Αφηρημένο

Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας συνδυασμού με λεναλιδομίδη και cetuximab σε

KRAS

ασθενείς μεταλλαγμένου μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. Αυτή ήταν μια φάση ΙΙ πολυκεντρική, ανοιχτή δοκιμή περιλαμβάνει μια φάση μολύβδου στον τομέα της ασφάλειας (φάση ΙΙα) για να προσδιοριστεί η μέγιστη ανεκτή δόση, και μια τυχαιοποιημένη απόδειξη της φάσης έννοιας (φάση IIb) για να καθοριστεί το ποσοστό ανταπόκρισης των λεναλιδομίδη και cetuximab συνδυασμό θεραπεία. Φάση της θεραπείας ΙΙα αποτελείται από του στόματος λεναλιδομίδη (αρχική δόση 25 mg /ημέρα) και ενδοφλέβια cetuximab (400 mg /m

2 ακολουθούμενη από εβδομαδιαίες 250 mg /m

2) σε κύκλους των 28 ημερών. Στη φάση IIb ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε στην ΙΙα πρόγραμμα θεραπείας φάση της θεραπείας συνδυασμού με λεναλιδομίδη συν cetuximab ή λεναλιδομίδη 25 mg /ημέρα ως μονοθεραπεία. Οκτώ ασθενείς εντάχθηκαν σε ΙΙα φάση. Ένας ασθενής ανέπτυξε τοξικότητα περιοριστική της δόσης και η μέγιστη ανεκτή δόση της λεναλιδομίδης προσδιορίστηκε στα 25 mg /ημέρα. Σαράντα τρεις ασθενείς εντάχθηκαν στη φάση IIb απόδειξη της έννοιας. Καλύτερη ανταπόκριση ήταν σταθερή νόσος σε 9 ασθενείς και τερματίστηκε την εγγραφή μελέτη πρόωρα λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας και στα δύο σκέλη της θεραπείας και την αποτυχία να επιτευχθεί ο στόχος προγραμματισμένη απόκριση. Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν βαθμού 1 και 2. Σε αμφότερες τις φάσεις, οι ανεπιθύμητες ενέργειες συνηθέστερα αποδοθεί σε οποιαδήποτε φάρμακα μελέτη ήταν κόπωση, εξάνθημα και άλλες δερματικές διαταραχές, διάρροια, ναυτία, στοματίτιδα και. συνέβη τριάντα εννέα θανάτους? κανένας σχετιζόταν με το φάρμακο της μελέτης. Ο συνδυασμός της με λεναλιδομίδη και cetuximab φαινόταν να είναι καλά ανεκτή, αλλά δεν είχε κλινικά σημαντική δραστηριότητα στην

KRAS

ασθενείς μεταλλαγμένου μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου.

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

Clinicaltrials.gov NCT01032291

Παράθεση: Σιένα S, Van Cutsem Ε, Λι Μ, Jungnelius U, Romano Α, Beck R, et al. (2013) Φάση II ανοικτή Μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και Ασφάλειας των λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με cetuximab σε

KRAS

μεταλλαγμένου μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο. PLoS ONE 8 (11): e62264. doi: 10.1371 /journal.pone.0062264

Επιμέλεια: Salomon Μ Stemmer, Davidoff Κέντρο, το Ισραήλ

Ελήφθη: 16 Γενάρη του 2013? Αποδεκτές: 16 Μαρτίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: 11 Νοεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 Siena et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από Celgene Corporation. Cetuximab χορηγήθηκε από την Merck KGaA. Ιατρικές υπηρεσίες γραπτώς δόθηκαν από Kim Grootscholten, MSc, των Excerpta Medica BV, που χρηματοδοτείται από Celgene Corporation. Celgene Corporation είχε έναν ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, απόφαση για τη δημοσίευση, και την προετοιμασία του χειρογράφου. Ωστόσο, οι συγγραφείς είναι πλήρως υπεύθυνος για το περιεχόμενο και συντακτικές αποφάσεις για αυτό το χειρόγραφο

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Salvatore Σιένα είναι μέλος των συμβουλευτικών επιτροπών για την Sanofi-Aventis, η AstraZeneca, Roche, Genentech, και Amgen, και υποστηρίχθηκε από Oncologia Ca ‘Granda Onlus (OCGO) Fondazione. Eric Van Cutsem έχει λάβει χρηματοδότηση της έρευνας από την Merck-Serono, Roche και Sanofi-Aventis. Andrea Sartore-Bianchi έλαβε αμοιβή μεσολαβητών από τη Merck Serono και η Roche, είναι μέλος της συμβουλευτικής επιτροπής για την Amgen, και υποστηρίχθηκε από Oncologia Ca ‘Granda Onlus (OCGO) Fondazione. Josep Tabernero έχει συμμετάσχει σε συμβουλευτικά συμβούλια για την Amgen, Celgene, Genentech, η Merck Serono-, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, και Symphogen. Κάτια Bencardino υποστηρίχθηκε από Oncologia Ca ‘Granda Onlus (OCGO) Fondazione. Mingyu Λι, Ulf Jungnelius, Alfredo Romano, Robert Beck, Anita Γκάντι, και Tao Shi είναι εργαζόμενοι Celgene και τους μετόχους. Η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από Celgene Corporation. Cetuximab χορηγήθηκε από την Merck KGaA. Ιατρικές υπηρεσίες γραπτώς δόθηκαν από Kim Grootscholten, MSc, των Excerpta Medica BV, που χρηματοδοτείται από Celgene Corporation. Mingyu Λι, Ulf Jungnelius, Alfredo Romano, Robert Beck, Anita Γκάντι και Tao Shi απασχολούνται από Celgene Coporation. Η λεναλιδομίδη (Revlimid®) χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη αυτή είναι ένα προϊόν Celgene Corporation. Δεν υπάρχουν περαιτέρω διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα προϊόντα για την ανάπτυξη ή την εμπορία προϊόντων που να δηλώνουν. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών, όπως περιγράφεται λεπτομερώς σε απευθείας σύνδεση στον οδηγό για τους συγγραφείς.

Εισαγωγή

Έχει τεκμηριωθεί ότι καρκίνου του παχέος εντέρου ( CRC) είναι η τρίτη πιο κοινή μορφή καρκίνου στους άνδρες και τη δεύτερη στις γυναίκες σε όλο τον κόσμο και περίπου το 10% όλων των κακοηθειών είναι όγκους παχέος εντέρου [1]. Περίπου το 40-50% αυτών των όγκων παχέος εντέρου έχουν ενεργοποιώντας μεταλλάξεις στο

KRAS

(v-Ki-Ras2 Kirsten σαρκώματος αρουραίου ιικό ογκογονίδιο ομόλογο) γονίδιο [2].

KRAS

εμπλέκεται σε κυτταρική σηματοδότηση μονοπατιών, περιλαμβανομένης της μεταγωγής σήματος του υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR). Αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα (mAbs), panitumumab (Vectibix®, Amgen Inc.) και cetuximab (Erbitux®, Merck KGaA), έχουν δείξει αποτελεσματικότητα στην άγριου τύπου

KRAS

μεταστατικό CRC (mCRC) [3] – [6]. Ωστόσο, λόγω της πρωτογενούς αντίσταση αυτές οι ενώσεις έχουν μικρή ή καθόλου αποτελεσματικότητα σε κύτταρα mCRC φιλοξενούν

KRAS

μεταλλάξεις [7], [8]. Για τους ασθενείς με

KRAS

-mutated mCRC που είναι ανθεκτική ή έχει υποτροπιάσει μετά φθοριοπυριμιδίνη, οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη περιέχουν θεραπείες, θεραπεία πέρα ​​βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα είναι πολύ περιορισμένη [9]. Αρκετές δοκιμαζόμενων παραγόντων, όπως regorafenib [10] και perifosine [11], είναι επί του παρόντος υπό αξιολόγηση mCRC. Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με mCRC, regorafenib έδειξαν σημαντικά καλύτερα τη συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο? Το όφελος αυτό έχει αποδειχθεί στο

KRAS

-mutated πληθυσμού, καθώς και [10]. Σε αντίθεση, σε μία τυχαιοποιημένη φάσης ΙΙ perifosine μελέτη σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη προτάθηκε να είναι ενεργός στο πυρίμαχο ρύθμιση [11], αν και μια μελέτη που παρουσιάστηκε πρόσφατα φάσης ΙΙΙ δεν ήταν σε θέση να επιβεβαιώσει αυτά τα αποτελέσματα [12].

το cetuximab είναι ένα mAb αντι-EGFR που ενδείκνυται για τη θεραπεία των

KRAS

άγριου τύπου mCRC [13]. Εκτός από την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος [14] και απόφραξη του μονοπατιού σηματοδότησης EGFR [15], [16], πολλά θεραπευτικά mAbs ενεργεί επίσης μέσω του μηχανισμού της αλληλεπίδρασης του υποδοχέα Ρογ (ΡογΚ) με ανοσοσύμπλοκα ενεργοποιούν βιολογικές αποκρίσεις που περιλαμβάνουν φαγοκυττάρωση , απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών, εξαρτώμενη από αντίσωμα κυτταρική κυτταροτοξικότητα (ADCC), ο αποκλεισμός του αυξητικού παράγοντα πρόσδεσης, ενίσχυση της παρουσίασης του αντιγόνου, και ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων [17]. Η γενετική ποικιλομορφία στο FcγRs προτείνεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στις διαταραχές του συστήματος άμυνας του ξενιστή [18], immunohematologic ασθένεια [19], και συστημική αυτοάνοση ασθένεια [20], [21], καθώς και στην αποτελεσματικότητα των mAbs [22 ], [23], τουλάχιστον για εκείνους που έχουν ανοσοσφαιρίνης (Ig) δομή G1.

η λεναλιδομίδη (Revlimid®, Celgene Corporation) είναι ένας παράγοντας ανοσοτροποποιητική με αντιαγγειογενετικές και αντινεοπλασματικά ιδιότητες που έχει επιδείξει αποτελεσματικότητα και αποδεκτό προφίλ τοξικότητας σε πολλαπλό μυέλωμα και τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα [24] -. Λεναλιδομίδη κατέδειξε επίσης αντιαγγειογόνο δράση σε ένα μοντέλο CRC [27]. Σε ποντικούς, η ημερήσια χορήγηση της λεναλιδομίδης μείωσε το ποσοστό της ανάπτυξης του όγκου σημαντικά και κατά τη διάρκεια ιστολογική ανάλυση των όγκων, τεράστιες περιοχές νεκρωτικό ιστό βρέθηκαν [27].

Σε περαιτέρω προκλινικές μελέτες, ο συνδυασμός λεναλιδομίδης συν cetuximab προκάλεσε λύση των κυττάρων CRC, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων με το

KRAS

μεταλλάξεις [28]. Λεναλιδομίδη ενισχυμένη φυσικοί φονείς (ΝΚ) κυττάρου-μεσολαβούμενη λύση κυττάρων CRC επικαλυμμένα με cetuximab με ADCC [28]. Λύση των κυττάρων CRC ήταν ανεξάρτητη από

KRAS

κατάστασης μεταλλάξεων από το ADCC παρακάμπτει αυτό το ελάττωμα στις πολλαπλασιαστικές μονοπάτια μέσα στο κύτταρο [28]. Αυτό το αποτέλεσμα δεν παρατηρήθηκε με το συνδυασμό της με λεναλιδομίδη και panitumumab, η διαπίστωση αυτή είναι δικαιολογημένη από το γεγονός ότι το panitumumab είναι ένα IgG2 αντι-EGFR mAb χωρίς ικανότητα ADCC επαγωγής.

Υλικά και Μέθοδοι

μελέτη σχεδιασμός

Αυτή η φάση ΙΙ, πολυκεντρική, ανοικτή δοκιμή διεξήχθη σύμφωνα με τις ηθικές αρχές της Διακήρυξης του Ελσίνκι και της Ορθής Κλινικής πρακτικής, σύμφωνα με τη Διεθνή Διάσκεψη για την εναρμόνιση των τεχνικών απαιτήσεων για την καταχώριση της φαρμακευτικά προϊόντα για ανθρώπινη χρήση. Το πρωτόκολλο της μελέτης, το προτεινόμενο έντυπο συγκατάθεσης, καθώς και άλλες πληροφορίες για θέματα, εγκρίθηκαν από το Comitato Etico-Scientifico, Ospedale Niguarda Ca ‘Granda, Μιλάνο, Ιταλία και δεόντως συσταθεί Institutional Review Boards /Επιτροπές Ανεξάρτητη Δεοντολογίας όλων των συμμετεχόντων ιδρυμάτων. Το πρωτόκολλο για αυτή τη δοκιμή και την υποστήριξη κατάλογος CONSORT είναι διαθέσιμα ως υποστηρικτικές πληροφορίες? βλέπε Λίστα ελέγχου S1 και το πρωτόκολλο S1. Ο σχεδιασμός δοκιμή αποτελούνταν από μια φάση μολύβδου στον τομέα της ασφάλειας (φάση Πα) για να προσδιοριστεί η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της λεναλιδομίδης όταν συνδυάζεται με cetuximab, και μια τυχαιοποιημένη φάσης IIb να προσδιοριστεί το ποσοστό ανταπόκρισης του συνδυασμού σε σύγκριση με λεναλιδομίδη ως ενιαία παράγοντα (Σχήμα 1). Φάσης IIb αποτελούνταν από μια απόδειξη της έννοιας (POC) τμήμα και ένα τμήμα επέκτασης.

τερματίστηκε Μελέτη πριν από το τμήμα επέκτασης της φάσης IIb. * Ένας ασθενής που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της μονοθεραπείας με λεναλιδομίδη, αλλά διακόπηκαν πριν πάρετε οποιοδήποτε φάρμακο μελέτη και, ως εκ τούτου, εξαιρούνται από τις αναλύσεις. ΑΕ, ανεπιθύμητο συμβάν? ITT, με σκοπό την θεραπεία? PD, προοδευτική ασθένεια.

Η

Ασθενείς

Οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι να συμμετάσχουν σε αυτή τη μελέτη αν είχαν διαγνωστεί με μεταστατικό ορθοκολικό αδενοκαρκίνωμα με επιβεβαιωμένη

KRAS

κατάσταση μετάλλαξης. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν προχωρήσει στην οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη, με τουλάχιστον ένα από αυτά τα σχήματα που περιείχαν μπεβασιζουμάμπη. Eastern Cooperative Oncology Group βαθμολογίας κατάσταση απόδοσης (ECOG PS) των ασθενών ήταν ≤1. Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους συμμετέχοντες που εμπλέκονται στη μελέτη.

Στόχοι

Οι κύριοι στόχοι αυτής της δοκιμής ήταν να καθορίσει το ρυθμό MTD και την ανταπόκριση των λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με cetuximab. Δευτερεύοντες στόχοι ήταν να εδραιωθεί η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και την κλινική αποτελεσματικότητα του συνδυασμού. Προσδιορισμός των βιοδεικτών για την επικύρωση της κλινικής αποτελεσματικότητας και τοξικότητας ήταν μια διερευνητική στόχο.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) βαθμολογήθηκαν με βάση τα κριτήρια του National Cancer Institute Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (NCI CTCAE) έκδοση 4.0 σε κάθε επίσκεψη, με βαθμό 5 που εκπροσωπούν τους θανάτους που σχετίζονται με ανεπιθύμητες ενέργειες. Ένα ΑΕ θεωρήθηκε θεραπεία οι οποίες (ΤΕΑΕ) εάν συμβεί ή επιδεινώθηκαν κατά ή μετά την πρώτη θεραπεία με το φάρμακο της μελέτης, και εντός 28 ημερών μετά την παραλαβή της τελευταίας δόσης. Ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ύποπτα ότι σχετίζονται με το φάρμακο της μελέτης, εάν η χρονική σχέση της ΑΕ στη διοίκηση της λεναλιδομίδη ή cetuximab κατέστη δυνατή η αιτιολογική σχέση, και άλλα φάρμακα, θεραπευτικές παρεμβάσεις, ή υποκείμενες συνθήκες δεν παρέχουν επαρκή εξήγηση για την παρατηρούμενη εκδήλωση . Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της μελέτης περιελήφθησαν στην αναλύει την ασφάλεια. ποσοστό ανταπόκρισης και την εξέλιξη του όγκου ήταν να καθοριστεί ανά Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους έκδοση 1.1.

Φάση ΙΙα

Ένα σύνολο από 6-18 ασθενείς είχαν προγραμματιστεί να εγγραφεί σε ΙΙα φάση. Οι ασθενείς έλαβαν από του στόματος λεναλιδομίδη σε μια αρχική δόση των 25 mg ημερησίως. Cetuximab χορηγήθηκε ως 400 mg /m

2 αρχική ενδοφλέβια έγχυση, ακολουθούμενη από 250 mg /m

2 εγχύσεις τις ημέρες 1, 8, 15, και 22 κάθε κύκλου 28 ημερών. κλιμάκωση της δόσης δεν επιτρεπόταν και η θεραπεία ήταν να συνεχιστεί μέχρι την εξέλιξη του όγκου, μη αποδεκτή τοξικότητα, ο θάνατος, ή η διακοπή της θεραπείας για οποιονδήποτε άλλο λόγο.

Η MTD της λεναλιδομίδης ορίστηκε ως η υψηλότερη δόση στην οποία δεν υπερβαίνει 1 στους 6 ασθενείς εμφάνισαν τοξικότητα περιοριστική της δόσης (DLT). DLT ορίστηκε ως λείπει τουλάχιστον 7 ημέρες λεναλιδομίδης ή /και 1 δόση του cetuximab κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου οφείλεται σε μία ή περισσότερες από αυτές συνδέονται με τα ναρκωτικά AEs: κάθε βαθμού 3 ή 4 μη-αιματολογική τοξικότητα (εκτός από εξάνθημα [επεξεργασία και να επιλυθεί σύμφωνα με τις οδηγίες] και αλωπεκία)? ή βαθμού 4 ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία ή θρομβοπενία. Εάν όχι περισσότερο από 1 στα 6 άτομα εμφάνισαν μια DLT στον κύκλο 1, 25 mg λεναλιδομίδη θα είναι η MTD. Αν 2 άτομα ή περισσότερα βιώσει μια DLT, στη συνέχεια, 6 πρόσθετα θέματα θα έπρεπε να είναι εγγεγραμμένοι σε χαμηλότερες δόσεις (20 mg) λεναλιδομίδη. Αν 2 άτομα ή περισσότερα παρουσίασαν ϋΕΤ σε αυτή τη δόση, η δόση λεναλιδομίδη για τους επόμενους 6 ασθενείς θα είναι 15 mg. Εάν όχι περισσότερο από 1 ασθενής παρουσίασε DLT, ότι η δόση ήταν αποφασισμένος να είναι η MTD. Οι ασθενείς που εμφανίζουν ένα DLT επετράπη να συνεχίσουν τη θεραπεία σε χαμηλότερη δόση λεναλιδομίδη.

Φάσης IIb

Στο τμήμα POC της φάσης IIb, 82 ασθενείς είχαν προγραμματιστεί να τυχαιοποιήθηκαν σε 1:01 αναλογία είτε να συνεχίσει την IIa πρόγραμμα θεραπείας φάση με λεναλιδομίδη στο MTD ή για να λάβουν από του στόματος λεναλιδομίδη μονοθεραπεία σε δόση 25 mg /ημέρα. Προχωρώντας στο τμήμα επέκτασης της φάσης IIb θα ήταν δυνατή αν το ποσοστό ανταπόκρισης από κάθε βραχίονα στο τμήμα POC ήταν σημαντικά περισσότερο από το 10%. Στο τμήμα επέκτασης, οι ασθενείς έπρεπε να αντιμετωπίζονται με το πρόγραμμα θεραπείας ΙΙα φάση με λεναλιδομίδη στο MTD.

Συνέχεια

Οι ασθενείς επρόκειτο να παρακολουθείται με μία επίσκεψη 28 ημέρες μετά η τελευταία δόση του φαρμάκου της μελέτης χορηγήθηκε και μετέπειτα τηλεφωνικές επαφές για την επιβίωση κάθε 90 ημέρες μέχρι το θάνατο ή 5 χρόνια μετά τη διακοπή.

βιοδεικτών ανάλυση

Μια βιοδεικτών και ανάλυση φαρμακοδυναμική δείκτη συμπεριλαμβανομένων ΓογΚ του γονότυπου, EGFR αριθμό αντιγράφων, και ανοσορύθμιση διεξήχθη στην παρούσα μελέτη. πολυμορφισμοί ΡογΚ προσδιορίστηκαν σε παραφίνη δείγματα όγκου με Genoptix Medical Laboratory (Carlsbad, CA) με προσδιορισμό της αλληλουχίας του DNA με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης αλληλόμορφο-ειδική χρησιμεύει ως μία δοκιμασία back-up όταν απαιτείται.

EGFR

αριθμού αντιγράφων γονιδίου αναλύθηκε στην Genoptix Ιατρικών Εργαστηρίων σε δείγματα όγκων του κάθε ασθενούς, χρησιμοποιώντας ένα πρότυπο, επικυρωμένη φθορισμού

in situ

υβριδισμός (FISH) πρωτόκολλο. Ήταν σκόραρε από έναν παθολόγο ως θετικό ή αρνητικό για

EGFR

ενίσχυση με βάση τα ακόλουθα προκαθορισμένα κριτήρια: θετικό αν υπήρχαν περισσότερα από 4

EGFR

αντίτυπα σε τουλάχιστον 40% των κυττάρων ή εάν η αναλογία

EGFR

/χρωμοσώματος 7 ανιχνευτή απαρίθμησης (CEP7) ήταν & gt? 2 σε πάνω από το 10% των κυττάρων? αρνητική, αν η αναλογία

EGFR

/CEP7 ήταν & lt? 2 σε πάνω από το 90% των κυττάρων ή υπήρχαν λιγότερα από 4

EGFR

αντίτυπα σε πάνω από 60% των κυττάρων

μέγεθος δείγματος

Κατά τη διάρκεια της φάσης IIa, μέχρι περίπου 18 άτομα ήταν να εγγραφούν. Κατά τη διάρκεια της φάσης IIb POC μέρος, μέχρι περίπου 82 άτομα επρόκειτο να τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:01 μεταξύ του λεναλιδομίδη και cetuximab σκέλος της θεραπείας συνδυασμού και του βραχίονα μονοθεραπείας με λεναλιδομίδη. Ένα Simon δύο σκηνογραφία minimax χρησιμοποιήθηκε για την παρακολούθηση αντικείμενο εγγραφής για κάθε βραχίονα τυχαιοποίηση ξεχωριστά. Στο πρώτο στάδιο, 23 άτομα ήταν να εγγραφούν. Αν 2 ή λιγότερο των 23 ατόμων (& lt? 10%) είχαν μια απόκριση σε κάθε βραχίονα, η εγγραφή για την εν λόγω βραχίονας έπρεπε να διακοπεί. Εάν περισσότερα από 2 από τα 23 άτομα είχαν μια απάντηση σε κάθε βραχίονα, η εγγραφή σε αυτό το χέρι ήταν να συνεχιστεί έως ότου είχαν εγγραφεί 41 θέματα. Αν το ένα χέρι, θα πρέπει να σταματήσει, όλα τα νέα θέματα θα έπρεπε να εγγραφεί στο υπόλοιπο χέρι. Σε τελική ανάλυση, η αγωγή θα πρέπει να συναφθεί με ένα πραγματικό ποσοστό ανταπόκρισης περισσότερο από το 10%, εάν 9 ή περισσότερα από 41 άτομα (& gt? 21%) έχουν μια απάντηση. Αυτό το σχέδιο είχε το 90% εξουσία να συνάψει το πραγματικό ποσοστό ανταπόκρισης υψηλότερο από το 10% στο επίπεδο μονόπλευρη 2,5%, όταν το πραγματικό ποσοστό ανταπόκρισης είναι 30%.

Όταν οποιοδήποτε βραχίονα από τη φάση IIb POC θεωρήθηκε θετική, η μελέτη θα προχωρήσει με αυτό το σχήμα στη φάση επέκτασης IIb φάση. Στη φάση της επέκτασης, περίπου 120 άτομα ήταν να αντιμετωπίζονται με το σχήμα. Αυτό το μέγεθος του δείγματος θα επιτρέψει μια δύο όψεων 95% διάστημα εμπιστοσύνης (22%, 39%), όταν παρατηρείται ποσοστό ανταπόκρισης 30%.

Αποτελέσματα

διάθεση των ασθενών

συνολικά 8 ασθενείς εντάχθηκαν σε ΙΙα φάση της μελέτης (Σχήμα 1). Στη φάση της IIb POC, 43 ασθενείς είχαν εγγραφεί? 1 ασθενής δεν έλαβε κανένα φάρμακο της μελέτης και, ως εκ τούτου, εξαιρούνται από τις αναλύσεις.

χαρακτηριστικά Baseline

Κατά τη διάρκεια της φάσης IIa, η διάμεση ηλικία ήταν 60,5 χρόνια, όλοι οι ασθενείς ήταν Καυκάσιοι προέλευσης, υπάρχει ήταν ίσο αριθμό αρσενικών και θηλυκών, και σε 75% των ασθενών το σκορ ECOG PS ήταν 0 κατά την έναρξη (Πίνακας 1).

η

η μέση ηλικία των ασθενών που συμμετείχαν σε φάση IIb ήταν 56 χρόνια, 97,6 % Καυκάσιοι και το 57,1% ήταν άνδρες. αρχική βαθμολογία ECOG PS ήταν 0 (57,1%) ή 1 (40,5%), και 1 ασθενής είχε ένα σκορ 2. Τύποι

KRAS

μεταλλάξεις περιλαμβάνεται ανάλυση 12ASP, 12VAL, 12CYS, 13ASP, 12ALA, 12ARG, και 12SER. Ο βραχίονας βραχίονας λεναλιδομίδη και cetuximab συνδυασμένη θεραπεία και μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη ήταν καλά συμφωνημένα για τα δημογραφικά και τα βασικά χαρακτηριστικά

Η μέγιστη ανεκτή δόση

Στη φάση ΙΙα, 1 ασθενής ανέπτυξε DLT: α. Βαθμός αντίδραση υπερευαισθησίας 3 στο cetuximab που οδήγησε στην οριστική απόσυρση της θεραπείας με cetuximab κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1. Δεδομένου ότι αυτό ήταν το μόνο DLT στη φάση ΙΙα, η MTD προσδιορίστηκε στα 25 mg λεναλιδομίδη ανά ημέρα. Αυτό χρησιμοποιήθηκε ως η δόση για τη φάση IIb.

Ασφάλεια

Καθώς η έκθεση στον cetuximab και λεναλιδομίδη ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο φάσεων της μελέτης, τα αποτελέσματα ασφάλειας και των δύο φάσεων συνδυάζονται σε αυτή την ενότητα.

Θεραπεία εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Όλοι οι 29 ασθενείς στο σχήμα συνδυασμού και 20 από τους 21 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη βιώσει τουλάχιστον μία ΤΕΑΕ. Συνολικά, 54% και 93% των ασθενών παρουσίασε τουλάχιστον 1 ΤΕΑΕ που θεωρήθηκε ύποπτος από τον ερευνητή να σχετίζεται με λεναλιδομίδη ή cetuximab, αντίστοιχα (Πίνακας 2). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με λεναλιδομίδη ήταν κόπωση (26%), εξάνθημα (26%), κνησμός (12%), και διάρροια και ναυτία (10% το καθένα). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίσθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το συνδυασμό σχήμα λεναλιδομίδη και cetuximab από ό, τι με τη μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη. Ανεπιθύμητες ενέργειες που συνήθως αποδίδεται σε cetuximab ήταν εξάνθημα (59%), κόπωση (31%), ξηρό δέρμα (28%), και ερύθημα, ρωγμές του δέρματος, κνησμός και στοματίτιδα (14% το καθένα).

Η

Όλα TEAEs που κρίθηκαν σχετίζονται με ένα από τα φάρμακα της μελέτης ήταν βαθμού 3 ή λιγότερο. Στο 30% των ασθενών με ανεπιθύμητες ενέργειες οδήγησαν στην απόσυρση της με λεναλιδομίδη και σε 34% οδήγησε σε μειώσεις της δόσεως ή διακοπές της λεναλιδομίδη? απόσυρση του cetuximab συνέβη στο 31% των ασθενών και μειώσεις της δόσης ή διακοπή του cetuximab καταγράφηκαν σε 28% των ασθενών.

Δεκαπέντε ασθενείς είχαν μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές που αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες, με ίση συχνότητα της μονοθεραπείας με λεναλιδομίδη και η λεναλιδομίδη συν cetuximab ομάδες συνδυασμός θεραπείας. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ως επί το πλείστον σχετίζονται με τη λειτουργία του ήπατος και περιλαμβάνονται αυξήσεις της χολερυθρίνης, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αλκαλική φωσφατάση (ALP) και γαλακτικής αφυδρογονάσης.

Σοβαρότητα των γεγονότων.

Σε γενικές γραμμές, η πλειοψηφία από τα TEAEs ήταν NCI CTCAE βαθμούς 1 και 2. στις ομάδες θεραπείας με λεναλιδομίδη συν συνδυασμό με cetuximab, το 55% των ασθενών εμφάνισαν μία ΑΕ βαθμού 3 ή περισσότερο, και στην ομάδα μονοθεραπείας με λεναλιδομίδη αυτό ήταν 62%. Τρεις βαθμού 4 ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο σκέλος μονοθεραπείας με λεναλιδομίδη (δυσκοιλιότητα, υπερχολερυθριναιμία, και αυξημένη ALP αίματος)? κανένα συνέβη στην αγκαλιά θεραπεία με λεναλιδομίδη συν συνδυασμό cetuximab

Ένα σύνολο 46% των ασθενών εμφάνισαν σοβαρές ΑΕ (ΣΑΕ).? 43% της ομάδας μονοθεραπείας με λεναλιδομίδη και το 48% των ομάδων συνδυασμού θεραπείας με λεναλιδομίδη συν cetuximab. ΣΑΕ αναφερθεί σε περισσότερους από 1 ασθενή ήταν γενική επιδείνωση της σωματικής υγείας (5 ασθενείς? 3 ασθενείς στα χέρια συνδυασμό θεραπείας με λεναλιδομίδη συν cetuximab και 2 ασθενείς στο σκέλος μονοθεραπείας με λεναλιδομίδη), διάρροια, υπερχολερυθριναιμία, και δύσπνοια (2 ασθενείς? Και οι δύο στο λεναλιδομίδη συν συνδυασμό cetuximab σκέλη θεραπείας), κοιλιακό άλγος (2 ασθενείς?., τόσο στο σκέλος μονοθεραπείας με λεναλιδομίδη), εξασθένιση, λοίμωξη, και πυρεξία (1 ασθενή στο σκέλος λεναλιδομίδης μονοθεραπεία και 1 ασθενή στο σκέλος λεναλιδομίδη και cetuximab συνδυασμένη θεραπεία)

θνησιμότητα.

Τριάντα εννέα ασθενείς (78%) έχασαν τη ζωή τους κατά τη διάρκεια της μελέτης. Τρεις ασθενείς είχαν αιτίες του θανάτου που, εκτός από την εξέλιξη της νόσου (πνευμονική εμβολή, αναπνευστική ανεπάρκεια, και το σηπτικό σοκ), αν και η πνευμονική εμβολή και αναπνευστική ανεπάρκεια βρέθηκαν αργότερα να σχετίζεται με την εξέλιξη της νόσου.

Εννέα θάνατοι αναφέρθηκαν ως βαθμός 5 AES. Πέντε βαθμού 5 παρενέργεια δεν παρουσιάστηκε στο σκέλος μονοθεραπείας λεναλιδομίδης (μετάσταση στο συκώτι, μετάσταση στον πνεύμονα, μεγάλη διάτρηση εντέρου, και 2 γεγονότα της γενικής φυσικής φθοράς της υγείας) και 4 στους βραχίονες θεραπείας συνδυασμού (πνευμονική εμβολή, τη γενική φυσική φθορά της υγείας, το σηπτικό σοκ και αναπνευστική ανεπάρκεια).

η διάρκεια της θεραπείας και την έκθεση

Στη φάση ΙΙα, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη ήταν 8,1 εβδομάδες με ένα μέσο ένταση δόση των 25 mg /ημέρα και μια διάμεση σχετική δόση ένταση 100% (Πίνακας 3). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με cetuximab ήταν 7,1 εβδομάδες, με διάμεση ένταση δόση των 287,9 mg /m

2 /εβδομάδα και μια μέση σχετική ένταση της δόσης των 115,1%.

Η

Στη φάση IIb, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη ήταν 8 εβδομάδες, με διάμεση ένταση δόση των 25 mg /ημέρα για τα δύο θεραπευτικά σκέλη. Η διάμεση σχετική ένταση της δόσης ήταν 100% και στα δύο σκέλη. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με cetuximab ήταν 7,1 εβδομάδες, με διάμεση ένταση της δόσης των 301 mg /m

2 /εβδομάδα και μια μέση σχετική ένταση της δόσης των 120,4%.

Αποτελεσματικότητα

Με βάση σε δεδομένα απεικόνισης Βιοϊατρικής System Corporation, η καλύτερη ανταπόκριση ήταν σταθερή νόσος σε 9 ασθενείς, 1 ασθενή από τη φάση ΙΙα και 8 ασθενείς από τη φάση IIb, 5 εκ των οποίων υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη συνδυαστική θεραπεία με λεναλιδομίδη συν cetuximab και 3 από τους οποίους έλαβαν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη. Η εγγραφή για τη δίκη ήταν, ως εκ τούτου, σταμάτησε, και η μελέτη τερματίστηκε πριν από το τμήμα επέκτασης της φάσης IIb λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας σε οποιοδήποτε από τα σκέλη της θεραπείας και της αποτυχίας να επιτευχθεί ο στόχος προγραμματισμένη απόκριση. Ως εκ τούτου, περαιτέρω την αποτελεσματικότητα και πληροφορίες επιβίωση δεν συλλέχθηκαν και τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας (PFS, διάρκεια ανταπόκρισης, ποσοστό ελέγχου της νόσου, και OS) δεν αναλύονται οι.

Όλοι οι ασθενείς διέκοψαν τη μελέτη (Σχήμα 2). Σε ΙΙα φάση, οι λόγοι για τη διακοπή ήταν η εξέλιξη της νόσου σε 6 ασθενείς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε 1 ασθενή, και ο θάνατος σε 1 ασθενή. Στη φάση IIb, η διακοπή είχε σχέση με την εξέλιξη της νόσου (76,2%? 66,7% στο σκέλος της μονοθεραπείας με λεναλιδομίδη και 85,7% στη λεναλιδομίδη και θεραπεία συνδυασμού σκέλος cetuximab), ανεπιθύμητες ενέργειες (14,3%), ο θάνατος (7,1%), και για άλλους λόγους ( 2,4%).

Ένας ασθενής στην ομάδα μονοθεραπείας με λεναλιδομίδη των IIb φάσης διακοπεί για την απόφαση ερευνητή λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, αναφέρεται ως «άλλο» στην εικόνα.

η

ανάλυση βιοδεικτών

Ένα σύνολο των 27 ατόμων που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη συν cetuximab (και από τις δύο φάσεις ΙΙα και ΙΙβ) έχουν αναλυθεί για τη συνακόλουθη ανάλυση της ΓογΚ γονότυπου και OS-ορίζεται ως ο χρόνος από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία θάνατο (οποιαδήποτε αιτία). Οι ασθενείς που δεν πεθαίνουν είχαν λογοκριθεί στην τελευταία γνωστή φορά που ο ασθενής να ήταν ζωντανός. Καμπύλες Kaplan-Meier παρίστανται γραφικώς και μια τιμή ρ log-rank χρησιμοποιήθηκε για να δοκιμαστεί η διαφορά στο OS μεταξύ των ομάδων γονότυπο (Σχήμα S1 και S2 Σχήμα). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στο OS παρατηρήθηκε μεταξύ των διαφόρων ομάδων γονότυπος ορίζεται είτε από ΡογΚΙΙΑ ή ΙΙΙΑ μεταξύ αυτών 27 άτομα (log-rank p τιμή & gt? 0,05). Σε αντίθεση, η συνακόλουθη ανάλυση του γονιδίου EGFR κατάστασης αριθμό αντιγράφων (FISH-θετική ή FISH-αρνητικό) και λειτουργικό σύστημα στα 23 άτομα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη και συνδυασμό cetuximab έδειξε ότι η επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε EGFR FISH-θετική σε σχέση με το EGFR FISH- αρνητικούς ασθενείς (log-rank p value = 0.0294) (Σχήμα S3). Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε 20 άτομα που έλαβαν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη (log-rank p value = 0.0582) (Σχήμα S4). Σημαντικά αποτελέσματα ανοσορρυθμιστικά παρατηρήθηκαν και μια ξεχωριστή έκθεση σχετικά με τα ανοσοτροποποιητικά αποτελέσματα είναι επικείμενη.

Συζήτηση

Επί του παρόντος, οι κατευθυντήριες γραμμές για την κλινική πρακτική National Comprehensive Cancer Network [9] συστήσει

KRAS

μεταλλαγμένου ασθενείς με μεταστατικό CRC ή προχωρημένη νόσο πρέπει να αντιμετωπίζεται με σχήματα χημειοθεραπείας οξαλιπλατίνη, leucovorin, 5-φθοριοουρακίλη, bevacizumab, καπεσιταβίνη, και ιρινοτεκάνη. Αυτές οι ενώσεις χρησιμοποιούνται σε τόσο πρώτης και δεύτερης γραμμής θεραπεία αγωγές [9]. Ωστόσο, αν οι ασθενείς είναι ακατάλληλοι για εντατική θεραπεία, οι θεραπευτικές επιλογές είναι είτε 5-φθοριοουρακίλη σε συνδυασμό με λευκοβορίνη ή καπεσιταβίνη με ή χωρίς bevacizumab. Εάν οι ασθενείς υποτροπιάζουν ή λειτουργική κατάστασή τους δεν βελτιώνεται με τη θεραπεία, το υπόλοιπο θεραπευτική επιλογή είναι η καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα [9]. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη για να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του σχήματος συνδυασμού με cetuximab και λεναλιδομίδη σε προηγούμενη θεραπεία

KRAS

μεταλλαγμένου ασθενείς mCRC.

Η λεναλιδομίδη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου και την αιτία νέκρωση σε όγκους σε ένα μοντέλο ποντικού CRC [27]. Επιπλέον, όταν η λεναλιδομίδη συνδυάστηκε με cetuximab σε μια κυτταρική σειρά CRC, είναι ενισχυμένη ΝΚ μεσολάβηση κυττάρων λύση κυττάρων CRC μέσω ADCC, ανεξάρτητα από

KRAS

κατάστασης μεταλλάξεων [28]. Μετά από αυτές τις προκλινικά αποτελέσματα, υποθέσαμε ότι ο συνδυασμός της με λεναλιδομίδη και cetuximab θα μπορούσε να είναι ενεργό σε ασθενείς με

KRAS

-mutated mCRC.

Στη φάση ΙΙα μέρος αυτής της μελέτης, η διάμεση σχετική δόση ένταση ήταν 100% για τη λεναλιδομίδη και 115,1% για το cetuximab, ακόμα κι αν δεν την κλιμάκωση της δόσης επετράπη σε αυτή τη φάση της δίκης. Αυτό είναι πιθανό να οφείλεται στην σχετικά σύντομη διάρκεια της θεραπείας μετά την αρχική δόση cetuximab 400 mg /m

2 και το γεγονός ότι η σχετική ένταση δόση ορίζεται ως η ένταση της δόσης διαιρείται με τη σχεδιαζόμενη ένταση της δόσης, όπου η ένταση δόση είναι αθροιστική δόση διαιρείται με τη διάρκεια της θεραπείας, και η προβλεπόμενη ένταση δόση ήταν 250 mg /m

2 /εβδομάδα.

με αυτή την ένταση της δόσης, μόνο 1 DLT αναφέρθηκε κατά τη διάρκεια της φάσης εύρημα δόση και η λεναλιδομίδη 25 mg /ημερών προσδιορίστηκε να είναι η MTD. Το προφίλ ασφάλειας για τη λεναλιδομίδη και cetuximab σε αυτή τη μελέτη είναι σύμφωνη με εκείνη που παρατηρείται για λεναλιδομίδη και σε άλλες μη-αιματολογικές κακοήθειες [29] – [31], καθώς και με αυτό που αναφέρθηκε για το cetuximab σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών [13]. Στη φάση IIb αυτής της μελέτης, σταθερή νόσο ήταν η καλύτερη απάντηση δει τόσο την μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη και τα χέρια συνδυαστική θεραπεία με λεναλιδομίδη συν cetuximab. Ως εκ τούτου, η ένταξη στη μελέτη σταμάτησε πρόωρα. Την ασφάλεια και την ανεκτικότητα αξιολογήθηκαν σε όλη τη μελέτη, αλλά πρόσθετες πληροφορίες αποτελεσματικότητα για τους εγγεγραμμένους ασθενείς δεν συλλέχθηκε

Υπάρχουν τρεις διακριτές κατηγορίες ΡογΚ που δεσμεύουν το τμήμα Fc της IgG:. ΡογΚΙ (CD64), ΡογΚΙΙ (CDw32) και ΡογΚΙΠ (CD16). Ο υποδοχέας ΡογΚΙΙ είναι μια ανοσοσφαιρίνη που εκφράζεται στην επιφάνεια των μακροφάγων και ουδετερόφιλων. Μια ενιαία πολυμορφισμός νουκλεοτιδίου (SNP) που βρέθηκε στα αποτελέσματα ΡογΚΙΙΑ σε δύο αλλότυποι είτε με αργινίνη (R) ή ιστιδίνη (Η) στο κωδικόνιο 131 [17]. Η ΡογΚΙΙΑ 131 H /H έχει βρεθεί να δεσμεύονται IgG1 με υψηλότερη συγγένεια από R /ομοζυγώτες R και H /R ή R /H ετεροζυγώτες. Ο υποδοχέας FcγRIIIA είναι μια ανοσοσφαιρίνη που εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων ΝΚ, μονοκύτταρα, μερικά κύτταρα Τ και μακροφάγα. Ένας SNP εντοπίζονται στα αποτελέσματα FcγRIIIA σε δύο αλλότυποι είτε με βαλίνη (V) ή φαινυλαλανίνη (F) στο κωδικόνιο 158. IgG δεσμεύεται στην εγγύς περιοχή στο αμινοξύ 158, και ο FcγRIIIA 158 V /V έχει βρεθεί ότι δεσμεύουν IgG 1 με μία υψηλότερη συγγένεια από ομοζυγώτες F /F και V /F ή F /V ετεροζυγώτες. Αυτές οι πολυμορφισμοί στο ΡογΚΙΙΑ κωδικόνιο 131 και FcγRIIIA κωδικόνιο 158 μπορεί να παίζει ένα ρόλο στην ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και να εξηγήσει τη μεταβλητότητα των κλινικών αποκρίσεων cetuximab μεσολάβηση [32], [33]. Σε αυτή τη μελέτη, η συνακόλουθη ανάλυση της OS και ΡογΚΙΙΑ ή ΙΙΙΑ γονότυπο έδειξε ότι το λειτουργικό δεν συσχετίζονται με οποιοδήποτε ιδιαίτερο γονότυπο. Αυτή η έλλειψη συσχέτισης μπορεί να υποστηρίξει τη διαπίστωση ότι οποιαδήποτε παράταση του OS παρατηρήθηκε στον πληθυσμό της μελέτης δεν σχετίστηκε με λεναλιδομίδη ενίσχυση ADCC επειδή η συγγένεια πρόσδεσης του cetuximab δεν έπαιξε κανένα ρόλο στην πρόβλεψη OS.

Η ανάλυση βιοδεικτών έδειξε ότι σε ασθενείς με EGFR FISH-θετικών όγκων,

δηλαδή

, CRC με αυξημένη

EGFR

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου, OS ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από ό, τι στο EGFR FISH-αρνητικούς ασθενείς. Ως εκ τούτου,

EGFR

αντιγράψετε αριθμός μπορεί να έχει αξία ως προγνωστικός δείκτης. Για άτομα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη συν cetuximab συνδυαστική θεραπεία, η διαπίστωση αυτή είναι συνεπής με τις δημοσιευμένες εκθέσεις των βελτιωμένη επιβίωση σε ασθενείς με mCRC και υψηλή

EGFR

αντιγράψετε αριθμούς που λαμβάνουν θεραπεία με cetuximab [34] – [36]. Ωστόσο, η παρατήρηση μιας σχέσης μεταξύ υψηλού επιπέδου

EGFR

αντιγράψετε τον αριθμό και το OS στο σκέλος μονοθεραπείας με λεναλιδομίδη είναι ασαφή, λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος. Θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη ότι η εκτίμηση του

EGFR

αριθμού αντιγράφων γονιδίου με FISH μπορεί να παρεμποδίζεται από δυσκολίες στην κλινική διεργαστηριακές αναπαραγωγιμότητας [37].

Εν κατακλείδι, η θεραπευτική αγωγή σε συνδυασμό φάνηκε να είναι καλά ανεκτή και το προφίλ τοξικότητας της θεραπείας με λεναλιδομίδη και συνδυασμού cetuximab ήταν παρόμοια με εκείνη της μονοθεραπείας λεναλιδομίδη. Ωστόσο, η σύντομη διάρκεια της έκθεσης και μικρό αριθμό ασθενών οριακές καταλήξει σε οριστικό συμπέρασμα σχετικά με την ασφάλεια. Παρά τις προκλινικές αποδείξεις, που υπάρχουν κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ρυθμιστική δράση των λεναλιδομίδη δεν είναι σε θέση να ξεπεράσει την πρωτογενή αντοχή του

KRAS

μεταλλαγμένου mCRC σε EGFR στοχευμένη αναστολή από cetuximab. Ο συνδυασμός της με λεναλιδομίδη και cetuximab δεν φαίνεται να αποδείξει κλινικά σημαντική δράση στη θεραπεία του

KRAS

μεταλλαγμένου ασθενείς mCRC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

ΡογΚΙΙΑ γονότυπο και τη συνολική επιβίωση (OS) στο σκέλος λεναλιδομίδης συν cetuximab θεραπεία συνδυασμού. Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην OS μεταξύ των τριών ομάδων γονότυπου για ΡογΚΙΙΑ. Η διάμεση OS είναι 194, 129, και 152 ημέρες για το «Η /Υ», «H /R», και τις ομάδες «R /R», αντίστοιχα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0062264.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

FcγRIIIA γονότυπο και τη συνολική επιβίωση (OS) στο σκέλος λεναλιδομίδης συν cetuximab θεραπεία συνδυασμού. Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην OS μεταξύ των τριών ομάδων γονότυπου για FcγRIIIA.