Abstract

Methylazoxymethanol (ΜΑΜ), η γονοτοξική μεταβολίτης του cycad azoxyglucoside cycasin, προκαλεί γενετικές αλλοιώσεις σε βακτήρια, ζυμομύκητες, φυτά, έντομα και θηλαστικά κύτταρα, αλλά τα ενήλικα νευρικά κύτταρα πιστεύεται ότι είναι ανεπηρέαστη. Δείχνουμε ότι οι εγκέφαλοι των ενήλικων ποντικών C57BL6 άγριου τύπου σε επεξεργασία με μία μόνο δόση συστημική οξικού ΜΑΜ βλάβης του DNA της οθόνης (

O

6-methyldeoxyguanosine βλάβες,

O

6-mG) που παραμένει σταθερή μέχρι και 7 ημέρες μετά την αγωγή. Αντίθετα, MAM-αγωγή ποντίκια με έλλειψη λειτουργικού γονιδίου που κωδικοποιεί το ένζυμο επιδιόρθωσης του DNA

O

6-mG DNA μεθυλοτρανσφεράση (MGMT) παρουσίασαν αυξημένα

O

6-mG DNA βλάβη ξεκινώντας στις 48 ώρες μετά τη θεραπεία. Η βλάβη του DNA συνδέθηκε με τις αλλαγές στην έκφραση των γονιδίων σε μονοπάτια κυτταρικής σηματοδότησης που σχετίζονται με τον καρκίνο, την ανθρώπινη νευροεκφυλιστική ασθένεια, και νευροαναπτυξιακές διαταραχές. Τα δεδομένα αυτά είναι συνεπή με τις καθιερωμένες νευροτοξικές και καρκινογόνες ιδιότητες της ΜΑΜ στα τρωκτικά. Επίσης, υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η έκθεση σε πρώιμα τη ζωή σε MAM-γλυκοζίτη (cycasin) έχει ένα αιτιολογικό συνδυασμό με τη μείωση, πρωτότυπη νευροεκφυλιστική ασθένεια δει στο Γκουάμ, την Ιαπωνία, και οι πληθυσμοί της Νέας Γουϊνέας εκείνη που χρησιμοποιήθηκε στο παρελθόν το νευροτοξικό cycad φυτό για τροφή ή φάρμακο, ή και τα δύο. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν περιβαλλοντική γενοτοξίνες, ειδικά ΜΑΜ, στοχεύουν κοινών μονοπατιών που εμπλέκονται στην νευροεκφυλισμό και τον καρκίνο, το αποτέλεσμα ανάλογα με το αν το κύτταρο μπορεί να διαιρέσει (καρκίνος) ή όχι (νευροεκφυλισμό). Η έκθεση σε περιβαλλοντικούς γενοτοξίνες MAM που σχετίζονται μπορεί να έχουν σχέση με την αιτιολογία των σχετικών ταουπάθειες, κυρίως, της νόσου του Alzheimer

Παράθεση:. Kisby GE, Fry RC, Lasarev MR, Bammler TK, Beyer RP, Churchwell M, et al . (2011) Οι Cycad Genotoxin MAM διαμορφώνει εγκεφάλου Cellular οδών που εμπλέκονται στην νευροεκφυλιστική νόσο και καρκίνο σε ένα DNA Ζημιές-Linked τρόπο. PLoS ONE 6 (6): e20911. doi: 10.1371 /journal.pone.0020911

Επιμέλεια: Mel B. Feany, Νοσοκομείο Brigham and Women, η Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 17 Ιανουαρίου 2011? Αποδεκτές: 16, Μάη του 2011? Δημοσιεύθηκε: 23 Ιούνη του 2011

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Χρηματοδότηση:. Το έργο αυτό χρηματοδοτήθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Περιβαλλοντικών Επιστημών Υγείας: ES11384 (OHSU), ES11399 (MIT), ES011387 (FHCRC /UW ) και ES07033 (UW) (https://www.niehs.nih.gov/research/supported/centers/trc/). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Έχουμε περιγράψει εγκέφαλο ποντικού κυτταρικής σηματοδότησης οδών που διαταράσσονται από το άγλυκο (methylazoxymethanol, ΜΑΜ) μεταβολίτης της genotoxin φυτού (MAM-γλυκοζίτης, cycasin) που συνδέεται στενά με φθίνουσα νευροεκφυλιστική ασθένεια: Δυτικό Ειρηνικό αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση και παρκινσονισμού-άνοιας σύμπλοκο (ALS-PDC). Αυτή η ασθένεια είναι κλινικά σχετικές για αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, άτυπα παρκινσονισμού, και την άνοια της νόσου του Alzheimer (AD) [1] – [6]. Όπως και με AD και ορισμένες άλλες ανθρώπινες νευροεκφυλιστικές διαταραχές, η κυτταρική νευροπαθολογία της ALS-PDC είναι σφραγιστεί από νευροϊνιδιακά συμπλέγματα που αποτελούνται από ζευγαρωμένα ελικοειδή νημάτια που περιέχουν ασυνήθιστα υπερφωσφορυλιωμένη μορφές της σταθεροποίησης των μικροσωληνίσκων πρωτεΐνης tau [3], [6].

Δυτικό Ειρηνικό ALS-PDC, μια πρωτότυπη νευροεκφυλιστική διαταραχή προφανώς περιβαλλοντικής προέλευσης, ήταν ιδιαίτερα διαδεδομένη στις τρεις γενετικά διακριτές νησιωτικούς πληθυσμούς: (α) Ιάπωνες στην Kii χερσόνησο της Honshu νησί, (β) Παπούα Νέα Γουινέας στη Δυτική Παπούα, Ινδονησία, και (γ) Chamorros για το Γκουάμ και Rota στα νησιά Μαριάννες, μετανάστες από το Γκουάμ, και μερικά Βόρειας Αμερικής (Καυκάσου) και μετανάστες Φιλιππίνων προς Γκουάμ [6] – [8]. Και οι τρεις τους πληγέντες πληθυσμούς χρησιμοποίησαν το νευροτοξικό cycad σπόρων για ιατρικούς σκοπούς [9] – [11]. Για το Γκουάμ, όπου ALS-PDC έχει μελετηθεί επιστημονικά για πάνω από 60 χρόνια [4], η ασθένεια έχει επανειλημμένα συνδεθεί με την κατάποση των τροφίμων που προέρχονται από cycad σπόρους, με ιδιαίτερα σημαντικές συσχετίσεις για το περιεχόμενο cycasin της cycad αλεύρι και για το ALS και του Π.Δ. μορφές της νόσου σε δύο άνδρες και γυναίκες [1], [5], [12], [13]. Μειώνοντας τη χρήση των cycad σπόρων για τα τρόφιμα ή /και ιατρική ως πληγέντες πληθυσμούς υιοθετήσουν σύγχρονο τρόπο ζωής είναι συνεπής με τη σταδιακή μείωση του επιπολασμού της νόσου σε όλες τις τρεις γεωγραφικές απομονώσεων του ALS-PDC [11].

Cycasin και άγλυκο methylazoxymethanol της (MAM) είναι εγκατεστημένοι αναπτυξιακές νευροτοξίνες. ζημιές οξικό ΜΑΜ νευρωνική DNA, διαμορφώνει μοριακή δίκτυα του εγκεφάλου και συλλήψεις περιφερειακή ανάπτυξη του εγκεφάλου όταν χορηγούνται συστηματικά σε μεταγεννητική ημέρα-3 ποντίκια [14], [15], αλλά ο εγκέφαλος των ενηλίκων τρωκτικών έχει δει ως μεγάλο βαθμό πυρίμαχα στο genotoxin [16], [17]. Η ΜΑΜ promutagen είναι επίσης μια καθιερωμένη ηπατοτοξίνη και πειραματική καρκινογόνο [18]. Στην πραγματικότητα, οι τρωκτικά που έχουν χρόνια θεραπεία με τον πρόδρομο ΜΑΜ αζοξυμεθάνιο (ΑΟΜ) χρησιμοποιούνται ευρέως ως μοντέλα για τη διερεύνηση της παθογένεσης και χημειοπρόληψη καρκινώματος ανθρώπινου κόλον [19]. Δυστυχώς, ενώ είναι διαθέσιμα πρόσφατη (1998-2002) δεδομένα του καρκίνου για το Γκουάμ [20], διαμήκεις τάσεις στην επικράτηση του καρκίνου συγκρίσιμα με εκείνα που διατίθενται για Guam ALS-PDC είναι άγνωστες.

Αναλάβαμε αυτή την μελέτη του ενήλικου ποντικιού εγκεφάλου για να ελεγχθεί η υπόθεση ότι οι ιδιότητες του DNA που βλάπτουν του ΜΑΜ, τα οποία είναι μεταλλαξιογόνες και ογκογονικά στην ποδηλασία κύτταρα του επιθηλίου του παχέος εντέρου [19], ενεργοποιούν μοριακό δίκτυα που σχετίζονται με τον εκφυλισμό των μετα-μιτωτικών νευρώνων σε νευροεκφυλιστική ασθένεια. Ενώ η σχέση μεταξύ της βλάβης του DNA του περιβάλλοντος που προκαλείται, μεταλλαξιγένεση και κακοήθεια είναι αποδεκτό, μη πυρηνική μηχανισμοί θεωρούνται συνήθως για την υποστήριξη των νευροεκφυλιστικών νοσημάτων. Ωστόσο, αντίθετα με τα περισσότερα όργανα, ο ενήλικος ανθρώπινος εγκέφαλος έχει μικρή ή ανύπαρκτη ικανότητα να επισκευάσει αλκυλίωση που προκαλείται από βλάβη του DNA [21], [22], με συνέπειες για τη μακροπρόθεσμη επιβίωση και την ενδεχόμενη εκφυλισμό των νευρικών κυττάρων [23]. Έχουμε ασχοληθεί με το ως άνω υπόθεση, συγκρίνοντας τη σχέση μεταξύ MAM-που προκαλείται από βλάβες του DNA (

O

6-methyldeoxyguanosine,

O

6-mg) και γονιδιακή έκφραση πρότυπα στην εγκεφάλους των ποντικιών ενηλίκων που είναι λειτουργικά ικανοί (άγριου τύπου, κβ) και ανεπάρκεια (

Mgmt

– /-

) στην επισκευή του

O

6-mG, η τελευταίος δεν έχει το γονίδιο που κωδικοποιεί για την ειδική ένζυμο επιδιόρθωσης του DNA

O

6-mG μεθυλοτρανσφεράση [24]. Δύο ξεχωριστές εργαστήρια αγωγή ομάδες κβ και

Mgmt

– /- ποντίκια

με μία μόνο συστημικής δόσης του ΜΑΜ, και τα συνδυασμένα δεδομένα ήταν εξορύσσεται για μεταγραφικό προφίλ κοινή εγκεφάλου. Ένα τρίτο εργαστήριο διεξάγεται τύφλωσε αναλύσεις του εγκεφάλου

O

επιπέδων 6-mG.

Σας παρουσιάζουμε απόδειξη ότι οδούς που συνδέονται με την ανθρώπινη νευροεκφυλιστική ασθένεια σηματοδότησης ενεργοποιούνται σε ώριμο εγκέφαλο ποντικού ως αποτέλεσμα της επιδιορθώθηκε MAM-που προκαλείται από βλάβη του DNA. Αυτές οι οδοί περιλαμβάνουν υποδοχείς για ορισμένα νευροδιαβιβαστών, συμπεριλαμβανομένων ιονοτροπικοί και μεταβοτροπικοί νευρωνικούς υποδοχείς για το γλουταμινικό, ένα διεγερτικό των νευροδιαβιβαστών με τη δυνατότητα να σκοτώσει τα νευρικά κύτταρα. Ενώ τα ευρήματα αυτά υποστηρίζουν ένα ρόλο για ΜΑΜ στην αιτιολογία της ALS-PDC, ίσως ενεργεί ως «αργή τοξίνη» μέσω επίμονη βλάβη του DNA σε νευρικά κύτταρα που υπόκεινται σε συνεχή νευροδιαβίβαση γλουταμικού, δεν αποκλείουν ένα ρόλο για άλλες cycad νευροτοξίνες ή γενετικούς παράγοντες .

Μπορούμε επίσης καταδεικνύουν ότι ΜΑΜ προκαλούμενη βλάβη του DNA ρυθμίζει οδών σηματοδότησης στον εγκέφαλο του ποντικού που σχετίζονται με τον καρκίνο, καθώς και νευροεκφυλισμό, οι δύο φαινότυποι πιθανώς αντιπροσωπεύουν αποκρίσεις της ποδηλασίας και του μη-ποδηλασία κύτταρα, αντίστοιχα. Άλλοι έχουν προτείνει δεσμών μεταξύ νευροεκφυλισμό /καρκίνου και ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, την επιδιόρθωση του DNA, η απόκριση στο οξειδωτικό στρες [25], [26], παρεκκλίνουσα wingless και πρωτο-ογκογονίδιο Int-1 (Wnt) σηματοδότησης [27], γλυκογόνο συνθάσης κινάσης 3

βήτα

(ΟδΚ3β) του κανονισμού [28], η διαμόρφωση της πρωτεΐνης όγκου (TP53 ή P53) έκφραση [29], καθώς και διαταραχές της tau σε AD και τον καρκίνο του προστάτη [30]. Η χρόνια φλεγμονή είναι ένα άλλο χαρακτηριστικό γνώρισμα και των δύο καρκίνο και AD [31].

Αποτελέσματα

Response Οργάνου για την ΜΑΜ

Μια προκαταρκτική μελέτη διεξήχθη για να καθορίσει τις άμεσες μεταγραφική απαντήσεις του εγκεφάλου wt ποντίκι σε συστηματική θεραπεία με ΜΑΜ σε σχέση με εκείνη ενός μη-νευρικός ιστός (ήπαρ), που στοχεύει ειδικά σε ανθρώπους με οξεία τοξικότητα cycad. Συγκρίσιμα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης αποτελέσματα για τους δύο ιστούς σε δύο θέσεις μελέτης. Ενώ το ήπαρ (ο πρωταρχικός στόχος της cycad τοξικότητας σε ανθρώπους και τρωκτικά) έδειξαν μια ισχυρή απάντηση σε ΜΑΜ, σχετικά λίγες αλλαγές σημειώθηκαν στον εγκέφαλο (Εικ. 1).

Το πείραμα διεξήχθη σε δύο ανεξάρτητα εργαστήρια χρησιμοποιώντας πανομοιότυπα πρωτόκολλα. Πράσινο υποδηλώνει τα κάτω ρύθμιση και κόκκινο πάνω ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. OHSU: Oregon Health MAM-επαγόμενη μεταγραφική αλλαγές στους εγκεφάλους νεαρών ενηλίκων ποντικιών που στερούνται την αποτελεσματική επισκευή των

O

6-μεθυλγουανίνη DNA βλάβες. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με την απουσία σημαντικών μεταγραφικών αλλαγές στον ενήλικο εγκέφαλο των ποντικών άγριου τύπου ΜΑΜ-θεραπεία. Ο ανθρώπινος εγκέφαλος δείχνει μεταβλητές ποσότητες δραστηριότητας MGMT, αλλά οι περισσότεροι εγκεφάλους ενηλίκων μελετηθεί έχουν ελάχιστη επίπεδα συγκρίσιμα με εκείνη του

Mgmt

– /- ποντίκια

[21]. Αν ο ανθρώπινος εγκέφαλος αποκρίνεται σε ΜΑΜ κατά τρόπο ανάλογο με το

Mgmt

– /-

εγκέφαλο ποντικού, η απάντηση θα ήταν οι μεταβολές στα μονοπάτια κυτταρικής σηματοδότησης που συνδέονται με τόσο νευροεκφυλισμός και νευροψυχολογικές διαταραχές. Ενώ τα σημερινά αποτελέσματα βασίζονται σε βραχυπρόθεσμες μελέτες, η προφανής σύνδεση μεταξύ των πιο σημαντικών MAM-συνδέονται βιολογικές λειτουργίες του εγκεφάλου και ενήλικου ποντικού cycasin που σχετίζονται με ALS-PDC είναι προφανείς. επιστέγασμα τους παρέχει σαφή στήριξη για την περαιτέρω εξέταση του πιθανού αιτιολογικού ρόλου της cycasin στην επαγωγή της ALS-PDC, μία μορφή (άνοια) εκ των οποίων εμφανίζει εντυπωσιακή κλινικές και νευροπαθολογικές σχέσεις με μ.Χ. [42].

Behrens και οι συνεργάτες [29] ανέφεραν μια αντίστροφη σχέση στη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου και AD: σε μια προοπτική διαχρονική μελέτη, ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου με το χρόνο ήταν σημαντικά μειωμένη σε συμμετέχοντες με μ.Χ., ενώ εκείνοι με ιστορικό καρκίνου του είχε ένα χαμηλότερο ποσοστό ΔΙΑΦΉΜΙΣΗ. Η κατάσταση ερευνητές: «

στον καρκίνο, οι μηχανισμοί ρύθμισης των κυττάρων διασπάστηκαν με αύξηση της επιβίωσης ή /και πολλαπλασιασμού των κυττάρων, ενώ, αντιστρόφως, AD σχετίζεται με αυξημένο νευρωνικό θάνατο, είτε προκαλείται από, ή ταυτόχρονα με, β-αμυλοειδές ( . Αβ) και εναπόθεση tau

«Θα συζητήσουμε το υποθετικό ρόλος του Ρ53 και του μονοπατιού σηματοδότησης Wnt σε αυτά αντίστροφη ενώσεις ασθένεια: ενώ μειωμένη έκφραση Ρ53 που προκύπτουν από μεταλλάξεις μπορεί να οδηγήσουν σε ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό, όπως, σε καρκίνο του παχέος εντέρου, του καρκίνου των οστών (οστεοσάρκωμα), και άλλους όγκους, η αυξημένη έκφραση Ρ53 μπορεί να ενεργοποιήσει οδούς που οδηγούν σε κυτταρικό θάνατο, όπως συμβαίνει στην AD [29]. Το γονίδιο που κωδικοποιεί για TP53 διαμορφωνόταν από MAM και στις δύο DNA βλάβη-αγκυροβολημένα σύνολα των γονιδίων του εγκεφάλου: ενώ η ενεργοποίηση TP53 είναι γνωστό ότι συμβαίνει μετά από βλάβη του DNA, συνεχίστηκε η ενεργοποίηση του

Mgmt

– /-

του εγκεφάλου θα μπορούσε να προώθηση της νευρωνικής θάνατο.

Σύνδεσμοι με παθολογία του εγκεφάλου σε ALS-PDC και AD

Wnt σηματοδότηση και τη σηματοδότηση της ινσουλίνης είναι επίσης μεταξύ των κορυφαίων μονοπατιών KEGG ενόχλησή στον εγκέφαλο μετά από συστηματική θεραπεία ΜΑΜ. Ενώ ΜΑΜ-επαγόμενη ενεργοποίηση του μονοπατιού /β-κατενίνης Wnt οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων στο μοντέλο ΑΟΜ του καρκίνου του παχέος εντέρου, η καταστολή αυτής της οδού στον εγκέφαλο μπορεί να προάγει κυτταρικό θάνατο. Boonen και οι συνεργάτες του [43] προτείνουν ότι η διατάραξη της αυστηρές ρυθμίσεις του εγκεφάλου μονοπάτι Wnt σηματοδότησης μπορεί να αποτελεί κλειδί παθολογική εκδήλωση στην AD. Προτείνουν ότι αμυλοειδούς

β

(Αβ), μια βασική πρωτεΐνη σε γεροντικές πλάκες, μπορεί να ρυθμίζει προς τα κάτω την οδό /β-κατενίνης Wnt, προς τα πάνω ρύθμιση έτσι ΟδΚ3β και την επακόλουθη υπερφωσφορυλίωση της tau, που συνδέει Αβ και νευροϊνιδικά κουβάρι παθολογία. Άλλοι έχουν δείξει ότι η αναστολή της ΟδΚ3β αυξάνεται εγκέφαλο ποντικού ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας-1 (IGF-1) [44], η οποία με τη σειρά του προωθεί την παραγωγή Αβ [45], [46]. IGF-1 και η ΟδΚ3β είναι αυξημένα στον ιππόκαμπο και τον νωτιαίο μυελό των ατόμων με Guam και Kii ALS [47]. IGF-1 είναι ένας ισχυρός παράγοντας επιβίωσης για κινητικών νευρώνων σε ζώα, και η ΟδΚ3β είναι ύποπτο να παίζουν σημαντικούς ρόλους στην απόπτωση και φωσφορυλίωση ταυ [47].

Η συμμετοχή των σηματοδότηση της ινσουλίνης σε Υπηρεσιών είχε οδηγήσει στην πρόταση ότι Αυτό νευροεκφυλιστική διαταραχή είναι μια «ειδική μορφή σακχαρώδους διαβήτη του εγκεφάλου» [48]. Η παρουσία microRNA1 ως διαφορικά ρυθμιζόμενη πλήμνη σε ζώα ΜΑΜ-αγωγή είναι αξιοσημείωτη λόγω της ικανότητάς της να ρυθμίζει σηματοδότηση της ινσουλίνης (ειδικά ο υποδοχέας IGF-1) [49], η σύνδεσή της με τον καρκίνο του παχέος εντέρου [50], και τους βασικούς ρόλους του ERK1 και microRNAs στη φωσφορυλίωση ταυ και AD [51]. Το σηματοδοτικό μονοπάτι της ινσουλίνης σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ρυθμίζεται από ένα αριθμό παραγόντων μεταγραφής, κυρίως HNFs, ειδικά MODY1 (HNF4α), που ρυθμίζει ένα μεγάλο κλάσμα του ήπατος και του παγκρέατος transcriptomes με δέσμευση απευθείας σε περίπου το ήμισυ των μεταγράφεται γονιδίων. Ως εκ τούτου, HNF-4 χρησιμεύει ως «κύριος ρυθμιστής» του ανθρώπινου γονιδιώματος [52], [53]. Υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι HNF-4 έχει ένα μοναδικό ρόλο στα μονοπάτια έκκρισης ινσουλίνης εξαρτώμενη από τη γλυκόζη [54], [55], δεδομένου ότι οι μεταλλάξεις στο πλαίσιο του

HNF-4α

γονίδιο που συνδέεται με την μονογενετικές διαταραχή Ζευγάρι διαβήτης του Young (MODY-1) [56]. HNF-4 ήταν η πιο θέση παράγοντας δέσμευσης υπερεκπροσωπούνται μεταγραφής μεταξύ των περιοχών προαγωγού των γονιδίων του εγκεφάλου που διαμορφώνεται από ΜΑΜ και αγκυρώνεται σε βλάβες του DNA. Από HNF-4 προσδένεται ως ομοδιμερές με μία θέση αναγνώρισης DNA που περιέχει ένα στοιχείο άμεση επανάληψη γουανίνη πλούσια (AGGTCAaAGGTCA), αυτός ο παράγοντας μεταγραφής θα μπορούσε να είναι μια «δυναμική ζώνη» για MAM-επαγόμενη

O

6

– mG DNA βλάβες. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι μικρές αλλαγές σε μια νουκλεοβάση (π.χ.,

O

6

-Mg, 8-oxoG) σε μια κρίσιμη θέση μέσα σε ένα στοιχείο προαγωγού μπορεί να διαταράξει δέσμευσης παράγοντα μεταγραφής και ενδεχομένως τροποποίηση γονιδιακής έκφρασης [ ,,,0],57] – [61]. Ένας τέτοιος μηχανισμός θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί η συναινετική αλληλουχία HNF-4 είχε ως στόχο κυρίως από ΜΑΜ στα γονίδια που αγκυροβόλησε στο

O

6

-Mg DNA βλάβες.

Η Ρ38-ΜΑΡΚ μονοπάτι σηματοδότησης είναι επίσης μεταξύ των κορυφαίων μονοπατιών KEGG ενόχλησή της από ΜΑΜ. Αυτή η σειρά ενεργοποιείται μετά γενοτοξικό στρες [62], που συμμετέχουν στο μοντέλο ΑΟΜ του καρκίνου του παχέος εντέρου. και είναι ευρέως πιστεύεται ότι συμβάλλουν στη φλεγμονή των νεύρων στο μ.Χ. [63]. P38-ΜΑΡΚ έχει σημαντικούς ρόλους στην λειτουργία του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένης γλουταμινικού (ΑΜΡΑ) εμπορία υποδοχέα NMDA που επάγεται προς τα έξω ρευμάτων, διεγερτοτοξικότητα, συναπτική πλαστικότητα και η φωσφορυλίωση ταυ [63] – [66]. P38-ΜΑΡΚ πλήμνες, που συνδέεται με ιονοτροπικοί και μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμινικού, Διακρίθηκαν στα αγκυροβολημένο σύνολα δεδομένων βλάβη DNA που προέρχεται από τους εγκεφάλους MAM-αγωγή ποντικούς υποδεικνύοντας ότι η ΜΑΜ επαγόμενη γενοτοξικό στρες διαταράσσει τη λειτουργία γλουταμινεργικής μέσω ενός μηχανισμού Ρ38-ΜΑΡΚ μεσολάβηση. Δεδομένου ότι ΜΑΜ ρυθμίζει την έκφραση του mRNA tau νευρωνικής γλουταμικού διεγείρεται

in vitro

[67], προτείναμε αλλού ότι η συνεχής ενεργοποίηση ΜΑΜ της έκφρασης tau γλουταμικού διεγείρεται μπορούσε να προκαλέσει μια αργά προοδευτική νευροεκφυλιστική ασθένεια (πάθηση tau) του τύπου φαίνεται στο Δυτικό Ειρηνικό ALS-PDC [68]. Αυτός ο μηχανισμός είναι συνεπής με την παρατήρηση ότι η έκθεση του ανθρώπου σε cycad ακολουθείται από μια κλινικά σιωπηλή, μακράς λανθάνουσα περίοδο που εκτείνεται χρόνια ή δεκαετίες [7], [13].

Άλλες συνδέσεις με ALS-PDC

υπάρχουν και άλλοι λόγοι υποψίας αιτιολογικά με τη σχέση μεταξύ του cycad γενοτοξίνες cycasin /ΜΑΜ και Δυτικό Ειρηνικό ALS-PDC. Πρώτον, η επεξεργασία της μεταγεννητικής ποντικών με συλλήψεις ΜΑΜ παρεγκεφαλιδική ανάπτυξη [69] που οδηγεί στην παραγωγή της έκτοπης, πολυπύρηνων Purkinje κύτταρα που μοιάζουν με συγκρίσιμες με αυτές που αναφέρθηκαν στο Γκουάμ και οι εγκέφαλοι Kii ALS [70]. Δεύτερον, τα άτομα με ALS-PDC και τα ζώα cycad εκτεθειμένο αναπτύξουν το δέρμα και τα οστά αλλαγές (συνοψίζονται από Spencer [71]). Το μονοπάτι σηματοδότησης Wnt, η οποία διαταράσσεται από ΜΑΜ, διαδραματίζει έναν κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της οστικής μάζας, με την ενεργοποίηση της οδού σε αναγέννηση οστού [72], [73]. Wnt πρωτεΐνες (Wnt5a) ρυθμίζει επίσης επιδερμική διαφοροποίηση στο δέρμα των ενηλίκων [74]. Τα ζώα που βόσκουν σε cycads έχουν την τάση να χάνουν τα κέρατα και οπλές τους, παράλληλα με την ανάπτυξη νευρομυϊκή ασθένεια, και το Γκουάμ Chamorros είχαν υψηλό και οικογενή επίπτωση καλοήθων όζων οστεώδη ή πολλαπλές εξοστώσεων (διάφυσης aclasis) [71] και συμπυκνωμένη κρανία (αδημοσίευτη δεδομένα). ταχύτητα cycads επισκευή του δέρματος σε τρωκτικά, και το δέρμα του ALS και ALS-PDC ασθενείς είναι ασυνήθιστα ανθεκτικά σε κατακλίσεις [68]. ALS δέρμα δείχνει αυξημένη έκφραση του TDP-43 [75], μία από τις πρωτεΐνες που συσσωρεύεται στην ALS /PDC εγκεφάλους μαζί με tau, Αβ, α-συνουκλεΐνης και ubiquitin [42].

Υπάρχουν σημαντικές επιπτώσεις για https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?token=rxmhhmkgwmiwedq acc=GSE26600.

Anchoring