Αφηρημένο

Ιστορικό

επισκευής εκτομή σταυρό συμπληρώνοντας ομάδα 5 (

ERCC5

ή

XPG

) παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της επιδιόρθωσης εκτομής του DNA, την απομάκρυνση των ογκωδών βλαβών που προκαλούνται από περιβαλλοντικά χημικά ή υπεριώδες φως. Μεταλλάξεις στο γονίδιο αυτό να προκαλέσει ένα σπάνιο αυτοσωματικό υπολειπόμενο σύνδρομο, και λειτουργική ενιαία νουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς του (SNPs) μπορούν να μεταβάλλουν το φαινότυπο ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, μια σειρά από επιδημιολογικές μελέτες για τη σύνδεση μεταξύ των

ERCC5

Asp1104His πολυμορφισμό (rs17655, G & gt? C). Και την ευαισθησία του καρκίνου που δημιουργούνται αντικρουόμενα αποτελέσματα

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Για να προκύψει μια πιο ακριβή εκτίμηση της συσχέτισης μεταξύ του

ERCC5

Asp1104His πολυμορφισμό και το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση 44 δημοσιευμένων μελετών ασθενών-μαρτύρων, στην οποία συνολικά 23.490 περιπτώσεις και 27.168 έλεγχοι συμπεριλήφθηκαν. Για να παράσχει πρόσθετη βιολογική αληθοφάνεια, αξιολογήσαμε επίσης τη συσχέτιση της έκφρασης γονότυπο-γονιδίου από το HapMap απελευθέρωση φάσης ΙΙ 23 δεδομένων με 270 άτομα από 4 εθνοτικών πληθυσμών. Όταν συγκεντρώθηκαν όλοι οι μελέτες, δεν βρήκαμε στατιστικά στοιχεία για σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου στα υπολειπόμενη γενετική μοντέλα (/εναντίον Του Του Asp /ASP: OR = 0.99, 95% CI: 0,92 – 1,06,

P

= 0,242 για την ετερογένεια ή του /εναντίον του Asp /His + Asp /ASP: OR = 0,98, 95% CI: 0,93 – 1,03,

P

= 0.260 για την ετερογένεια), ούτε στην περαιτέρω στρωματοποιημένη αναλύσεις τύπο του καρκίνου, την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων και το μέγεθος του δείγματος. Στην ανάλυση γονοτύπου-φαινοτύπου συσχέτισης από 270 άτομα, βρήκαμε συνέπεια καμία σημαντική συσχέτιση του πολυμορφισμού Asp1104His με

ERCC5

έκφρασης του mRNA.

Συμπεράσματα /Σημασία

Αυτή η μετα- ανάλυση δείχνει ότι είναι απίθανο ότι η

ERCC5

Asp1104His πολυμορφισμός μπορεί να συμβάλει στην ευαισθησία του κάθε ατόμου στον κίνδυνο καρκίνου

Παράθεση:. Zhu ML, Wang Μ, Cao ZG, ο J, Shi ΤΥ, Xia KQ, et al. (2012) σύνδεσης μεταξύ της

ERCC5

Asp1104His Πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 7 (7): e36293. doi: 10.1371 /journal.pone.0036293

Επιμέλεια: Rui Medeiros, IPO, Inst Λιμάνι Ογκολογίας, Πορτογαλία

Ελήφθη: 31η του Ιανουαρίου 2012? Αποδεκτές: 29 του Μαρτίου 2012? Δημοσιεύθηκε: 18 του Ιούλη 2012

Copyright: © 2012 Zhu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση από το «Χίλιες Ταλέντα Πρόγραμμα της Κίνας» Προσλήψεις στο Πανεπιστήμιο Fudan, επιχορήγηση από το Υπουργείο Υγείας (201002007) και το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81101808). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η έκθεση σε καρκινογόνες ουσίες στο περιβάλλον μπορεί να προκαλέσει διαφορετικούς τύπους βλάβης του DNA που στη συνέχεια οδηγούν σε καρκινογένεση διαφορετικών ιστών, αν αφεθεί επιδιορθώθηκε. Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης, οι άνθρωποι έχουν αναπτύξει ένα ευέλικτο μηχανήματα επιδιόρθωσης του DNA για να διασφαλιστεί η ακεραιότητα του γονιδιώματος σε απόκριση προς τις προσβολές των παραγόντων που προκαλούν καρκίνο. επιδιόρθωσης του DNA είναι μία πολύπλοκη βιολογική διεργασία που αποτελείται από αρκετά διακριτά μονοπάτια. Μέχρι σήμερα, περισσότεροι από 150 ανθρώπινα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA εντοπίστηκαν σε πέντε μεγάλες οδούς: νουκλεοτίδιο επιδιόρθωση εκτομής (NER), επιδιόρθωση βάσης εκτομή (ΚΑΚ), επισκευή ασυμφωνία (MMR), διπλό σκέλος επισκευής διάλειμμα (DSBR), και η μεταγραφή σε συνδυασμό επισκευή (TCR). Από αυτά τα μονοπάτια, NER είναι ο πιο μελετηθεί μηχανισμός επιδιόρθωσης του DNA υπεύθυνες για διάφορους τύπους βλάβης του DNA, που περιλαμβάνουν διμερή θυμιδίνη, οξειδωτική βλάβη του DNA, ογκώδη προϊόντα προσθήκης διασυνδέσεις, και αλκυλιωτικοί βλάβη [1]. Τουλάχιστον οκτώ βασικά γονίδια (δηλαδή,

ERCC1, XPA, XPB /ERCC3, XPC, XPD /ERCC2, XPE /DDB1, XPF /ERCC4,

και

XPG /ERCC5

) στο NER μονοπάτι διαδραματίζουν ζωτικό ρόλο στην αποκατάσταση των βλαβών του DNA και τη διατήρηση της ακεραιότητας του γονιδιώματος [2], [3].

Ο σταυρός επισκευή εκτομής ομάδα 5 (

ERCC5

) γονίδιο, επίσης γνωστή ως η μελαγχρωματική ξηροδερμία συμπληρώνοντας ομάδα G (

XPG

) γονίδιο, είναι ένα μέλος της ειδικής δομής ενδονουκλεάση 1 οικογένεια (FEN1) πτερύγιο και κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη του 1186 αμινοξέα. Η πρωτογενής δομή της ανθρώπινης

ERCC5

πρωτεΐνη φιλοξενεί το Ν- και Ι-νουκλεάση τομείς που είναι πολύ συντηρημένες, οι οποίες από κοινού αποτελούν τον πυρήνα νουκλεάσης [4]. Μεταλλάξεις αρκετών συντηρημένων υπολειμμάτων στην δραστική θέση, συμπεριλαμβανομένων των Glu77, Glu791 και Asp812, καταργούν την καταλυτική δράση της πρωτεΐνης [5], [6]. Τα Ν- και Ι-νουκλεάση περιοχές που διαχωρίζονται από το οξύ διαχωριστή περιοχή 600 αμινοξέων που είναι πολύ όξινο για αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, συμπεριλαμβανομένων με TFIIH [7], [8], [9] και RPA [10] και ως εκ τούτου στρατολογεί ERCC5 στην περιοχές της NER [11]. Επιπλέον, ERCC5 περιέχει μοτίβο ουβικιτίνη δέσμευσης (UBM), καθώς και μια περιοχή που μεσολαβεί PIP αλληλεπιδράσεις με PCNA [12], [13]. Μια τέτοια αλληλεπίδραση μεταξύ ERCC5 και PCNA θα μπορούσαν να εμπλέκονται στην ενεργοποίηση του «τομή 3 σε NER. ERCC5 διασπά το 5 ‘πτερύγιο, διευρύνονται βραχίονα και μια ποικιλία υποστρωμάτων φυσαλίδων σε ss /dsDNA διασταυρώσεις με την 5’overhang και κάνει το 3’ τομή στο NER [14] (Εικόνα 1).

(Α) ανθρώπινη πρωτεΐνη ERCC5 φιλοξενεί το Ν και Ι-νουκλεάση περιοχές (μπλε) και 600 διαχωριστική περιοχή αμινοξέων (Πορτοκαλί). Συντηρημένα κατάλοιπα (Glu77, Glu791 και Asp812) βρίσκεται στην ενεργή θέση (κόκκινο). Οι περιοχές αλληλεπίδρασης με ΤΡΙΙΒ, RPA, και PCNA (PIP) και την περιοχή ουβικιτίνης-δέσμευσης (UBM) υποδεικνύεται. διασπά (Β) ERCC5 5 ‘πτερύγιο, διευρύνονται-χέρι και φούσκα υποστρώματα σε ss /κόμβους dsDNA και κάνει το 3’ τομή στο NER. (Γ) πρωτεΐνη ERCC5 παίζει ευέλικτο ρόλους σε κυτταρικές διαδικασίες συμπεριλαμβανομένης της επισκευής του DNA, γενωμικό συντήρηση της ακεραιότητας και της ρύθμισης μεταγραφής γονιδίου.

Η

Ως δομή-ειδική ενδονουκλεάση και επίσης ένα ‘εξωνουκλεάση 5’-3, ο πρωτεΐνη ERCC5 απαιτείται για δύο υπο-μονοπάτια στο NER. Το ένα είναι TCR, η οποία αφαιρεί επιλεκτικά βλάβη του DNA στο μεταγραμμένο DNA κλώνο ενεργά γονίδια? το άλλο είναι παγκόσμια γονιδιωματική επισκευή (GGR), η οποία αφαιρεί βλάβες σε όλο το γονιδίωμα [15], [16]. Επιπλέον, ERCC5 διαθέτει επίσης κάποιες δευτερεύουσες λειτουργίες ανεξάρτητα από τη δραστηριότητά διάσπασης του στην υποστήριξη ενός ρόλου των TFIIH σε μεσολάβηση υποδοχέα μεταγραφής [17], [18]. Επιπλέον, τα δεδομένα από μελέτες S. cerevisiae καταδεικνύουν ένα ρόλο για RAD2 (ο ERCC5 ομόλογο) σε RNA πολυμεράση II-διαμεσολαβούμενη μεταγραφή [19]. Επιπλέον, ERCC5 πιστεύεται ότι έχουν έναν πιθανό ρόλο στην απομάκρυνση της οξειδωτικής βλάβης από ΚΑΚ και ενδεχομένως άλλων οδών [20], [21]. Πολυάριθμες μελέτες χρησιμοποιώντας διάφορες κυτταρικές σειρές όγκου ή ιστούς υποδεικνύει ότι

ERCC5

διαδραματίζει βασικό ρόλο στην καρκινογένεση και ότι η ανεπάρκεια του οδηγεί σε ελαττώματα επιδιόρθωση του DNA, αστάθεια του γονιδιώματος, η αποτυχία της διαφοροποίησης της γονιδιακής μεταγραφής [22] – [26] . Γενετικών διαταραχών που προκύπτουν από μεταλλάξεις στο

ERCC5

γονίδιο, όπως Pigmentosum ξηροδερμίας (XP), το σύνδρομο Cockayne (CS), και τρι-chothiodystrophy (TTD), υπογραμμίζουν τη βιολογική σημασία αυτού του γονιδίου [14], και τα περισσότερα από αυτά τα σύνδρομα ακολουθούν ένα υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο, στο οποίο ετεροζυγώτες δεν επηρεάζονται, αλλά μεταλλαγμένη ομοζυγώτες εκδηλώσουν την ασθένεια [27].

το

ERCC5

γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 13q22-q33, αποτελείται 15 εξόνια που κυμαίνονται από 61 να 1074 bp και 14 εσώνια που μεταξύ 250 και 5763 bp, και εκτείνεται 32 kb [28]. Μέχρι σήμερα, τουλάχιστον 73 μη συνώνυμες SNPs (nsSNPs) στο

ERCC5

κωδική περιοχή έχουν εντοπιστεί (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/), και 24 SNPs σε η περιοχή του γονιδίου έχουν μελετηθεί για τη σύνδεσή τους με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (Πίνακας S1), εκ των οποίων μόνο οι τέσσερις ήταν nsSNPs (Σχήμα S1). Για παράδειγμα, ο πολυμορφισμός Asp1104His (rs17655 G & gt? C) είναι κοινή [ελάσσονα συχνότητα αλληλίου (MAF) & gt? 0.05] και θεωρείται ως tagger, η οποία πιο συχνά διερευνηθεί για τη σύνδεσή της με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Είναι ενδιαφέρον ότι, σχετικά λίγα nsSNPs υπάρχουν στις οκτώ βασικές NER γονιδίων, γεγονός που υποδηλώνει την συντηρητικού αυτών των γονιδίων για την βιολογική τους σημασία.

Σε μια δημοσιευμένη μετα-ανάλυση, συνολικά 12 SNPs των οκτώ βασικών NER γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων 6 nsSNPs, έχουν διερευνηθεί όλες οι ενώσεις με τους κινδύνους του καρκίνου [29] – [44], μεταξύ των οποίων βρέθηκαν 5 nsSNPs να σχετίζεται είτε με κίνδυνο ενός συγκεκριμένου καρκίνου ή κίνδυνος της συνολικής καρκίνο κινδυνεύει κυρίως υπό υπολειπόμενη γενετική μοντέλα ( Πίνακας S2), αλλά δεν δημοσιεύθηκε μετα-ανάλυση έχει συνοψίσει όλα αναφερθεί μελέτες του πολυμορφισμού Asp1104His σε σχέση με τον κίνδυνο όλων των τύπων καρκίνου. Είναι βιολογικά εύλογο ότι ο πολυμορφισμός Asp1104His, προκαλώντας μια αλλαγή από ασπαρτικό σε ιστιδίνη στο κωδικόνιο 1104 στο

ERCC5

πρωτεΐνη, μπορεί να οδηγήσει σε αλλοίωση της λειτουργίας των γονιδίων, έτσι πιθανό κίνδυνο αλλοίωσης της ανάπτυξης καρκίνων, ενδεχομένως, μετά από μια υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο.

Μέχρι σήμερα, αν και ένας αριθμός μελετών έχουν διεξαχθεί για να διερευνηθεί η συσχέτιση μεταξύ του

ERCC5

Asp1104His πολυμορφισμό και τον κίνδυνο του καρκίνου, τα αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με το ρόλο των SNPs του

ERCC5

γονίδιο ως γενετικός δείκτης για τον κίνδυνο του καρκίνου είναι αντικρουόμενες, εν μέρει λόγω της πιθανής έλλειψης κύρια επίδραση του SNP σε κίνδυνο οποιοδήποτε μεμονωμένο τύπο του καρκίνου, μια πιθανώς χαμηλή διεισδυτικότητα ή ασθενή επίδραση, ή το σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος σε κάθε ένα από δημοσιευμένες μελέτες. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για τον εντοπισμό στατιστικά στοιχεία για μια συσχέτιση μεταξύ του

ERCC5

Asp1104His πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, χρησιμοποιώντας όλα τα δημοσιευμένα στοιχεία μέχρι σήμερα.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναγνώριση και την επιλεξιμότητα των σχετικών μελετών

Ψάξαμε δύο ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων (MEDLINE και EMBASE) για όλα τα σχετικά άρθρα με τους ακόλουθους όρους: «

ERCC5

» ή «

XPG

«,» επιδιόρθωση του DNA «,» πολυμορφισμός «ή» παραλλαγή «,» case-control «,» κίνδυνο «,» ένωση «, και» καρκίνο «ή» καρκίνωμα «ή» νεόπλασμα »ή« κακοήθεια »(τελευταία αναζήτηση ενημερώθηκε στις 1 Σεπτεμβρίου, 2011). Οι αναφορές των ανακτηθεί άρθρα ή σχόλια για το θέμα αυτό ήταν επίσης το χέρι ελέγχονται για πρόσθετες σχετικές επιλέξιμες μελέτες

καθορισμένα κριτήρια ένταξης ως εξής:. Γραμμένο στα αγγλικά ή στα κινέζικα? σχεδιασμός περίπτωση ελέγχου? επαρκείς πληροφορίες για την εκτίμηση αναλογία πιθανοτήτων (OR) και το διάστημα εμπιστοσύνης 95% τους (CI)? παρατηρούμενες συχνότητες γονοτύπου στους ελέγχους σε συμφωνία με Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE). δεν θεωρήθηκαν περιλήψεις και αδημοσίευτες εκθέσεις. Επίσης αποκλείονται οι έρευνες σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό ή καρκίνο επιρρεπείς διάθεση. Εν τω μεταξύ, αν μελέτες είχαν επικαλυπτόμενες θέματα, επιλέξαμε την πιο πρόσφατη μελέτη που περιελάμβανε το μεγαλύτερο αριθμό των ατόμων στα δημοσιεύματα. Επιπλέον, μπορούμε επίσης να ελέγχονται για ήσσονος σημασίας συχνότητα αλληλομόρφων (MAF) μεταξύ των μελετών από διαφορετικές συχνότητες γονοτύπου σε εθνοτικές ομάδες με βάση HapMap ή dbSNP αναφερθείσες συχνότητες για τις διαφορετικές εθνοτικές ομάδες, και τα σύνολα δεδομένων αποκλείστηκαν αν είχαν μια πολύ μεγάλη πιθανότητα ανακριβή αναφερθεί.

Data Extraction

Δύο ερευνητές (Zhu ML και Wang ΜΟΥ) εξάγεται ανεξάρτητα τις ακόλουθες πληροφορίες από κάθε μελέτης: το πρώτο συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, πηγή των ελέγχων (βάσει πληθυσμού, το νοσοκομείο με βάση, που βασίζονται στην οικογένεια και μικτές έλεγχοι), η μέθοδος του γονότυπου, ο αριθμός των γονότυπου ασθενών και μαρτύρων, οι αριθμοί των γονότυπων για

ERCC5

Asp1104His (rs17655) στις περιπτώσεις και τους ελέγχους, και κύριες διαπιστώσεις. Για τις μελέτες που συμπεριέλαβαν άτομα από διαφορετικές εθνοτικές ομάδες, εξάγαμε τα στοιχεία χωριστά για κάθε εθνική ομάδα και κατηγοριοποιούνται ως Καυκάσου, της Ασίας, της Αφρικής και άλλων. Όταν μια μελέτη δεν αναφέρει ποια ηθική ομάδες είχαν συμπεριληφθεί ή αν ήταν αδύνατο να διαχωρίσουμε τους συμμετέχοντες σύμφωνα με τα στοιχεία που παρουσιάστηκαν, θα ονομάζεται το δείγμα ως «άλλοι».

Συσχέτιση Ανάλυση του

ERCC5

η έκφραση mRNA

παρέχουμε βιολογική αληθοφάνεια του μελέτησαν SNP, έχουμε κατεβάσει τα δεδομένα του γονότυπου Asp1104His από το HapMap φάση απελευθέρωσης ΙΙ σύνολο 23 στοιχεία που αποτελείται από 3.960.000 SNP γονοτύπων από 270 άτομα από τέσσερις πληθυσμούς (CEU: 90 κάτοικοι Γιούτα από τη βόρεια και δυτική Ευρώπη? CHB: 45 άσχετες Κινέζων Χαν στο Πεκίνο? JPT: 45 άσχετες Ιάπωνες στο Τόκιο? YRI: 90 Γιορούμπα σε Ibadan, Νιγηρία) (https://www.sanger.ac.uk/humgen/hapmap3) [ ,,,0],45]. Τα στοιχεία για

ERCC5

τα επίπεδα έκφρασης του mRNA από EBV-μετασχηματισμένα Β λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές από τα ίδια 270 HapMap άτομα ήταν διαθέσιμα στο διαδίκτυο (https://app3.titan.uio.no/biotools/tool.php?app = snpexp), καθώς και [46], [47]. Στη συνέχεια, θα διεξαχθεί γραμμική παλινδρόμηση δοκιμής μοντέλου-τάση για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ Asp1104His και

ERCC5

έκφρασης mRNA για διαφορετικούς πληθυσμούς.

Στατιστικές Μέθοδοι

Είμαστε αξιολόγησε τη συσχέτιση μεταξύ της

ERCC5

Asp1104His πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του αργού ΕΑΠ και 95% ΠΙ. Στη συνέχεια, υπολογίσαμε τις συγκεντρωτικές ΕΑΠ και 95% ΠΙ κάτω από μια υπόθεση ενός υπολειπόμενη γενετική μοντέλο (του /εναντίον του Asp /Asp ή του /εναντίον του Asp /His + Asp /Asp). Επιπλέον, πραγματοποιήσαμε στρωματοποίηση αναλύσεις με βάση τον τύπο του καρκίνου (αν ένας τύπος καρκίνου που περιέχονται λιγότερο από τρεις μελέτες, είχε συγχωνευθεί με την ομάδα των «άλλων καρκίνων»), την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων, το σχεδιασμό της μελέτης και το μέγεθος του δείγματος (& lt? 500, 500 -1000, και & gt?. 1000)

Αξιολογήσαμε την ετερογένεια μεταξύ των μελετών, χρησιμοποιώντας το τετράγωνο που βασίζεται Q-τεστ Chi, η οποία θεωρείται σημαντική εάν

P

& lt? 0.10. Τιμές από μεμονωμένες μελέτες συνδυάστηκαν με τη χρήση μοντέλων και των δύο τυχαίων επιδράσεων (Dersimonian και Laird μέθοδο 1986) [48] και σταθερά αποτελέσματα (μέθοδος Mantel-Haenszel) [49]. Όταν

P

αξία του τεστ ετερογένειας ήταν & gt? 0,10, το μοντέλο σταθερής επιπτώσεις χρησιμοποιήθηκε, η οποία δείχνει ότι δεν υπάρχει σημαντική ετερογένεια του μεγέθους επίδραση σε όλες τις μελέτες? Αλλιώς, το μοντέλο τυχαίων δράσεων ήταν πιο κατάλληλο, η οποία τείνει να παρέχει ευρύτερη ΠΙ, όταν τα αποτελέσματα των συνιστωσών μελέτες διαφέρουν μεταξύ τους. Για να αξιολογηθεί η επίδραση των μεμονωμένων μελετών σε συνολικό κίνδυνο του καρκίνου, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις ευαισθησίας, αποκλείοντας κάθε μελέτη ξεχωριστά και εκ νέου υπολογισμό των ΕΑΠ και 95% CI. Χρησιμοποιήσαμε επίσης το ανεστραμμένο χωνί πλοκή και τη δοκιμή του Egger για να εξετάσει την πιθανή επίδραση του σφάλματος δημοσίευσης (ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης) [50]. HWE μεταξύ των ελέγχων για κάθε μελέτη εξετάστηκε από chi-square test καλοσύνη-of-fit της κατά Pearson. Οι boxplot δοκιμές παρουσίαση και η τάση πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό του Συστήματος Στατιστικής Ανάλυσης (v.9.1 SAS Institute, Cary, NC) Όλες οι άλλες στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό STATA, έκδοση 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Όλα

P

τιμές ήταν δύο όψεων με επίπεδο σημαντικότητας 0,05, εκτός αν ορίζεται διαφορετικά.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Μελέτη

Εντοπίσαμε ένα σύνολο 74 σχετικές δημοσιεύσεις μετά την αρχική διαλογή. Μεταξύ αυτών, 62 δημοσιεύσεις πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης και υποβλήθηκαν σε περαιτέρω εξέταση. Αποκλείσαμε 8 δημοσιεύσεις, επειδή δεν παρουσιάζουν λεπτομερείς πληροφορίες του γονότυπου [51] – [58]. Αποκλείσαμε επίσης 3 δημοσιεύσεις, διότι περιελάμβανε την επικαλυπτόμενη δεδομένων με εκείνα που περιλαμβάνονται στην ανάλυση [59], [60], [61]. Επιπλέον, έχουμε απομακρυνθεί 7 δημοσιεύσεις, επειδή κατανομές γονότυπου τους μεταξύ τους ελέγχους που παρέκκλινε από HWE [62] – [68]. Ως εκ τούτου, η τελική συγκέντρωση των δεδομένων μας αποτελείτο από 44 δημοσιεύσεις [69] – [112], με συνολικά 23.490 περιπτώσεις καρκίνου και 27.168 έλεγχοι, εκ των οποίων υπήρχαν πραγματικές 49 μελέτες ασθενών-μαρτύρων, επειδή 5 δημοσιεύσεις παρέχονται περισσότερες από μία μεμονωμένη μελέτη (Σχήμα S2). Αυτές οι 49 μελέτες περιελάμβαναν 9 μελέτες του καρκίνου του μαστού, 8 μελέτες για τον καρκίνο του δέρματος, 5 μελέτες του καρκίνου του πνεύμονα, 5 μελέτες του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, 3 καρκίνου κεφαλής και τραχήλου μελέτες, 3 μελέτες του καρκίνου του παχέος εντέρου, 3 μελέτες λέμφωμα μη Hodgkin, και 13 μελέτες άλλων καρκίνων. Από αυτά, υπήρχαν 27 νοσοκομείο με βάση μελέτες, 20 μελέτες βασισμένες στον πληθυσμό, 1 οικογενειακή βάση τη μελέτη, και 1 μελέτη με μικτές ελέγχους. Επιπλέον, 29 από 49 μελέτες που διεξήχθησαν σε Καυκάσιους, 4 διεξήχθησαν σε Αφρο-Αμερικανούς, 6 διεξήχθησαν σε Ασιάτες, και το υπόλοιπο 10 διεξήχθησαν σε άλλες εθνοτικές ομάδες. Διάφορες μέθοδοι γονοτύπησης χρησιμοποιήθηκαν, συμπεριλαμβανομένης της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης-περιορισμού μήκους θραύσματος πολυμορφισμού (PCR-RFLP), η οποία ήταν η πληροφορία που χρησιμοποιείται συχνότερα μέθοδος, TaqMan, φασματομετρία αλληλουχίας, Illumina, στιγμιότυπο, SNPlex και Mass, αλλά δύο δημοσιεύσεις δεν παρέχουν σχετικά με τις μεθόδους προσδιορισμού του γονότυπου. Επιπλέον, όλες οι μελέτες έγιναν σε κρατήσει με HapMap ή dbSNP αναφερθείσες συχνότητες για τις διαφορετικές εθνοτικές ομάδες (Πίνακας S3).

Σύνθεση Ποσοτική

Όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συνενώθηκαν σε ένα σύνολο δεδομένων για τη μετα- ανάλυσης, βρήκαμε καμία στατιστική συσχέτιση μεταξύ του

ERCC5

Asp1104His πολυμορφισμό και συνολικό κίνδυνο καρκίνου σύμφωνα με τους υπολειπόμενη γενετική μοντέλα: /εναντίον του του Asp /ASP: OR = 0.99, 95% CI: 0,92 – 1,06 ή του /εναντίον του Asp /His + Asp /ASP: OR = 0,98, 95% CI:. 0,93 – 1,03

στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, δεν παρατηρήσαμε καμία συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού και του κινδύνου καρκίνου σε οι υπολειπόμενη γενετική μοντέλα, ούτε και είχε τα παρόμοια αποτελέσματα στις στρωματοποιημένη αναλύσεις με βάση τον τύπο του όγκου, την πηγή των ελέγχων και το μέγεθος του δείγματος σε περιπτώσεις (Πίνακας 1, Εικόνα 2).

η

Για κάθε μελέτη, η εκτιμήσεις OR και 95% CI της απεικονίσθηκαν με ένα κουτί και μία οριζόντια γραμμή. Το σύμβολο γεμάτο διαμάντια δείχνει συγκεντρωτικά OR και 95% CI της.

Η

Η ετερογένεια και Ευαισθησία Αναλύσεις

Δεν υπήρχαν μεταξύ μελετών ετερογένεια μεταξύ των συνολικά μελέτες του

ERCC5

Asp1104His πολυμορφισμός στα υπολειπόμενη γενετική μοντέλα (χ

2 = 54.45,

P

= 0,242 για τη δοκιμή ετερογένειας και χ

2 = 53.86,

P

= 0,260 για τη δοκιμή ετερογένειας για του /εναντίον του Asp /Asp και His /εναντίον του Asp /His + Asp /Asp, αντίστοιχα). Σε αναλύσεις ευαισθησίας, η επιρροή της κάθε μελέτης σχετικά με την συγκεντρωτική Ή ελέγχθηκε με την επανάληψη της μετα-ανάλυσης, ενώ παραλείπεται κάθε μελέτης, ένα κάθε φορά. Η διαδικασία αυτή επικυρωθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων μας. Επιπλέον, η συμπερίληψη των 7 μελετών, των οποίων οι κατανομές γονότυπου μεταξύ των ελέγχων παρέκκλινε από HWE, επηρεάζονται μεταξύ μελετών ετερογένεια για τον /εναντίον του Asp /Asp (χ

2 = 72,21, p = 0,060), αλλά δεν επηρέασε το αποτέλεσμα της μετα-ανάλυσης σημαντικά: /εναντίον του του Asp /ASP: OR = 1.00, 95% CI: 0,93 – 1,09. Του /εναντίον του Asp /του + Asp /ASP: OR = 0,98, 95% CI:. 0,93 – 1,03

Δημοσίευση Bias

Διενεργήσαμε οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger να έχει πρόσβαση το δημοσίευση προκατάληψη όλων περιλαμβάνονται μελέτες. Το σχήμα του οικοπέδου χοάνη φάνηκε συμμετρική (Σχήμα S3), γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν υπήρχε εμφανής προκατάληψη δημοσίευση. Επιπλέον, δοκιμή του Egger, όπως προβλέπει περαιτέρω στατιστικά στοιχεία που αποδεικνύουν ότι δεν υπήρχε σημαντική προκατάληψη δημοσίευση σε αυτό το μετα-ανάλυση (δοκιμή του Egger είναι: /εναντίον Του Του Asp /ASP:

P

= 0,897, /εναντίον Του Του asp /His + asp /asp:

P

= 0,749)

Συσχέτιση Ανάλυση για

ERCC5

έκφραση mRNA και Asp1104His Γονότυπους

στο genotype-. ανάλυση συσχέτισης φαινοτύπου χρησιμοποιώντας τα λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές που προέρχονται από τα περιφερικά λεμφοκύτταρα από 270 άτομα, βρήκαμε καμία τάση για την επίδραση αλληλόμορφο στο

ERCC5

έκφραση του mRNA για τους Ευρωπαίους (

P

τάση = 0,308 ), οι Ασιάτες (

P

τάσης = 0.091) και Αφρικανοί (

P

τάση = 0,308) (Εικόνα 3)

:. CEU, 90 Γιούτα κάτοικοι από τη βόρεια και δυτική Ευρώπη? Β: Ασιάτες, 45 άσχετες Κινέζων Χαν στο Πεκίνο (CHB) και 45 άσχετα Ιάπωνες στο Τόκιο (JPT)? C:. YRI, 90 Γιορούμπα σε Ibadan, Νιγηρία

Η

Συζήτηση

Βάσει των επιλέξιμων 49 μελέτες ασθενών-μαρτύρων με συνολικά 23.490 περιπτώσεις καρκίνου και 27.168 έλεγχοι, μετα μας -Ανάλυση αξιολογηθεί πλήρως τη σύνδεση μεταξύ του

ERCC5

Asp1104 πολυμορφισμού και του κινδύνου διαφορετικών τύπων καρκίνων του, και δεν βρήκαμε στατιστικά στοιχεία για μια τέτοια ένωση στην υπολειπόμενη γενετική μοντέλα όπως φαίνεται στο σύνδρομο XP. Ομοίως, σε αναλύσεις υποομάδων, δείξαμε με συνέπεια καμία στατιστική συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε οποιαδήποτε από τις υποομάδες. Επιπλέον, οι παρατηρούμενες μηδενική ενώσεις υποστηρίχθηκαν από τα δεδομένα που οι παραλλαγή γονότυπους του SNP δεν συνδέθηκαν με τα επίπεδα έκφρασης του mRNA της

ERCC5

στα λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές.

επιδιόρθωσης του DNA απορρύθμιση είναι ένα κρίσιμος παράγοντας στην πολυσταδιακή διαδικασία της καρκινογένεσης, και το

ERCC5

γονίδιο είναι ένα ζωτικής σημασίας συστατικό του μηχανισμού επιδιόρθωσης του DNA. Έχει παρατηρηθεί ότι η ανεπάρκεια του

ERCC5

μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές αυτοσωματικό υπολειπόμενο ασθενειών συμπεριλαμβανομένων των XP, CS και TTD [14] η οποία χαρακτηρίζεται από την ηλιακή υπερευαισθησία του δέρματος, υψηλή προδιάθεση για την ανάπτυξη καρκίνων (κυρίως επιθηλιακά και μελάνωμα) για περιοχές που εκτίθενται στον ήλιο. Επιπλέον, μελέτες έχουν δείξει ότι

Οι ERCC5

SNPs που συνδέεται με την ανάπτυξη ορισμένων μορφών καρκίνου, όπως του καρκίνου του μαστού [44] και των καρκίνων σχετίζονται με το κάπνισμα [23], [24]. Αυτά υποδηλώνουν μια πιθανή σύνδεση μεταξύ του

ERCC5

λειτουργία και την ανάπτυξη του καρκίνου. Οι βιολογικοί μηχανισμοί του

ERCC5

γονίδιο στην καρκινογένεση μπορεί να είναι πολύπλοκη, μεταξύ των οποίων nsSNPs, οδηγώντας σε μια αλλαγή αμινοξέος στο προϊόν πρωτεΐνης και ρυθμίζοντας τον φαινότυπο ατομική ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA [113], [114], μπορεί αντιπροσωπεύουν μερικές από τις γνωστές γενετικές παραλλαγές που συνδέονται με τον κίνδυνο του καρκίνου. Ωστόσο, μας μετα-ανάλυση δείχνει ότι δεν υπάρχουν στατιστικά στοιχεία για μια συσχέτιση μεταξύ του

ERCC5

Asp1104His πολυμορφισμό και συνολικό κίνδυνο του καρκίνου, η οποία είναι συνεπής με τις προηγούμενες δύο μετα-αναλύσεις που διεξάγονται στον καρκίνο του μαστού και του μελανώματος, αντίστοιχα . Ο πρώην περιλαμβάνονται ορισμένες μελέτες αναχώρηση από HWE στον πληθυσμό ελέγχου, και η τελευταία περιείχε μόνο τρεις μελέτες. Παρά το γεγονός ότι αποκλείονται οι ακατάλληλες μελέτες και να επεκταθεί το μέγεθος του δείγματος, τα μηδενικά αποτελέσματα δεν μεταβλήθηκαν. Επιπλέον, όσον αφορά τις γνώσεις μας, καμία από τις SNPs στο NER έχουν ποτέ ταυτοποιηθεί ως θέση ευαισθησίας στις δημοσιευμένες μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος σε επίπεδο (GWAS) για κοινές ασθένειες συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων βασίζεται σε κοινές SNPs, τα οποία είναι παρόμοια με τα αποτελέσματα μας . Αυτή είναι μια πρόκληση για τη θεωρία των κοινών παραλλαγών και κοινές ασθένειες [115]. Είναι πιθανό ότι, όπως τα γονίδια NER θεωρούνται γονίδια ευαισθησίας, ο ρόλος των παραλλαγών NER στην ανάπτυξη καρκίνου μπορεί να εξαρτάται από τον βαθμό των ανοιγμάτων που προκαλούν βλάβη στο DNA. Ως εκ τούτου, χωρίς λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τα ανοίγματα αυτά για περαιτέρω ρύθμιση ή διαστρωμάτωση, τα αποτελέσματα των παρατηρούμενων ενώσεων μπορεί να είναι είτε προκατειλημμένη ή να κρυφθούν. Για παράδειγμα, οι ασθενείς XP μπορούν να μειώσουν δραστικά τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του δέρματος με την αποφυγή της έκθεσης στον ήλιο. Μια άλλη πιθανότητα είναι ότι οι κοινές παραλλαγές είναι απίθανο να έχουν σημαντική βιολογική επίδραση. Για τις κοινές παραλλαγές, στις περισσότερες περιπτώσεις, η ίδια η παραλλαγή σχετίζεται με τη νόσο είναι απίθανο να είναι λειτουργικά σχετικές [115]. Η τρίτη πιθανότητα είναι ότι η γενετική κίνδυνο καρκίνου που παρέχεται από τις κοινές παραλλαγές είναι πολύ περιορισμένες και η διεισδυτικότητα των παραλλαγών είναι πολύ μικρός, πράγμα που σημαίνει ότι ακόμη και αν ο πολυμορφισμός είναι ζωτικής σημασίας για την καρκινογένεση, εξαιρετικά μεγάλης κλίμακας απόδειξη θα ήταν αναγκαίο να καθοριστεί με υψηλή εμπιστοσύνη η παρουσία των συγκεκριμένων ενώσεων. Η συμπερίληψη των σπάνιων παραλλαγές και μεγαλύτερα δείγματα στο μέλλον μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος σε επίπεδο θα βοηθήσει να αποκαλύψει χαμηλή διεισδυτικότητα τόπους ευαισθησία που είναι πιο πιθανό να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου.

Επίσης, δεν παρατηρήσαμε βιολογικά στοιχεία για το αποτέλεσμα αυτού του SNP στο γονιδιακή έκφραση όσον αφορά τα επίπεδα mRNA, το οποίο βιολογική υποστήριξη για το αποτέλεσμα της μη σύνδεσης. Παρά το γεγονός ότι ένα εργαλείο ομολογία αλληλουχίας που βασίζεται προβλέψει αυτό

ERCC5

πολυμορφισμός να είναι επιβλαβή υποκατάστασης [116], και υπολογιστικών αλγορίθμων από SIFT και SNPs3D εργαλεία ASLO προσδιόρισε το πολυμορφισμού με ορισμένες λειτουργικές συνέπειες (http: //compbio.cs .queensu.ca /F-SNP /), μια τέτοια δυνητικά λειτουργική συνάφεια δεν έχουν επικυρωθεί πειραματικά μέχρι σήμερα. Διαφοράς των ενώσεων του κινδύνου παραλλαγής που σχετίζονται με διάφορα είδη καρκίνου μπορεί να προκύψει από διάφορους μηχανισμούς της καρκινογένεσης μεταξύ των διαφόρων τύπων καρκίνου. Αν και μερικές μελέτες έχουν ανακαλύψει κάποια αλληλουχία παραλλαγές στην περιοχή του χρωμοσώματος 8q24 και 5p15.33 που σχετίζονται με τον κίνδυνο των διαφόρων τύπων καρκίνου [117] – [122], εξακολουθεί να είναι αβέβαιο εάν η ίδια πολυμορφισμός μπορεί να έχει μη-ειδική επίδραση επί διαφορετικών τύπων καρκίνου. Ως εκ τούτου, η περαιτέρω λειτουργικές μελέτες θα πρέπει να αναλάβει την υποχρέωση να διερευνήσουν τον μηχανισμό που διέπει τις ενώσεις παραλλαγή που σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Θα ήταν δύσκολο να ερμηνεύσει τα αποτελέσματα, αν σημαντική ετερογένεια ήταν παρόντες. Ωστόσο, σε αυτό το μετα-ανάλυση, δεν βρήκαμε καμία προφανή ετερογένεια και δημοσιεύει μεροληψία σε όλες τις μελέτες. Παρ ‘όλα αυτά, θα πρέπει να αντιμετωπιστούν ορισμένοι περιορισμοί. Πρώτον, αν οικόπεδο χωνί και δοκιμή Egger δείχνουν καμία προκατάληψη δημοσίευση, μεροληψία της επιλογής θα μπορούσε να συμβεί, διότι μόνο μελέτες που δημοσιεύθηκαν στα αγγλικά και στα κινεζικά είχαν συμπεριληφθεί. Δεύτερον, επειδή οι ομάδες αναφοράς δεν προσδιορίζονται κατά τρόπο ομοιόμορφο, ορισμένα επιλεγμένα ελέγχους με βάση τον πληθυσμό και μερικά χρησιμοποιούνται νοσοκομείο με βάση τον καρκίνο χωρίς ελέγχους, χωρίς απόκλιση εσφαλμένης ταξινόμησης προκατάληψη είναι δυνατόν? Επιπλέον, ορισμένες ομάδες ελέγχου μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικό του γενικού πληθυσμού. Τρίτον, τα αποτελέσματά μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη ή εκτιμήσεις, επειδή δεν είναι όλα δημοσιευμένες μελέτες που παρουσιάζονται προσαρμοσμένη ΕΑΠ ή όταν το έκαναν, οι ΕΑΠ δεν προσαρμόστηκαν από τους ίδιους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, όπως οι μεταβλητές ηλικία, το φύλο και την έκθεση. Έτσι, οι πιο ολοκληρωμένη επιμέρους σύνολα δεδομένων που απαιτούνται για να καταστεί δυνατή η προσαρμογή ορισμένων συν-παραλλαγές και περαιτέρω αξιολόγηση των πιθανών γονιδίων-περιβαλλοντικών αλληλεπιδράσεων για την ευαισθησία στον καρκίνο. Τέταρτον, αν και το μέγεθος του δείγματος της μελέτης μας ήταν σχετικά μεγάλη, η στατιστική ισχύς ήταν ακόμη περιορισμένη στις αναλύσεις των υποομάδων με μικρά μεγέθη δειγμάτων, ιδιαίτερα όταν το μέγεθος της επίδρασης είναι μικρή. Ως εκ τούτου, οι μελέτες με μεγαλύτερα μεγέθη του δείγματος με επαρκή μεγάλες υποομάδες πρέπει να αναληφθούν για την επικύρωση ευρήματά μας.

Εν ολίγοις, μας μετα-ανάλυση δείχνει ότι το

ERCC5

Asp1104His πολυμορφισμός φαίνεται να είναι απίθανο να προσδώσει ευαισθησία σε καρκίνους. Περαιτέρω καλά σχεδιασμένες μελέτες με μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων θα είναι απαραίτητη για την επικύρωση των πορισμάτων στην παρούσα μετα-ανάλυση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

ERCC5

γονίδιο χάρτη επισημαίνονται με εννέα SNPs έχουν μελετηθεί για τις ενώσεις με τον κίνδυνο καρκίνου. Τα (Α) Έξι SNPs που βρίσκεται στην περιοχή κωδικοποίησης, μεταξύ των οποίων τα τέσσερα είναι nsSNPs, εκ των οποίων δύο είναι συνώνυμες SNPs? Οι δύο SNPs βρίσκονται στην 5 ‘αμετάφραστη περιοχή και ένα SNP βρίσκεται στην 3’ αμετάφραστη περιοχή? Οι έξι SNPs tagging SNPs. (Β) Εννέα SNPs με μια μικρή συχνότητα αλληλομόρφων σε διαφορετικούς πληθυσμούς που λαμβάνονται από τη βάση δεδομένων dbSNP

doi:. 10.1371 /journal.pone.0036293.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2. διάγραμμα

ροής του περιλαμβάνονται μελέτες για αυτό το μετα-ανάλυση.

doi: 10.1371 /journal.pone.0036293.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

Χωνί ανάλυση οικόπεδο για την ανίχνευση προκατάληψη δημοσίευση για

ERCC5

Asp1104His υπό την υπολειπόμενη γενετική μοντέλα (Α /εναντίον Του Του Asp /Asp και Β, του /εναντίον του Asp /His + Asp /Asp ) για όλες τις 44 μελέτες. Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια μεμονωμένη μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0036293.s003

(ΔΕΘ)

Πίνακα S1.

Περίληψη της 24ης SNPs από το

ERCC5 /XPG

γονιδίων που έχουν μελετηθεί για τις ενώσεις τους με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

doi: 10.1371 /journal.pone.0036293.s004

(DOCX)

Πίνακας S2.

Περίληψη Σπούδασε SNPs στις οκτώ γονίδια NER επανεξετάζονται σε όλες τις δημοσιεύσεις μετα-ανάλυση.

doi: 10.1371 /journal.pone.0036293.s005

(DOCX)

Πίνακα S3.

Χαρακτηριστικά των 44 αναφορές που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση για ERCC5 Asp1104His.

doi: 10.1371 /journal.pone.0036293.s006

(DOCX)