Αφηρημένο

Ιστορικό

συνδυάζοντας στοχευμένη θεραπεία έχει ερευνηθεί εκτενώς σε προηγούμενη θεραπεία προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), αλλά εξακολουθεί να είναι ασαφές εάν ο συνδυασμός στοχευμένη θεραπεία θα μπορούσε να προσφέρει κάποια πλεονεκτήματα έναντι πρότυπο μονοθεραπεία με erlotinib. έτσι πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών για να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του συνδυασμού στοχευμένη θεραπεία έναντι της erlotinib και μόνο ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για προχωρημένο NSCLC.

Μέθοδοι

Πολλές βάσεις δεδομένων αναζήτηση , συμπεριλαμβανομένων Pubmed, Embase και Cochrane βάσεις δεδομένων. Τα τελικά σημεία ήταν η συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) και βαθμού 3 ή 4 ανεπιθύμητη ενέργεια (ΑΕ). Τα συγκεντρωτικά αναλογία κινδύνου (HR) ή αναλογία πιθανοτήτων (OR), και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας σταθερού ή τυχαίων δράσεων μοντέλα, ανάλογα με την ετερογένεια των περιελάμβανε δοκιμές.

Αποτελέσματα

Οκτώ επιλέξιμες μελέτες συμμετείχαν 2417 ασθενείς έλαβαν τελικά εντοπίστηκαν. Η πρόθεση για θεραπεία ανάλυση (ΙΤΤ) έδειξαν ότι ο συνδυασμός στοχευμένης θεραπείας σημαντικά βελτιωμένη OS (HR 0.90, 95% CI: 0,82 – 0,99,

σ

= 0,024), PFS (HR 0.83, 95% CI: 0.72- 0.97,

σ

= 0,018), και ORR (OR 1,35, 95% CI 1,01-1,80,

P

= 0.04). ανάλυση υπο-ομάδα με βάση τις φάσεις των δοκιμών, EGFR-κατάσταση και την κατάσταση KRAS έδειξε επίσης ότι υπήρχε μια τάση για τη βελτίωση της PFS και OS σε συνδυασμό στοχευμένη θεραπεία, εκτός από το ότι PFS για τους ασθενείς με EGFR-μετάλλαξη ή άγριου τύπου KRAS ευνοείται erlotinib μονοθεραπεία. Επιπλέον, πιο συχνότητα εμφάνισης βαθμού 3 ή 4 εξάνθημα, κόπωση και η υπέρταση παρατηρήθηκε σε συνδυασμό στοχευμένη θεραπεία.

Συμπεράσματα

Με βάση τα διαθέσιμα αποδεικτικά στοιχεία, που συνδυάζει στοχευμένη θεραπεία φαίνεται ανώτερη έναντι της μονοθεραπείας erlotinib ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για προχωρημένο NSCLC. Περισσότερες μελέτες απαιτούνται ακόμη για τον εντοπισμό των ασθενών που πιθανότατα θα επωφεληθούν από την κατάλληλη συνδυάζει στοχευμένη θεραπεία

Παράθεση:. Qi W-X, Wang Q, Jiang Υ-L, Sun Υ-J, Tang L-Ν, Ο Α-Ν, et al. (2013) Συνολική επιβίωση Οφέλη για Συνδυάζοντας Στοχευμένη Θεραπεία ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για προχωρημένο μη μικροκυτταρικό-Cell-καρκίνο του πνεύμονα: Μια μετα-ανάλυση δημοσιευμένων στοιχείων. PLoS ONE 8 (2): e55637. doi: 10.1371 /journal.pone.0055637

Επιμέλεια: Apar Kishor Ganti, Πανεπιστήμιο της Νεμπράσκα Ιατρικό Κέντρο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 6 Αύγ 2012? Αποδεκτές: 27, Δεκεμβρίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 8 Φεβρουαρίου 2013

Copyright: © 2013 Qi et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81001191) και Επιστήμης και Τεχνολογίας της Επιτροπής της Σαγκάης (10PJ1408300). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα παραμένει η κύρια αιτία θνησιμότητας κακοήθειας που σχετίζονται με όλο τον κόσμο, με πάνω από ένα εκατομμύριο θανάτους παγκοσμίως κάθε χρόνο [1]. καρκίνο του πνεύμονα μη μικρών κυττάρων (NSCLC) αντιπροσωπεύει περισσότερο από το 80% των καρκίνων του πνεύμονα και οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατική νόσο κατά τον χρόνο της διάγνωσης. Ως εκ τούτου, οι περισσότεροι ασθενείς θα αντιμετωπίσει την επιλογή της παρηγορητικής χημειοθεραπείας, με παράταση της επιβίωσης και την ποιότητα ζωής του ασθενούς ως κύρια τελικά σημεία. Μέχρι σήμερα, με βάση την πλατίνα διπλή χημειοθεραπεία παραμένει ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας σε προχωρημένο NSCLC [2], [3]. Ωστόσο, αν και οι περισσότεροι ασθενείς να επιτύχουν αρχικά κλινική ύφεση ή σταθεροποίηση της νόσου με τη θεραπεία πρώτης γραμμής, σχεδόν όλα εξέλιξη εμπειρία της νόσου και απαιτούν δεύτερης γραμμής θεραπεία.

Πιο πρόσφατα, η επίτευξη ενός θεραπευτικού οροπέδιο με χημειοθεραπεία, καθώς και καθώς η αυξημένη γνώση της βιολογίας του όγκου και των μοριακών οδών που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, ήταν το βασικό σκεπτικό για την ανάπτυξη στοχευμένων παραγόντων που μπλοκάρουν συγκεκριμένα απορυθμισμένη μονοπάτια σηματοδότησης και τις μεταβολικές διαδικασίες που συμβάλλουν στην απόκτηση ενός φαινοτύπου του καρκίνου [4], [5 ], [6], [7], [8]. Η erlotinib, ένα μικρό αναστολέας μόριο της ενδοκυτταρικής κινάσης τυροσίνης του ενδοθηλιακού υποδοχέα αυξητικού παράγοντα, έχει εγκριθεί ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για προχωρημένο NSCLC σε πολλές χώρες [9], [10], [11], [12], [13] . Ωστόσο, με δεδομένη την ετερογένεια αυτού του τύπου του όγκου και των πιθανών στιχομυθία μεταξύ των κύριων οδών σηματοδότησης, η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με erlotinib ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για το προχωρημένο NSCLC είναι περιορισμένη, συμπεριλαμβανομένων χαμηλό ποσοστό ανταπόκρισης (8,9%), σύντομη διάρκεια του ελέγχου της νόσου και ελάχιστη επιβίωση πλεονέκτημα [9], [11].

μια πιθανή στρατηγική για να προσφέρουν πρόσθετα κλινικά οφέλη για προχωρημένο NSCLC είναι να αναστέλλει πολλαπλές οδούς κλειδί σηματοδότησης με τη χρήση πολλαπλών στόχων παράγοντες ή ένα συνδυασμό των στοχευμένων παραγόντων. Πράγματι, συνεργική δράση κατά των όγκων επιτυγχάνεται με το συνδυασμό παραγόντων στόχων έχει παρατηρηθεί σε προκλινικές και κλινικές μελέτες [3], [14], [15], [16]. Επιπλέον, με την εισαγωγή της θεραπείας συνδυασμού νωρίς στην πορεία της ασθένειας θα μπορούσε να εμποδίσει την εμφάνιση ανθεκτικότητας στα φάρμακα [17], [18], [19], [20]. Ως αποτέλεσμα, πολλές μελέτες έχουν διεξαχθεί τα τελευταία χρόνια για τον προσδιορισμό των κλινικά οφέλη που έχει αποκτηθεί από έναν αριθμό συνδυασμένες στρατηγικές αναστολή σε αυτή τη ρύθμιση, αλλά οι περισσότερες από αυτές τις δοκιμές χαρακτηρίζονται από μικρό μέγεθος δείγματος, με ανεπαρκώς στατιστική ισχύ για τον αποκλεισμό κλινικά σχετική διαφορές στην αποτελεσματικότητα. Μπορούμε έτσι να εκτελεί αυτή την μετα-ανάλυση για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του συνδυασμού στοχευμένη θεραπεία έναντι της erlotinib και μόνο ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για προχωρημένο NSCLC.

Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγική

Ψάξαμε PubMed (μέχρι το Μάιο του 2012), Embase (1980 έως τον Μάιο του 2012), και το Μητρώο Cochrane των ελεγχόμενων δοκιμών, χρησιμοποιώντας διάφορους συνδυασμούς διαφορετικών όρων «προχωρημένη», «μεταστατικό» «καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου», «δεύτερη -line «,» erlotinib «,» στοχευμένη θεραπεία «,» είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία «,» τυχαία «και» Tarceva «(βλ στρατηγική αναζήτησης S1). Εξετάσαμε επίσης αφίσες από τις ετήσιες συνεδριάσεις της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας (ESMO) και της Αμερικανικής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας (ASCO) τα τελευταία 10 χρόνια. Επιπλέον, ψάξαμε την κλινική Trials.gov (https://www.ClinicalTrials.gov) τοποθεσίες Web για πληροφορίες σχετικά με συστημένη τυχαιοποιημένες μελέτες. Η αναζήτηση περιορίστηκε σε κλινικές μελέτες στην αγγλική γλώσσα, και εξετάστηκαν επίσης κατάλογοι αναφοράς από τις σχετικές πρωτογενείς μελέτες και άρθρα ανασκόπησης για να βρείτε επιπλέον εκδόσεις.

Επιλογή Μελέτη

Οι σχετικές κλινικές δοκιμές με το χέρι επιλεγεί προσεκτικά με βάση τα ακόλουθα κριτήρια: (1) διαδρομές σύγκριση συνδυάζει στοχευμένη θεραπεία μόνο με erlotinib ή erlotinib συν εικονικό φάρμακο? (2) ασθενείς με επιβεβαιωμένη παθολογικά προηγμένων NSCLC και είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία? (3) υποψήφιους φάσης ΙΙ και ΙΙΙ τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs)? (4) Η περιελάμβανε μελέτη είχε επαρκή στοιχεία για την εξαγωγή. Δοκιμές που διερευνούσαν την ανοσοθεραπεία ή εισαγωγική ή περιεγχειρητική στοχευμένη θεραπεία αποκλείστηκε. Ομοίως, δοκιμές για την αξιολόγηση στοχευμένων παραγόντων συν χημειοθεραπεία δεν ήταν στο πεδίο της έρευνάς μας. Εάν πολλαπλές εκδόσεις της ίδιας δίκης ανακτήθηκαν ή αν υπήρχε ένα μείγμα υπόθεση μεταξύ εκδόσεων, μόνο την πιο πρόσφατη έκδοση (και η πιο κατατοπιστική) είχε συμπεριληφθεί.

Data Extraction

Εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγηση της ποιότητας έγιναν ανεξάρτητα από δύο αναθεωρητές χρησιμοποιώντας μια τυποποιημένη προσέγγιση. Οι διαφωνίες αυτές εκδικάζονται από το ένα τρίτο κριτής αφού αναφέρθηκε στα πρωτότυπα άρθρα. Οι ακόλουθες πληροφορίες εξήχθη από κάθε άρθρο: (1). Βασικές πληροφορίες από έγγραφα, όπως, το έτος δημοσίευσης, η φάση των δοκιμών, καθώς και το όνομα του συγγραφέα. (2) .Characteristics των ασθενών, όπως: διάμεση ηλικία, το ποσοστό των γυναικών ασθενών, μετάλλαξης του EGFR, και το ιστορικό καπνίσματος. (3). Πληροφορίες της ονομασίας της μελέτης, όπως: μέγεθος του δείγματος ανά ομάδα, το σχεδιασμό της μελέτης, το σχήμα τυχαιοποίησης, τα κριτήρια ένταξης, και τον τύπο του τελικού σημείου που χρησιμοποιείται. (4). Πληροφορίες της θεραπείας, όπως: τα θεραπευτικά σχήματα, η διάμεση συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), το ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου (1-έτους SR), το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR), ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) και έτσι επί. Διαθέσιμες πληροφορίες εξάγεται και καταγράφεται σε μια φόρμα συλλογής στοιχείων και τέθηκε σε ηλεκτρονική βάση δεδομένων.

Αξιολόγησης της Ποιότητας

Μια ανοιχτή αξιολόγηση των δοκιμών πραγματοποιήθηκε με τη χρήση των μεθόδων που αναφέρθηκαν από Jadad και οι συνεργάτες του [21] , η οποία αξιολόγησε τις μελέτες σύμφωνα με τις ακόλουθες τρεις ερωτήσεις: (1) αν αναφερθεί η κατάλληλη μέθοδος τυχαίας επιλογής (0-2 σκορ)? (2) είτε έχουν αναφερθεί κατάλληλης μεθόδου τυφλώνει (0-2 σκορ)? (3) είτε έχουν αναφερθεί αποσύρσεις και εγκαταλείψεις (0-1 σκορ). Η κλίμακα της ποιότητας κυμαίνεται από 0 έως 5 βαθμούς, με μια έκθεση χαμηλής ποιότητας που λαμβάνει μια βαθμολογία 2 ή λιγότερο και μια έκθεση υψηλής ποιότητας που λαμβάνουν βαθμολογία τουλάχιστον 3.

Δεδομένα

Ανάλυση

Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε σε μια βάση την πρόθεση για θεραπεία: οι ασθενείς αναλύθηκαν σύμφωνα με την αγωγή που διατίθενται, ανεξάρτητα από το εάν έχουν λάβει ότι η θεραπεία. Τα αποτελέσματα χρησιμοποιήθηκαν ήταν (1) λειτουργικό σύστημα, ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαία ανάθεση σε θάνατο από οποιαδήποτε αιτία, λογοκρισία ασθενείς που δεν είχαν πεθάνει κατά την ημερομηνία του τελευταία γνωστή ζωντανός? (2) PFS, ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαία ανάθεση σε τεκμηριωμένη πρώτη εξέλιξης ή θανάτου για τη μελέτη που οφείλονται σε οποιαδήποτε αιτία, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο? και (3) ORR, ορίζεται ως το άθροισμα των ποσοστών μερικής και πλήρους απόκρισης σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης απόκρισης σε συμπαγείς όγκους [22]. Για time-to-event δεδομένων, η αναλογία κινδύνου log (HR) και τις διακυμάνσεις τους εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας τις μεθόδους που προτείνει Parmar et al [23], όταν δεν έχουν αναφερθεί ΠΙ του ώρες. Σε αντίθετη περίπτωση, ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης, εκδηλώσεις σε κάθε χέρι, και σ τιμές του log-rank ή μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου Cox χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί HRs καταγραφής και διακυμάνσεις τους. Οι συνοπτικές ώρες και 95% CI τους υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας μια γενική μέθοδο διακύμανσης που βασίζεται. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των θεραπειών αναλύθηκαν ως τάξεων ναρκωτικά 3 ή μεγαλύτερης τοξικότητας σύμφωνα με τα κοινά κριτήρια τοξικότητας του National Cancer Institute (NCI-CTC), έκδοση 2 ή 3 [24]. Οι εκτιμήσεις των επιπτώσεων της θεραπείας και της τοξικότητας λήφθηκαν από τον αριθμό των γεγονότων που αναφέρονται σε κάθε χέρι και σε συνδυασμό με τη χρήση μεθόδων Mantel-Haenszel [25] ετερογένεια .Between-μελέτη εκτιμήθηκε με τη χρήση της χ

2-based Q στατιστική [26]. Ετερογένεια θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική όταν

P

ετερογένεια & lt? 0,05 ή

I

2 & gt? 50%. Αν υπήρχε ετερογένεια, τα δεδομένα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο μοντέλα επιπτώσεις (η μέθοδος Dersimonian και Laird), δεδομένου ότι δίνουν μια πιο κατάλληλη εκτίμηση του μέσου όρου της επίδρασης της θεραπείας σε αυτές τις δοκιμές, και συνήθως αποφέρει ευρύτερα ΠΙ, οδηγώντας έτσι σε μια πιο συντηρητική στατιστική αξίωση . Σε περίπτωση απουσίας της ετερογένειας, ένα σταθερό μοντέλο επιδράσεις χρησιμοποιήθηκε (τις μεθόδους Mantel Haenszel). αναλύσεις υπο-ομάδας επίσης διεξάγεται σύμφωνα με τις φάσεις των δοκιμών, EGFR-κατάσταση, και KRAS-κατάσταση. Μια στατιστική δοκιμή με ένα

σ

-τιμή μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκε σημαντική. HR & gt? 1 αντανακλάται περισσότερους θανάτους ή εξέλιξη σε συνδυασμό στοχευμένη θεραπεία παράγοντες, και OR & gt? 1 που αναφέρεται πιο τοξικότητες και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης στο συνδυασμό στοχευμένη θεραπεία πράκτορες? και αντίστροφα, HR & lt? 1 αντανακλάται λιγότερο θάνατοι ή εξέλιξη σε συνδυασμό στοχευμένη θεραπεία πράκτορες, ή & lt? 1 έδειξε λιγότερο τοξικότητα και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης στο συνδυασμό στοχευμένη θεραπεία με παράγοντες. Η παρουσία προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με τη χρήση των δοκιμών Begg και Egger [27], [28]. Όλες οι p-τιμές ήταν δύο όψεων. Όλα τα ΠΙ είχε δύο όψεων κάλυψη πιθανότητα 95%. Η στατιστική ανάλυση του συνολικού αναλογία κινδύνου (HR) για το OS και PFS, η αναλογία πιθανοτήτων (OR) για ORR και βαθμού 3 ή 4 ανεπιθύμητων ενεργειών υπολογίστηκε με τη χρήση Stata έκδοση 12.0 του λογισμικού (Stata Corporation, College Station, Texas, USA). υπολογισμός δύναμης πραγματοποιήθηκε με το λογισμικό υπολογισμού του μεγέθους ισχύος και του δείγματος [29] (PS έκδοση 3.0).

Αποτελέσματα

Ποσότητα και ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων

Το διάγραμμα ροής της μελέτη μας παρουσιάζεται στο σχήμα 1. Ένα σύνολο 208 μελέτες ανακτήθηκαν ηλεκτρονικά, 138 άρθρα απομακρύνθηκαν σε τίτλο και την περίληψη, πλήρες κείμενο αντίγραφα των υπόλοιπων 70 αναφορές ελήφθησαν και αξιολογήθηκαν με περισσότερες λεπτομέρειες. Από αυτά, τα 63 άρθρα εξαιρέθηκαν για τους ακόλουθους λόγους: 5 αναφορές ήταν μετα-ανάλυση των RCT? 24 αναφορές ήταν άρθρα ανασκόπησης? 13 δοκιμές ήταν μονοφασικό βραχίονα ΙΙ δοκιμές? 6 δοκιμές ήταν τυχαιοποιημένες μελέτες, αλλά και οι δύο παράγοντες στόχους και τη χημειοθεραπεία είχε συμπεριληφθεί στις δοκιμές? 7 δοκιμές ήταν τυχαιοποιημένες μελέτες, αλλά μόνο παράγοντα στόχου χρησιμοποιήθηκε στην ομάδα θεραπείας? 8 τυχαιοποιημένες μελέτες ανέφεραν την ποιότητα ζωής, την ανάλυση κόστους και μόνο τοξικές επιδράσεις. Οι υπόλοιπες επτά μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην ανασκόπηση. Και ένα επιπλέον αφηρημένη συνέδριο βρισκόταν, ως αποτέλεσμα της αναζήτησης χέρι. Τέλος, συνολικά 8 δημοσιεύσεις, ως εκ τούτου περιλαμβάνονται στην ανασκόπηση? αυτές που σχετίζονται με 7 κλινικές μελέτες που αναφέρθηκαν στις δημοσιεύσεις πλήρες κείμενο [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36] και 1 αφηρημένη συνέδριο [37]. Ο συνολικός αριθμός των τυχαιοποιημένων ασθενών σε αυτές τις δοκιμές ήταν 2417, με 1267 στις συνδυάζει στοχευμένες παράγοντες βραχίονα και 1150 στο σκέλος της μονοθεραπείας με erlotinib. Έξι από 8 περιλαμβάνονται μελέτες ήταν ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο διπλά τυφλή μελέτη [31], [32], [33], [34], [35], [36], και τα δύο ήταν μεγάλα, φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη κλινικές μελέτες [31], [34]. Χαρακτηριστικά αυτών των επιλέξιμων δοκιμές δίνονται στον πίνακα 1 και τον πίνακα 2. Και έξι μελέτες είχαν Jadad βαθμολογίες των 5, τα οποία αναφέρουν την απόκρυψη της κατανομής σαφώς στη διαδικασία τυχαιοποίησης, και εφόσον ο αριθμός των ασθενών που αποσύρθηκαν από τις δοκιμές. Άλλες δύο μελέτες, δεν ανέφερε την τύφλωση της κατανομής σαφώς στη διαδικασία τυχαιοποίησης, είχε έτσι Jadad βαθμολογίες 3. Πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές των στοιχείων Preferred Πληροφόρησης για συστηματική ανασκόπηση και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση [38] (βλέπε πίνακα ελέγχου S1).

Η

Η

Συγκεντρωτική Ανάλυση Αποτελέσματα

Έξι από τις 8 μελέτες ανέφεραν στοιχεία OS [31], [32], [33], [34], [35], [36]. Μια μελέτη ήταν μια μελέτη με τρία σκέλη που αποτελείται από ένα βραχίονα ελέγχου συν δύο πειραματικά όπλα [36], έτσι υπήρχαν δύο συγκρίσεις, η πρώτη μεταξύ του ελέγχου και την πρώτη πειραματική βραχίονα και το δεύτερο μεταξύ του ίδιου ελέγχου και δεύτερο πειραματικό βραχίονα. Ως αποτέλεσμα, ο συνολικός αριθμός των σύγκριση ήταν επτά. Η συγκεντρωτική αναλογία κινδύνου για το OS έδειξε ότι υπήρχε σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση για το συνδυασμό στοχευμένη θεραπεία με HR 0,90 (95% CI: 0,82 – 0,99,

σ

= 0,024? Μοντέλο σταθερού αποτελέσματος) (σχήμα 2), δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών (

I

2 = 0%,

σ

= 0.822). Έξι μελέτες ανέφεραν στοιχεία PFS [31], [32], [33], [34], [35], [36]. Ως μία δίκη ήταν μια μελέτη με τρία σκέλη [36], ο αριθμός των σύγκρισης ήταν επτά. Η συγκεντρωτική αναλογία κινδύνου για την PFS απέδειξαν ότι ο συνδυασμός στοχευμένη θεραπεία βελτιώσει σημαντικά PFS δίνοντας HR 0,83 (95% CI: 0,72 – 0,97,

σ

= 0,018, σχήμα 3), σε σύγκριση μόνο με erlotinib. Υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών (

I

2 = 54,8%,

σ

= 0,039), και η συγκεντρωτική HR για το PFS πραγματοποιήθηκε με τη χρήση τυχαίων δράσεων μοντέλο. Όλες οι οκτώ μελέτες ανέφεραν στοιχεία ORR, και η συγκεντρωτική ή συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης έδειξε ότι υπήρχε σημαντική βελτίωση για το συνδυασμό στοχευμένη θεραπεία με ή 1,35 (95% CI 1,01-1,80,

P

= 0.04, σχήμα 4) .Υπάρχουν δεν ήταν σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών (

I

2 = 10,5%,

σ

= 0,349), και η συγκεντρωτική RR για τη συνολική ανταπόκριση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση σταθερών αποτελεσμάτων μοντέλο . ανάλυση υπο-ομάδα θα μπορούσε να μας βοηθήσει να ανακαλύψουν τις δυνατότητές πληροφορίες για το τι οι κλινικοί γιατροί ήταν ενδιαφέρονται. Ως εκ τούτου, μελετήσαμε ορισμένους παράγοντες που θα μπορούσαν να σχετίζονται με την επιβίωση μεταξύ των δύο ομάδων. Τέλος, φάσεις των δοκιμών, EGFR-κατάσταση και την κατάσταση KRAS θεωρήθηκαν ως οι παράγοντες ανάλυση υπο-ομάδας. Συνολικά, υπήρχε μια τάση για τη βελτίωση της PFS και OS σε συνδυασμό στοχευμένη θεραπεία, εκτός του ότι PFS για τους ασθενείς με EGFR-μετάλλαξη ή KRAS με άγριου τύπου ευνοείται μονοθεραπεία erlotinib (πίνακας 3). Ωστόσο, λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών με EGFR-κατάστασης και KRAS-κατάσταση αναφερθεί σε αυτές τις δοκιμές, πρέπει να είστε προσεκτικοί κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων αυτών. Εντελώς, υπάρχουν μόνο 283 ασθενείς με μετάλλαξη EGFR και 159 ασθενείς με μετάλλαξη KRAS συμπεριλήφθηκαν στην μας μετα-ανάλυση (πίνακας 2). Υπό το πρίσμα αυτό, περισσότερες δοκιμές ήταν ακόμα χρειάζονται για την ταυτοποίηση μοριακών βιοδεικτών που είναι προγνωστικά της αποτελεσματικότητας. Συγκεντρωτική ανάλυση ανέφερε βαθμούς 3 και 4 ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) που παρουσιάζουν ενδιαφέρον διεξήχθη επίσης χρησιμοποιείται η μέθοδος Mantel-Haenszel. Υπήρχαν περισσότερα περιστατικά βαθμού 3 ή 4 εξάνθημα (OR1.34, 95% CI: 1,04 – 1,73,

σ

= 0,023), κόπωση (OR1.76, 95% CI: 1,18 – 2,64, p = 0.006), και η υπέρταση (OR3.84, 95% CI: 1,35 – 10,89, p = 0,011) σε συνδυασμό στοχευμένη θεραπεία. Όσον αφορά τον κίνδυνο βαθμού 3 ή 4 αναιμία (OR1.25? 95% CI: 0,54 – 2,89,

σ

= 0.602), και διάρροια (OR1.83, 95% CI: 0,63 – 5,34,

P

= 0.266), ισοδύναμο συχνότητες βρέθηκαν μεταξύ των δύο ομάδων (πίνακας 4). οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση λογοτεχνίες. Τα σχήματα των οικοπέδων χοάνη δεν αποκάλυψε καμία ένδειξη προφανή ασυμμετρία (

σ

= 0.881 για το OS,

σ

= 0,548 για το PFS,

σ

= 0,108 για ORR , αντίστοιχα). Στη συνέχεια, δοκιμή Egger χρησιμοποιήθηκε για να παρέχει στατιστικά στοιχεία του οικοπέδου χοάνη συμμετρίας. Τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης καμία ένδειξη για μεροληψία δημοσίευσης (

σ

= 0,162 για το OS και

σ

= 0,171 για το PFS, αντίστοιχα) με εξαίρεση ORR (

σ

= 0,015) .

Η

Η

Η

Συζήτηση

Μετά την εξέλιξη μετά από θεραπεία πρώτης γραμμής, πολλοί ασθενών με προχωρημένο NSCLC εξακολουθούν να έχουν μια καλή κατάσταση απόδοσης και θα μπορούσε να είναι εξετάζονται για περαιτέρω επεξεργασίες. Μέχρι τώρα, η μονοθεραπεία με erlotinib εξακολουθεί να είναι η τυπική θεραπεία δεύτερης γραμμής για προηγμένες NSCLC. Ωστόσο, θετικά κλινικά και προκλινικά δεδομένα, καθώς και τον ήχο βιολογικούς λόγους δείχνουν ότι το επόμενο κύμα των νέων θεραπειών για NSCLC θα περιλαμβάνει πολλαπλών στόχων μοριακές προσεγγίσεις στη θεραπεία. Επιπλέον, δύο πρόσφατες συστηματικές ανασκοπήσεις για στοχευμένη θεραπεία διαπίστωσε επίσης ότι η συνδυασμένη αναστολή πολλαπλές οδούς σηματοδότησης θα μπορούσε να προσδώσει προσθετική ή συνεργιστική αντικαρκινική δράση και να αυξήσουν κλινικό όφελος σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC [3], [17]. μετα-ανάλυση μας, σε συνδυασμό 2417 ασθενείς από 8 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές, έτσι ώστε αποτέλεσμα της θεραπείας θα μπορούσε να αξιολογηθεί με μεγαλύτερη στατιστική ισχύ. Με την παρούσα μέγεθος του δείγματος, είχαμε μια δύναμη του 85,5% να απορρίψει τη μηδενική υπόθεση ότι ο συνδυασμός της στοχευμένης θεραπείας ήταν κατώτερη από την erlotinib μονοθεραπεία, ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για προχωρημένο NSCLC, ή μια δυνατότητα βerror 14,5%. Σε ό, τι είναι γνωστό, η μελέτη μας, για πρώτη φορά, έδειξε ένα όφελος στην επιβίωση του συνδυασμού στοχευμένη θεραπεία έναντι της μονοθεραπείας με erlotinib ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για προχωρημένο NSCLC σε όρους OS, PFS και ORR, και η ανάλυση υποομάδας με βάση την φάσεις των δοκιμών, EGFR-κατάσταση και την κατάσταση KRAS έδειξε επίσης ότι υπήρχε μια τάση για τη βελτίωση της PFS και OS σε συνδυασμό στοχευμένη θεραπεία, εκτός από το ότι PFS για τους ασθενείς με EGFR-μετάλλαξη ή άγριου τύπου KRAS ευνοείται erlotinib μονοθεραπεία. Συνολικά, αυτά τα ενθαρρυντικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο συνδυασμός στοχευμένη θεραπεία ήταν μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική για προχωρημένο NSCLC. Ωστόσο, θα πρέπει να είναι σημειωθεί το γεγονός ότι όλες οι δοκιμές, των οποίων 2 δοκιμές φάσης III, δεν έδειξε συνολικά οφέλη επιβίωσης από το συνδυασμό της θεραπείας, αν και σημαντική βελτίωση στην PFS και ORR είχαν παρατηρηθεί σε αρκετές δοκιμές. Μια πιθανή εξήγηση για αυτό μπορεί να είναι ένας σχετικά μικρός αριθμός των ασθενών που συμπεριελήφθησαν σε κάθε δοκιμή? έτσι αυτές οι μελέτες δεν είχαν αρκετή στατιστική ισχύ για να αξιολογηθεί η επίδραση της θεραπείας συνδυασμού στοχευμένη θεραπεία. Η έννοια αυτή υποστηρίζεται από τα αποτελέσματα μετα-ανάλυση μας, η οποία σε συνδυασμό 2.417 ασθενείς από 8 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές και έδειξε μία σημαντική βελτίωση στο λειτουργικό σύστημα για το συνδυασμό θεραπείας. Επιπλέον, επειδή NSCLC ήταν μια ετερογενής νόσος, το μέγεθος των αρνητικών μελετών υπογράμμισε το γεγονός αυτές οι θεραπείες δεν ήταν «ένα μέγεθος ταιριάζει σε όλους». Υπό το πρίσμα αυτό, μια αρνητική μελέτη θα μπορούσε να είναι περισσότερο μια αντανάκλαση ενός μη επιλεγμένο πληθυσμό ασθενών και όχι διάψευση μιας συγκεκριμένης αρχής. Ως εκ τούτου, ήταν ζωτικής σημασίας ακόμα και σε αρνητική δοκιμές για τον προσδιορισμό μοριακών υπογραφών που ήταν προγνωστική της ανταπόκρισης και να έχει ροή πληροφοριών από πάγκο σε κομοδίνο και πίσω.

Προηγούμενες έρευνες είχαν δείξει ότι η γεωγραφική προέλευση ήταν ένα σημαντικό παράγοντας που επηρεάζει όφελος επιβίωσης από τη μονοθεραπεία EGFR-TKIs [39], [40], αλλά όλες οι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη διεξήχθησαν στις δυτικές χώρες. Ως εκ τούτου, εάν Ασίας ασθενείς θα μπορούσαν να αποκτήσουν οφέλη επιβίωσης από το συνδυασμό στοχευμένη θεραπεία ήταν ακόμα άγνωστη. Επιπλέον, βρήκαμε επίσης ότι οι χαρακτήρες που καλά γνωστό ότι επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα και την επιβίωση στη θεραπεία EGFR-ΤΚΙδ, όπως το ποσοστό των γυναικών ασθενών, ποτέ καπνιστές, και EGFR-μετάλλαξη [11], [41], [42] ( πίνακας 2), δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των μη επιλεγμένους ασθενείς που έλαβαν το συνδυασμό στοχευμένη θεραπεία και τη λήψη μόνο ερλοτινίμπη παράγοντα σε αυτή τη μελέτη, εκτός από την πιο πρόσφατη μελέτη που διεξήχθη από Scagliotti G V. et al [34] .Though ποσοστό των ασθενών με μετάλλαξη του EGFR σε αυτό το δίκη (6%) ήταν χαμηλότερη από ότι στα άλλα περιλαμβάνονται δοκιμές (εύρος από 19,6% έως 50%), η διάμεση OS και PFS για τους ασθενείς σε αυτή τη μελέτη ήταν συγκρίσιμες με εκείνες σε άλλες δίκες, η οποία πρότεινε ότι κατάστασης μετάλλαξης του EGFR δεν φαινόταν να είναι μια αποτελεσματική προγνωστική δείκτης αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία NSCLC. Έτσι, περισσότερο έρευνες ήταν ακόμη αναγκαία για τον εντοπισμό των ασθενών που πιθανότατα θα επωφεληθούν από την κατάλληλη θεραπεία, και το μέλλον εστίαση θα πρέπει να περιλαμβάνει την αναγνώριση πρόβλεψης δεικτών που θα μπορούσαν να επιτρέψουν θεραπείες που θα στοχεύουν σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών και ως εκ τούτου στη βελτίωση των αποτελεσμάτων.

Όσον αφορά τις στοχευμένες παράγοντες που χρησιμοποιούνται, η συνδυασμένη θεραπεία της erlotinib διέφερε μεταξύ περιλαμβάνονται μελέτες, αλλά όλες οι μελέτες χρησιμοποίησαν θεραπεία διπλή erlotinib με βάση, και σε συνδυασμό στοχευμένων παραγόντων που περιλαμβάνονται βορτεζομίμπη [30], το everolimus [37], bevacizumab [31], R1507 [36], tivantinib [32], sorafenib [33], το sunitinib [34] ή entinostat [35], αντίστοιχα. Επειδή οι περισσότεροι από αυτούς τους παράγοντες ήταν νέες στοχευμένες θεραπείες που είχαν αξιολογηθεί στη φάση Ι /ΙΙ δοκιμές, περιορισμένα δεδομένα επιβίωσης και ασφάλειας ήταν διαθέσιμο για αυτές τις νέες στοχευμένες παράγοντες. Ως εκ τούτου, οι RCT πιο υψηλής ποιότητας φάσης ΙΙΙ ήταν δικαιολογημένη για να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα του συνδυασμού στοχευμένη θεραπεία έναντι ιδρύθηκε μονοθεραπεία με erlotinib σε προηγούμενη θεραπεία NSCLC.

Όπως τους κύριους στόχους της θεραπείας στο μεταστατικό πλαίσιο ήταν να παρατείνει τη ζωή , παρέχουν καρκίνου που σχετίζονται με ανακούφιση από τα συμπτώματα, να ελαχιστοποιηθεί η τοξικότητα σχετιζόμενη με τη θεραπεία και τη βελτίωση της ποιότητας της ζωής, την τοξικότητα ήταν ιδιαίτερα σημαντικό για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Εύρημα της μελέτης μας έδειξαν ότι υπήρχαν περισσότερα περιστατικά βαθμού 3 ή 4 εξάνθημα, κόπωση, και υπέρταση σε συνδυασμό στοχευμένη θεραπεία. Όσον αφορά τον κίνδυνο βαθμού 3 ή 4 διάρροια και αναιμία, που ισοδυναμεί συχνότητες βρέθηκαν μεταξύ των δύο ομάδων.

Πολλά περιορισμοί έπρεπε να αναφερθεί σε σχέση με αυτό το μετα-ανάλυση. Πρώτον, αυτή η μετα-ανάλυση δεν βασίζεται σε ατομικά στοιχεία του ασθενούς. Και μετα-αναλύσεις βασίζονται σε δημοσιευμένα δεδομένα τείνουν να υπερεκτιμούν τα αποτελέσματα της θεραπείας σε σύγκριση με αναλύσεις ατομικά στοιχεία του ασθενούς. Επιπλέον, το Δικαστήριο έχει αποκλείσει μια πιο ολοκληρωμένη ανάλυση όπως η ρύθμιση για την έναρξη παράγοντες και άλλες διαφορές που υπήρχαν μεταξύ των μελετών από τις οποίες συλλέχθηκαν τα δεδομένα. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, ως ένα μεμονωμένο ασθενή δεδομένα που βασίζονται σε μετα-ανάλυση θα δώσει πιο αξιόπιστη εκτίμηση από εκείνη που βασίζεται στην αφηρημένη δεδομένων. Δεύτερον, δεν θα μπορούσαμε να ανακαλύψουν τα πιθανά οφέλη επιβίωσης του συνδυασμού στοχευμένη θεραπεία σε διαφορετικές ομάδες ασθενών με NSCLC με διαφορετικές ιστολογικές μορφές, λεπτομερή στάδια, ηλικιών, των γενικών όρων, κλπ, των ασθενών, λόγω της inadequateness των αντίστοιχων δεδομένων σε αυτές τις επιλέξιμες μελέτες. Παρά το γεγονός ότι όλες αυτές οι επιλέξιμες δοκιμές που χρησιμοποιούνται erlotinib με βάση στοχευμένη θεραπεία ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για προχωρημένο NSCLC, τα ακριβή σχήματα μεταξύ αυτών των δοκιμών ήταν πολυπληθής. Έτσι, η μελέτη μας δεν μπορούσε να απαντήσει αυτό που σχήματα θα ήταν η καλύτερη επιλογή. Τρίτον, διαφορετική διάρκεια της θεραπείας ήταν ένα δυνητικό παράγοντα αύξησης της ετερογένειας μεταξύ περιλαμβάνονται δοκιμές. Στη μελέτη μας, επτά περιλαμβάνονται μελέτες ανέφεραν ότι η θεραπεία για τους ασθενείς που συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα ή την ανάκληση της συγκατάθεσης, ενώ οι ασθενείς στη μελέτη που διεξήχθη από Witta Τ.Σ. et al μπορούσαν να λάβουν έως και έξι κύκλους θεραπείας [35]. Επιπλέον, οι διαφορετικές συνδυάζει στοχευμένες θεραπείες μπορεί επίσης να αυξήσει την ετερογένεια μεταξύ περιλαμβάνονται δοκιμές. Τέταρτον, συνδυάζοντας μελέτες φάσης ΙΙ και Φάσης ΙΙΙ στη μελέτη μας ήταν ένας άλλος σημαντικός περιορισμός. Ως λειτουργικό σύστημα δεν ήταν πάντα τα κύρια τελικά σημεία για αυτούς, ειδικά για τις δοκιμές φάσης ΙΙ, ως εκ τούτου, η παρακολούθηση στη μελέτη χρησιμοποιώντας ανταπόκριση του όγκου ως πρωταρχικό καταληκτικό σημείο θα μπορούσε να είναι μικρότερη από ό, τι εκείνοι που χρησιμοποιούν λειτουργικό σύστημα ως πρωταρχικό καταληκτικό σημείο, το οποίο οδήγησε σε ερώτηση των ισοδύναμων δεδομένων ωριμότητα σε όλες τις μελέτες. Στη μελέτη μας, μόνο τρεις περιλαμβάνονται δοκιμές που χρησιμοποιήθηκαν OS ως το πρωτεύον τελικό σημείο, έτσι την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του συνδυασμού στοχευμένη θεραπεία σε προχωρημένο NSCLC ασθενείς χρειάζεται ακόμη να ερευνηθεί κατά τη διάρκεια της μεγάλο χρονικό διάστημα παρακολούθησης αυτών των δοκιμών. Τέλος, στη μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων μελετών, μεροληψία δημοσίευσης ήταν σημαντικό γιατί δοκιμές με θετικά αποτελέσματα ήταν πιο πιθανό να δημοσιεύονται και με μηδενικά αποτελέσματα δεν έχουν την τάση να δημοσιεύονται. χαρτί μας παρατηρείται καμία προκατάληψη δημοσίευση εκτός από τα ORR και συμμετέχουν έξι μελέτες με μηδενικά αποτελέσματα.

Εν κατακλείδι, στοχευμένες θεραπείες είχε ξεσηκώσει τόσο την αντιμετώπιση των NSCLC, καθώς και την κατανόηση των υποκείμενων μοριακών οδών. Παρά το γεγονός ότι μας μετα-ανάλυση έδειξε ένα όφελος στην επιβίωση του συνδυασμού στοχευμένη θεραπεία κατά της erlotinib και μόνο ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για προχωρημένο NSCLC, κάποιος πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν διακόπτονται τα αποτελέσματα αυτά οφείλονται στους περιορισμούς των σπουδών μας. Επιπλέον, το μέγεθος των αρνητικών κλινικών μελετών αναδεικνύει το γεγονός αυτά συνδυάζοντας θεραπείες δεν ήταν «ένα μέγεθος ταιριάζει σε όλους». Έτσι, οι περισσότερες μελέτες εξακολουθούν να χρειάζονται για την ταυτοποίηση των ασθενών οι οποίοι πιθανότατα θα επωφεληθούν από την κατάλληλη συνδυάζει στοχευμένη θεραπεία.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1. Λίστα ελέγχου

PRISMA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0055637.s001

(DOC)

Αναζήτηση στρατηγική S1.

EMBASE στρατηγική αναζήτησης.

doi: 10.1371 /journal.pone.0055637.s002

(DOC)