λόγω πολυδιάστατο ρόλο τους στην εξέλιξη του καρκίνου, EGFR και τα μέλη της οικογένειας της έχουν αναδειχθεί ως ελκυστικοί υποψήφιοι για αντικαρκινική θεραπεία. Επί του παρόντος, υπάρχουν δύο κατηγορίες αντι-EGFR παράγοντες: τα μονοκλωνικά αντισώματα (cetuximab, panitumumab) και αναστολείς της τυροσινικής κινάσης μικρού μορίου (gefitinib, erlotinib). Το cetuximab (C) είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα (MoAb) που συνδέεται με τον EGFR και αναστέλλει τη EGFR σηματοδότησης καταρράκτη, αναστέλλοντας έτσι την ανάπτυξη του όγκου [8]. Το panitumumab (P) είναι ένα αντι-EGFR MoAb οποίο, όπως και C, δεσμεύεται στο EGFR να παρεμποδίσουν την πρόσδεση του συνδέτη και αναστέλλει την επακόλουθη ενεργοποίηση των βασικών κατάντη μορίων σηματοδότησης που εμπλέκονται στην ογκογένεση [9]. Η erlotinib και gefitinib είναι από του στόματος μικρά μόρια σχεδιασμένα να αναστέλλουν επιλεκτικά την φωσφορυλίωση του EGFR ενδοκυτταρική περιοχή κινάσης [10,11]. Επιπλέον, αυτά τα τέσσερα φάρμακα έχουν δείξει κλινικά οφέλη στη θεραπεία πολλών τύπων κακοήθειας και έχουν εγκριθεί για χρήση στη θεραπεία του καρκίνου από τις Ηνωμένες Πολιτείες Food and Drug Administration (FDA) [10-13]. Οι

Θανατηφόρα ανεπιθύμητες ενέργειες (FAES) ορίζεται ως θάνατοι που είναι συνήθως δευτερογενείς με τη χρήση του φαρμακευτικού παράγοντα [14]. Οι ασθενείς με καρκίνο μπορεί να είναι σε αυξημένο κίνδυνο λόγω της προοδευτικής φύσεως της κακοήθειας, καθώς και τα προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) των χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Ως αποτέλεσμα, τον καθορισμό της συχνότητας και τον κίνδυνο των ναρκωτικών που σχετίζονται FAES είναι σημαντικό για τη στενή παρακολούθηση και τον σχεδιασμό κατάλληλων στρατηγικών για τον περιορισμό των συνεπειών τους. Μια προηγούμενη μετα-ανάλυση περιλαμβάνει συνολικά 13.827 ασθενείς με διάφορες προχωρημένους συμπαγείς όγκους από 22 τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης ΙΙΙ διαπιστώνει ότι η συνολική επίπτωση των EGFR-TKIs (gefitinib και erlotinib) που σχετίζονται με FAES είναι 1,9% (95% CI: 1.2 – 2.9%) , και η χρήση του EGFR-TKIs δεν αυξάνει τον κίνδυνο FAES με RR 0,99 (95% CI: 0,70 – 1,41,

σ

= 0,97) [15]. Ωστόσο, ο κίνδυνος που συνδέεται με FAES EGFR-MoAbs δεν έχει καλά προσδιορισθεί. Αν και μια πρόσφατη μετα-ανάλυση δείχνει ότι το cetuximab δεν αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο FAES στον καρκίνο του παχέος εντέρου (Ή, 1,41? 95% CI, 0,99 έως 2,03) [16], αυτή η μετα-ανάλυση περιορίζεται μόνο σε εννέα μελέτες που εξετάζουν cetuximab- σχετίζονται FAES σε καρκίνο του παχέος εντέρου,. Επιπλέον, η συχνότητα εμφάνισης και τον κίνδυνο που συνδέεται με FAES panitumumab, ένα πρόσφατα εγκεκριμένο αντι-EGFR MoAbs, δεν έχει αξιολογηθεί. Εδώ, θα πραγματοποιήσει αυτό το μετα-ανάλυση των RCT για να καθορίσει τη συχνότητα και τον κίνδυνο FAES που σχετίζονται με την κλινική χρήση του EGFR-MoAbs cetuximab και panitumumab.

Πηγή δεδομένων

Μελέτη Υλικών και Μεθόδων

διεξήχθη σύμφωνα με τα στοιχεία που Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση [17,18]. Ψάξαμε το Pubmed (στοιχεία από το 1966 έως τον Μάιο του 2013), EMBASE (στοιχεία από το 1980 έως τον Μάιο του 2013), και Cochrane βάσεις δεδομένων της βιβλιοθήκης (μέχρι τον Μάιο του 2013) για τις σχετικές δοκιμές. Η αναζήτηση διεξήχθη χρησιμοποιώντας τις λέξεις-κλειδιά «cetuximab», «C-255», «Erbitux», «panitumumab», «Vectibix», «τυχαία», «καρκίνος» και περιορίστηκε σε μελέτες σε ανθρώπους και προοπτικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που δημοσιεύτηκαν στα Αγγλικά. Οι περιλήψεις που παρουσιάζονται στις ετήσιες συναντήσεις της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας (ESMO) (2001-2013) ήταν επίσης αναζήτηση με το χέρι χρησιμοποιώντας τις ίδιες λέξεις-κλειδιά για να προσδιορίσει τις σχετικές κλινικές δοκιμές? Επιπλέον, ψάξαμε την ιστοσελίδα εγγραφής κλινική δοκιμή (https://www.ClinicalTrials.gov) να συλλέγουν πληροφορίες για τους εγγεγραμμένους τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs)? Ωστόσο, μόνο μελέτες που δημοσιεύτηκαν σε έγκριτα έντυπα, σε πλήρη μορφή χειρογράφου, είχαν συμπεριληφθεί. Κάθε δημοσίευση αναθεωρήθηκε και στις περιπτώσεις των διπλών δημοσίευση μόνο η πιο πλήρης, πρόσφατη και ενημερωμένη έκθεση της κλινικής δοκιμής συμπεριλήφθηκε στη μετα-ανάλυση

Μελέτη επιλογή

Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να προσδιοριστεί η επίπτωση του EGFR-MoAbs που σχετίζονται FAES και να καθιερώσει τη συσχέτιση μεταξύ της θεραπείας με EGFR-MoAbs και του κινδύνου Faes. Έτσι, δοκιμές Φάσης Ι είχαν παραλειφθεί λόγω επίπεδο πολλαπλών δόσεων και περιορισμένο μέγεθος του δείγματος. Κλινικές δοκιμές που πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση: (1) προοπτικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες ΙΙ και ΙΙΙ μελέτες ασθενών με καρκίνο? (2) συμμετέχοντες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εγκεκριμένα EGFR-MoAbs cetuximab και panitumumab (μόνα τους ή σε συνδυασμό)? και (3) τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά Faes.

Εξαγωγή δεδομένων και κλινικές παραμέτρους

Εξαγωγή δεδομένων πραγματοποιήθηκε ανεξάρτητα από δύο ερευνητές (L. Χ και W.Z.Y.), και οποιαδήποτε διαφορά μεταξύ των αναθεωρητές λύθηκε με κοινή συναίνεση. Για κάθε μελέτη, οι ακόλουθες πληροφορίες εκχυλίζεται: συγγραφέα όνομα, έτος δημοσίευσης, δοκιμαστική φάση, ο αριθμός των συμμετεχόντων στη μελέτη, τα χέρια θεραπεία, ο αριθμός των ασθενών σε ομάδες θεραπείας και ελέγχου όταν είναι διαθέσιμα, υποκείμενη κακοήθεια, μέση ηλικία, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας, διάμεσο επιβίωση χωρίς εξέλιξη, οι αρνητικές επιπτώσεις των τόκων (θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες), το όνομα και τη δοσολογία του EGFR-MoAbs και τα δοσολογικά σχήματα που χρησιμοποιούνται. Το πρωτεύον τελικό σημείο της ανάλυσης ήταν επείγουσα θεραπεία, μη σχετιζόμενα με τη νόσο, θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ορίστηκαν ως ανά εκδόσεις δύο ή τρία κοινά κριτήρια ορολογίας του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) κριτήρια [19]. Και οι δύο εκδόσεις είναι παρόμοια για τον καθορισμό θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες ως βαθμός πέντε, αν και έκδοση τριών απαιτεί απόδοση σε συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες ενώ έκδοση δύο δεν έχουν τέτοιες απαιτήσεις. Αποκλείσαμε γεγονότα που αναφέρθηκαν ως σχετιζόμενες με την εξέλιξη της νόσου, αλλά συμπεριλαμβάνονται όλα τα γεγονότα με απροσδιόριστη απόδοση και περιελάμβανε εκδηλώσεις ανεξάρτητα του καταλογισμού σε θεραπεία με την προϋπόθεση ότι αυτά δεν είχαν σχέση με την εξέλιξη της νόσου.

Στατιστική ανάλυση.

εξαχθεί ο αριθμός των ασθενών που εμφάνισαν ένα FAES και το συνολικό αριθμό των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία με το φάρμακο μελέτη για τον υπολογισμό της επίπτωσης. Για τις μελέτες με ομάδα ελέγχου στην ίδια δίκη, μπορούμε επίσης να υπολογίζεται και συγκρίνεται η αναλογία πιθανοτήτων (OR) της Faes. Χρησιμοποιήσαμε τη μέθοδο Peto για τον υπολογισμό ΕΑΠ και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ), επειδή αυτή η μέθοδος παρέχει την καλύτερη κάλυψη CI και είναι πιο ισχυρό και σχετικά λιγότερο προκατειλημμένη από το σταθερό ή τυχαίων δράσεων ανάλυση όταν ασχολείται με τα χαμηλά ποσοστά εκδήλωσης [20]. Για να εκτιμηθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων, ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη με διαδοχική παράλειψη των μεμονωμένων μελετών. Επιπλέον, για να ελέγξετε αν τα μεγέθη επίδρασης ήταν μετριάστηκε από τις διαφορές στη διάρκεια της θεραπείας, έχουμε πραγματοποιήσει μετα-παλινδρομήσεις με διαφορά στη μέση μήκους πειραματικές θεραπείες (που εκφράζεται σε εβδομάδες), ως αναλογία προγνωστικός και τις αποδόσεις ως εξαρτημένη μεταβλητή. Μεταξύ μελέτη ετερογένεια εκτιμήθηκε με τη χρήση της χ

2-based δοκιμή Q και I

2 Στατιστική [21]. Το μοντέλο τυχαίων δράσεων χρησιμοποιήθηκε στην παρουσία ετερογένεια, και το μοντέλο σταθερών επιδράσεων σε περίπτωση απουσίας του. Πραγματοποιήσαμε επίσης τα εξής προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων: διαφορετικές EGFR-MoAbs, φάση των δοκιμών και των τύπων όγκων. Επιπλέον, υπολογίσαμε ΕΑΠ για κάθε μελέτη χρησιμοποιώντας μία εμπειρική διόρθωση συνέχειας σε όλες τις μελέτες με μηδενικά για τη διερεύνηση της ευαισθησίας και της σταθερότητας των αποτελεσμάτων μας. Προσθέσαμε KC = R /R + Ω σε κάθε κύτταρο ομάδα ελέγχου και kt = Ω /Ε + Ω στα κύτταρα θεραπευτικό σκέλος. «R» υπολογίστηκε ως ο λόγος ομάδα ανισορροπία και Ω είναι η εκτιμώμενη ομαδοποιήθηκαν αναλογία πιθανοτήτων (μέθοδος Mantel-Haenszel) στις μελέτες χωρίς μηδέν γεγονότα και στα δύο σκέλη [20]. Η παρουσία της μεροληψίας δημοσίευση αξιολογήθηκε με τη χρήση των δοκιμών Begg και Egger [22,23]. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata έκδοση 12.0 του λογισμικού (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) και Open Meta-Αναλυτής έκδοση λογισμικού 4.16.12 (Πανεπιστήμιο Tufts).

Αποτελέσματα

αναζήτησή μας απέδωσε 913 δημοσιεύσεις που περιγράφουν τη χρήση του cetuximab και panitumumab και 21 τυχαιοποιημένες μελέτες τελικά περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση. Η διαδικασία επιλογής συνοψίζεται στην Εικόνα 1. Συνολικά, 14.776 ασθενείς ερευνήθηκαν σε αυτές τις δοκιμές και είχαν μια ποικιλία καρκίνων: ορθοκολικό καρκίνο (έντεκα δοκιμές) [24-34], καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου (πέντε δοκιμές) [35-39], καρκίνο κεφαλής και τραχήλου (δύο μελέτες) [40,41], το καρκίνωμα του οισοφάγου (μία δοκιμή) [42], ο καρκίνος του παγκρέατος (μία δοκιμή) [43] και του καρκίνου του μαστού (μία δοκιμή) [44]. Το μέγεθος του δείγματος ήταν της τάξεως των 62 έως 2686 ασθενείς, με δεκατέσσερις μελέτες συμπεριλαμβανομένης & gt? 400 ασθενών το καθένα. Σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης της κάθε δοκιμής, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επαρκή νεφρική, ηπατική και αιματολογικές λειτουργία. Η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων στη μελέτη ήταν στην περιοχή των 52-66 ετών (ορισμένες μελέτες ανέφεραν μόνο η μέση ηλικία). Ο Πίνακας 1 αναφέρει η μελέτη και τα χαρακτηριστικά των ασθενών για τους περιλαμβάνονται δοκιμές.

Η ιστολογική εξέταση

Συγγραφείς /έτος /φάση

ασθενείς εντάχθηκαν

Θεραπεία Arm

διάμεση ηλικία (έτη)

διάμεση διάρκεια θεραπείας (εβδομάδες)

διάμεση PFS /TTP ( μήνες)

διάμεση OS (μήνες)

αρ για την ανάλυση

No. της FAES

CRCVan Cutsem Ε et al /2007 /III463P + BSC62NR8weeksNR2290BSC63NR7.3 weeksNR2340Sobreo AF et al /2008 /III1298C + CPT-116114410.76385CPT-116213.12.6106292Bokemeyer C. et al /2009 /III341C + FOLFOX-46224 7.2NR1709FOLFOX -460NR7.2NR1685Hecht JR et al /2009 /IIIB1053P +L-OHP+Bev61NR1019.44075L-OHP+Bev62NR11.424.53970P+Bev+CPT-1160NR10.120.71112Bev+CPT-1159NR11.720.51130Van Cutsem Ε et al /2009 /III1217C + FOLFIRI6125 8.919.960025FOLFIRI6126 818.660224Tol J et al /2009 /III755C + καπεσιταβίνη + L-OHP + Bev62249.419.436610Capecitabine + L-OHP + Bev622810.820.33667Maughan T.S. et al /2011 /III1630C + chemotherapy63NR8.6178159chemotherapy63NR8.617.981510Alberts Λ.Σ. et al /2012 /III2686C + mFOLFOX6NRNRNRNR13498mFOLFOX6NRNRNRNR13373Saltz L. et al /2012 /III247C + Bev + FOLFOX63.2248.319.51236Bev + FOLFOX61.2NR1121.31244Douillard Ι.Υ. et al /2010 /III1183P + FOLFOX4NRNR9.623.95396FOLFOX4NRNR8.619.75455Peeters Μ et al /2010 /III1186P + FOLFIRINRNR5.914.55392FOLFIRINRNR3.912.55404NSCLCButts Ο.Α. et al /2007 /II131C + GEM + platinum6615.1 5.0911.99650GEM + platinum6413.0 4.219.26660Lienbaum R. et al /2009 /ΙΙ /64C + PTXNR163.4NR301bortezomib + PTXNR81.9NR291Pirker R.et al /2009 /III1125C + chemotherapy5918NR11.354815chemotherapy6014NR10 .156210Lynch TJ et al /2010 /III676C + chemotherapy6413 4.49.693250chemotherapy65124.248.383202Govindan R. et al /20110 /II101C + χημειοραδιοθεραπεία 66NRNRNR533chemoradiotherapy65NRNRNR502head και το λαιμό cancerBonner JAet al /2006 /III424C + radiotherapy568 24.4492080radiotherapy58NR14.929.32120vermorken JB et al /2008 /III442C + chemotherapy56185.610.121910 chemotherapy57153.37.42157esophagus carcinomaLorenzen S. et al /2009 /II62C + 5-FU καρκίνο + DDP61165.99.53205-FU + DDP62123.65.5301pancreatic Philip AP et al /2010 /III745C + GEM64.3NR3.46.33613GEM63.7NR35.93550MBCBaselga J. et al /2013 /II181C + DDP5313.6 3.712.91140DDP5213.1 1.59.4570Table 1. χαρακτηριστικά κατά την έναρξη των δοκιμών 21 που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση (

n

= 14.776)

Συντομογραφίες:. PFS , επιβίωση χωρίς εξέλιξη? OS, η συνολική επιβίωση? CRC, καρκίνο του παχέος εντέρου? NSCLC, μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα? MBC, μεταστατικό καρκίνο του μαστού? FAES: θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες? C, το cetuximab? P, panitumumab? GEM, gemcitabine? BSC, καλύτερη φροντίδα υποστήριξη? L-OHP, οξαλιπλατίνη? CPT-11, ιρινοτεκάνη? DDP, σισπλατίνη? Bev, bevacizumab? 5-FU, 5-φθοριοουρακίλη? NR, δεν αναφέρονται. CSV Λήψη CSV

Η συχνότητα των FAES

Για την εμφάνιση του FAES, όλα τα MoAbs σκέλη θεραπείας συμπεριλήφθηκαν, που αντιπροσωπεύουν συνολικά 7841 ασθενείς. Με τη χρήση ενός μοντέλου τυχαίων δράσεων (δοκιμή ετερογένειας:

I

2 = 75%?

σ

& lt? 0.001), η συχνότητα εμφάνισης της FAES λόγω MoAbs προσδιορίστηκε να είναι 1,7 % (95% CI: 1,1-2,5%). Η υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκαν σε μία δοκιμή φάσης II του cetuximab στον καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου [39], με ένα συνδυασμένο συχνότητα εμφάνισης 5,7% (95% CI: 1,8 έως 16,1%). Δεν FAES παρατηρήθηκαν σε έξι δοκιμές [24,35,38,40,42,44], Όταν στρωματοποίηση από κάθε MoAbs, η επίπτωση ήταν 2,0% (95% CI: 1.3 έως 3.2%) για cetuximab, 0,9% (95% CI: 0,5-1,7%) για panitumumab (Σχήμα 2). Η συχνότητα των FAES που σχετίζονται με cetuximab ήταν υψηλότερη από εκείνη του panitumumab (2,0% έναντι 0,9%,

σ

= 0,007). Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι ορισμένες μελέτες με ασυνήθιστα ευρύ διαστήματα εμπιστοσύνης των FAES που σχετίζονται με cetuximab συμπεριλήφθηκαν επίσης για ανάλυση [35,36,39,42], η οποία μπορεί να σημαίνει λιγότερο ακριβή αποτελέσματα. Μετά τον αποκλεισμό υπάρχουν μελέτες, παρόμοια συχνότητα εμφάνισης της FAES που σχετίζονται με cetuximab παρατηρήθηκαν (1,9%, 95% CI: 1,1-3,0%).

Η

αναλογία αποδόσεις της FAES

Για να διερευνήσει το συγκεκριμένο συμβολή του MoAbs στην ανάπτυξη της FAES και αποκλείουν την επίδραση παραγόντων σύγχυσης όπως υποκείμενη κακοήθεια, και άλλα θεραπευτικές παρεμβάσεις, εμείς θα καθορίζεται συνεπώς την αναλογία πιθανοτήτων (OR) του MoAbs που συνδέονται Faes. Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα έδειξαν ότι η χρήση των MoAbs αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης FAES με (Peto OR 1.37, 95% CI: 1,04 – 1,81,

σ

= 0.024, Εικόνα 3) χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο σταθερής επίδραση (

I

2 = 0%,

σ

= 0,84). Δεδομένου ότι ορισμένες μελέτες που συμπεριλήφθηκαν είχε μια ευρεία διακύμανση σε διαστήματα εμπιστοσύνης, το οποίο θα μπορούσε να μειώσει την ακρίβεια των συνδυασμένων αποτελεσμάτων, έτσι κάναμε ανάλυση ευαισθησίας για να εξετάσει την σταθερότητα και την αξιοπιστία των συγκεντρωμένων ΕΑΠ με ​​διαδοχική παράλειψη των επιμέρους μελετών. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η εκτίμηση σημασία των συγκεντρωμένων ΕΑΠ δεν επηρεάστηκε σημαντικά από παραλείποντας οποιαδήποτε άλλη μεμονωμένη μελέτη εκτός από τη δίκη που διεξήχθη από Hecht J.R. [27] (Σχήμα 4). Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε ανάλυση μετα-παλινδρόμησης για να ελέγξετε εάν το OR της FAES μεταβάλλεται ως συνάρτηση της διαφοράς στη διάρκεια της θεραπείας της MoAbs. Δεδομένου ότι σε 8 μελέτες δεδομένα για διάρκεια θεραπείας MoAbs δεν αναφέρθηκαν, 13 από 21 μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Το αποτέλεσμα έδειξε ότι δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της αναλογίας πιθανοτήτων και τη διάρκεια της θεραπείας των MoAbs (β = 0,25?

σ

= 0.798). Επιπλέον, η ανάλυση υπο-ομάδα διαπίστωσε ότι η χρήση του cetuximab (OR 1,34, 95% CI: 1,00-1,80,

σ

= 0,052) και panitumumab (OR 1,66, 95% CI: 0,75 – 3,71?

σ

= 0,214) συνδέθηκε με μια μη σημαντική αύξηση του κινδύνου Faes. Στη συνέχεια, διερευνήσαμε τον κίνδυνο FAES μεταξύ τύπων όγκου, και ένα μη-σημαντικά αυξημένο κίνδυνο FAES παρατηρείται στην CRC, NSCLC, καρκίνο κεφαλής και λαιμού, και του καρκίνου του παγκρέατος, ενώ ο κίνδυνος FAES δεν αυξήθηκε σε μεταστατικό καρκίνο του μαστού και οισοφάγος καρκίνωμα. Επιπλέον, η υψηλότερη ή της FAES παρατηρήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος ή του 6,94 (95% CI, 0,36 έως 134,87,

σ

= 0.731). Αξίζει να σημειωθεί ότι, τα διαστήματα εμπιστοσύνης ήταν ασυνήθιστα ευρεία ένδειξη χαμηλής ακρίβειας. Είναι ενδιαφέρον, υπήρχε ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο FAES σε μελέτες φάσης ΙΙΙ (OR 1.40, 95% CI: 1,05 – 1,85,

σ

= 0,021), αλλά ο κίνδυνος δεν αυξήθηκε σε δοκιμές φάσης ΙΙ (OR 0.95 , 95% CI: 0,23 – 3,87,

σ

= 0,939) (πίνακας 2).

Η

Ομάδες

Σπουδών, ν

Θανατηφόρο Ανεπιθύμητες ενέργειες, No./Total Νο

συχνότητα εμφάνισης (95% CI),%

OR (95% CI)

στατιστικό μοντέλο

P

αξία

Η EGFR-MoAbs

Ελέγχου

Η

Η Συνολική 21119/784187 /77751.7 (1.1-2.5) 1,37 (1.04-1.81) Σταθερή τύπους 0.024Tumor CRC1187 /588664 /58791.6 (0,9 έως 2,7) 1,37 (0,99 – 1,89) Σταθερό 0.058NSCLC 519/102115 /10272,5 (1.1-5.6) 1,28 (0.65- 2,53) Σταθερό 0.457Head και του τραχήλου 210/4277 /4271.4 (0,1 έως 20,5) 1,42 (0,54 – 3,73) Σταθερό 0.482EGFR-MoAbs Το cetuximab 17104/601678 /59372.0 (01.03 – 03.02) 1,34 (1,00-1,80) Σταθερή 0.052Panitumumab 415 /18259/18380.9 (0.5-1.7) 1,66 (0.75-3.71) Fixed0.214Phases των δοκιμές φάσης II54 /2944 /2322.8 (01.01 – 06.07) 0,95 (0,23 – 3,87) Σταθερό 0.939Phase III16115 /754783 /75431.6 (1,0-2,5) 1,40 (1,05 – 1,85) Σταθερό 0.021Table 2. Συχνότητα και σχετικό κίνδυνο FAES με EGFR-MoAbs σύμφωνα με τους τύπους όγκων, EGFR-MoAbs και τις φάσεις των δοκιμών

Συντομογραφίες:. NSCLC, μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα? CRC, καρκίνο του παχέος εντέρου? Ή, λόγος πιθανοτήτων. CSV Λήψη CSV

Ανάλυση ευαισθησίας

Οι αναλύσεις ευαισθησίας χρησιμοποιώντας μία εμπειρική διόρθωση συνέχειας [20] (σταθερό Mantel-Haenszel OR: 1,37, 95% CI: 1,04 – 1,80), με συνέχεια των 0,5 διόρθωσης (σταθερό Mantel-Haenszel OR: 1,38, 95% CI: 1,04 – 1,82), ή χωρίς διόρθωση συνέχειας (σταθερό Mantel-Haenszel OR: 1,35, 95% CI: 1,03 – 1,77) έδειξε αποτελέσματα παρόμοια με αυτά της πρωτογενούς ανάλυσης (πίνακας 3 ). Ανάλυση

ευαισθησίας

στατιστικό μοντέλο

OR (95% CI)

Εμπειρική συνέχεια correctionFixed (ΜΗ) 1,37 (1,04 – 1,80) αριθ διόρθωση συνέχειας Σταθερή (ΜΗ) 1,35 (1,03 – 1,77) Μια διόρθωση συνέχειας της 0.5Fixed (ΜΗ) αναλύει 1,38 (1,04 έως 1,82) Πίνακας 3. Ευαισθησία για την έκβαση της FAES

Σύντμηση:. CI, διάστημα εμπιστοσύνης? MH, τεστ Mantel-Haenszel. CSV Λήψη CSV

προκατάληψη Δημοσίευση

Δεν υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης ανιχνεύθηκε για τις ΙΑΠ της FAES σε αυτή τη μελέτη είτε Begg ή δοκιμή Egger (ή του FAES: δοκιμασία Begg του

p =

0.343? τεστ Egger του

σ

= 0,071).

Συζήτηση

Αυτή η μετα-ανάλυση παρέχει μια περιεκτική αξιολόγηση του κινδύνου FAES που σχετίζονται με EGFR-MoAbs. Ένα σύνολο 14.776 ασθενείς που έλαβαν είτε MoAbs ή μη MoAbs σχήματα ταυτοποιούνται από 21 κλινικές δοκιμές. συγκεντρωτικά αποτελέσματα μας δείχνουν ότι η συνολική συχνότητα εμφάνισης των FAES είναι 1,7% (95% CI: 1,1-2,5%). ανάλυση υπο-ομάδα αποδεικνύει ότι η συχνότητα εμφάνισης της FAES cetuximab που σχετίζονται είναι υψηλότερη από εκείνη του panitumumab (2,0% έναντι 0,9%). Για τα οποία προτείνουμε δυο πιθανές εξηγήσεις: 1) οι διαφορές στην κατανομή των τύπων όγκων: στη μελέτη μας, panitumumab χρησιμοποιείται μόνο σε καρκίνο του παχέος εντέρου, ενώ cetuximab έχει χρησιμοποιηθεί σε πολλούς άλλους τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένων CRC, NSCLC, ή καρκίνο κεφαλής και λαιμού ? 2) σχετικά μικρό ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία με panitumumab, έτσι την δύναμη να ανιχνεύσει η συχνότητα εμφάνισης της FAES είναι χαμηλή. Επιπλέον, μπορούμε επίσης να αποδείξει ότι υπάρχει μια μικρή, αλλά σημαντικά αυξημένο κίνδυνο θανάτου με αυτούς τους παράγοντες, σε σύγκριση με τους μάρτυρες, καθώς και ανάλυση ευαισθησίας χρησιμοποιώντας διαφορετικά στατιστικά μοντέλα επιβεβαιώνουν επίσης συγκεντρωτικά αποτελέσματα μας.

Εμείς στη συνέχεια να εκτελέσει την ανάλυση υποομάδας να διερευνήσει τους πιθανούς παράγοντες κινδύνου για Faes. Η μελέτη μας διαπιστώνει ότι η χρήση του cetuximab και panitumumab συνδέεται με μια μη σημαντική αύξηση του κινδύνου Faes. Στη συνέχεια, διερευνούμε τον κίνδυνο FAES μεταξύ τύπων όγκου, και ένα μη-σημαντικά αυξημένο κίνδυνο FAES επίσης παρατηρείται σε CRC, NSCLC, καρκίνο κεφαλής και λαιμού, και του καρκίνου του παγκρέατος, ενώ ο κίνδυνος FAES δεν αυξάνει σε μεταστατικό καρκίνο του μαστού και του οισοφάγου καρκίνωμα. Είναι ενδιαφέρον, υπάρχει σημαντικά αυξημένος κίνδυνος FAES σε μελέτες φάσης ΙΙΙ (OR 1.40, 95% CI: 1,05 – 1,85,

σ

= 0,021), αλλά ο κίνδυνος δεν αυξάνει σε δοκιμές φάσης ΙΙ (OR 0.95 , 95% CI: 0,23 – 3,87,

σ

= 0,939). Υπάρχουν αρκετές πιθανές εξηγήσεις για αυτά τα ευρήματα: ο μικρός αριθμός των γεγονότων που καταγράφονται? υπό-αναφορά των σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών σε κλινικές δοκιμές (μόνο το 18% του περιλαμβάνονται μελέτες ανέφεραν FAES που σχετίζονται με EGFR-MoAbs)? το γεγονός ότι οι κλινικές δοκιμές συνήθως δεν έχουν σχεδιαστεί ειδικά για την αντιμετώπιση των τοξικών εκδηλώσεων? και ο μικρός αριθμός των δοκιμών σε άλλους τύπους όγκων συμπεριλαμβάνεται. Επιπλέον, η μετα-παλινδρόμησης δείχνει ότι δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου FAES και η διάρκεια της θεραπείας των MoAbs (β = 0,25?

σ

= 0.798). Με βάση τα αποτελέσματά μας, θα μπορούσαμε να συμπεράνουμε ότι η χρήση του EGFR-MoAbs σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης FAES σε ασθενείς με καρκίνο, και ο κίνδυνος FAES δεν σχετίζεται με την διάρκεια θεραπείας MoAbs θεραπειών.

μετα-ανάλυσή μας έχει κάποιους περιορισμούς. Πρώτον, αυτό είναι ένα μετα-ανάλυση με βάση δημοσιευμένα δεδομένα, και σύγχυσης μεταβλητές στο επίπεδο του ασθενούς, όπως συν-νοσηρότητες, συγχορηγούμενα φάρμακα, συγκεκριμένη ηλικία και προηγούμενες θεραπείες δεν θα μπορούσαν να ενσωματωθούν στην ανάλυση. Ένας άλλος περιορισμός ήταν ότι όλα τα περιλαμβάνονται μελέτες διεξήχθησαν σε ασθενείς με επαρκή λειτουργία των οργάνων κατά την έναρξη της μελέτης, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα ποσοστά των FAES θα μπορούσε να είναι υψηλότερη σε κοινή πρακτική. Επίσης, η διαδικασία με την οποία ατομικές τους κλινικούς γιατρούς σε δοκιμές εξακριβωθεί αν ο θάνατος του ασθενούς ήταν το αποτέλεσμα ενός φαρμάκου μελέτης, εξέλιξης του καρκίνου ή άλλα άσχετα αίτια διενεργείται κάποια υποκειμενικότητα και ήταν μια πιθανή πηγή της προκατάληψης. Επιπλέον, διαφορετική στρατηγική θεραπείας, τη διάρκεια, και αγωγές συνέβαλε στην αύξηση της κλινικής ετερογένειας της μετα-ανάλυσης, η οποία έκανε την ερμηνεία της μετα-ανάλυσης πιο προβληματική, αν και πραγματοποιήσαμε ανάλυση υπο-ομάδας και ανάλυση ευαισθησίας. Και είναι πιθανό ότι η ταυτόχρονη χορήγηση άλλων φαρμάκων (όπως είναι ο συνδυασμός του cetuximab και bevacizumab) σε μερικές από τις δοκιμές μπορεί να έχουν συμβάλει σε μεγαλύτερο κίνδυνο Faes.

Εν κατακλείδι, η χρήση του EGFR -MoAbs θεραπείες συνδέεται με μια μικρή, αλλά σημαντική αύξηση του κινδύνου θανατηφόρων συμβάντων σχετίζονται με τα ναρκωτικά. Παρά τις διαπιστώσεις αυτές, τόσο cetuximab και panitumumab ωφελήσει τον συνολικό πληθυσμό των ασθενών με σαφείς FDA-εγκεκριμένων ενδείξεων. Δεδομένου ότι αυτή η κατηγορία φαρμάκων αποκτά μεγαλύτερη κλινική χρήση, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν τους κινδύνους που συνδέονται με τη χρήση τους και θα πρέπει να παρακολουθούν στενά και με τον κατάλληλο χρησιμοποιούν στρατηγικές για τη βελτίωση της υγείας των ασθενών.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0081897.s001

(DOC)