Αφηρημένο

microRNA (miRNA) έπαιξε σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του καρκίνου του ήπατος και διαγνωστικές και προγνωστικές αξίες έχουν συχνά μελετηθεί. Ωστόσο, διαφορετικές τεχνικές μικροσυστοιχιών και το μικρό μέγεθος του δείγματος οδήγησαν σε αντιφατικά ευρήματα προηγούμενων μελετών. Πραγματοποιήσαμε μια περιεκτική μετα-ανάλυση από το σύνολο των 357 όγκου και 283 noncancerous δείγματα από 12 δημοσιευμένες μελέτες έκφρασης των miRNAs χρησιμοποιώντας ισχυρή μέθοδο συνάθροισης κατάταξη. Ως αποτέλεσμα, έχουμε εντοπίσει μια στατιστικά σημαντική μετα-υπογραφή των πέντε ρυθμίζεται προς τα πάνω (miR-221, miR-222, miR-93, miR-21 και miR-224) και τέσσερις μειωτικά (miR-130a, miR-195, ΜΙΚ 199α και miR-375) miRNAs. Στη συνέχεια διενεργήθηκε πρόβλεψη στόχων των miRNAs και ανάλυση εμπλουτισμό μονοπάτι για να βρείτε ποια βιολογική διαδικασία αυτά τα miRNAs θα μπορούσε να επηρεάσει. Βρήκαμε ότι οι περισσότερες από τις οδούς που σχετίζονται συχνά με κύτταρο σηματοδότηση και την παθογένεση του καρκίνου. Έτσι, αυτά τα miRNAs μπορεί να περιλαμβάνει στην εμφάνιση και εξέλιξη του καρκίνου του ήπατος και χρησιμεύουν ως πιθανοί διαγνωστικοί και θεραπευτικοί στόχοι αυτής της κακοήθειας

Παράθεση:. Yang J, Han S, Huang W, Chen Τ, Liu Υ, Pan S , et al. (2014) Μια μετα-ανάλυση της έκφρασης microRNA σε καρκίνο του ήπατος. PLoS ONE 9 (12): e114533. doi: 10.1371 /journal.pone.0114533

Επιμέλεια: Isabelle Α Chemin, CrCl-INSERM, Γαλλία

Ελήφθη: 3 του Ιουλίου, 2014? Αποδεκτές: 10 Νοεμβρίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 9 Δεκεμβρίου 2014

Copyright: © 2014 Yang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα που περιλαμβάνονται στο έγγραφο

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από Ερευνητικό Πρόγραμμα της Guangxi Κολέγια και Πανεπιστήμια (201203YB035) και Guangxi βασικό έργο της Επιστήμης και της Τεχνολογίας (1355005-4-8). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνο του ήπατος στους άνδρες είναι η δεύτερη πιο συχνή αιτία θανάτου από καρκίνο και είναι η έκτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στις γυναίκες, η οποία προκαλεί περίπου 700.000 θανάτους ετησίως με περίπου 750.000 νέες περιπτώσεις διαγιγνώσκονται σε όλο τον κόσμο. [1] Χαμηλή επιβίωσης αποδίδεται στην καθυστερημένη διάγνωση, την αντίσταση στη χημειοθεραπεία, υποτροπή του όγκου και της μετάστασης, ως εκ τούτου, τονίζοντας την ανάγκη για νέα διαγνωστικά και θεραπευτικά. Πολυάριθμες μελέτες γονιδιακής έκφρασης έχουν δείξει ότι μια γενική παρεκκλίνουσα ενεργοποίηση μονοπατιών σηματοδότησης αποδόθηκε στην ογκογένεσης, ωστόσο, μία υπογραφή ή ένα μόνο κύριο χαρακτηριστικό οδού δεν θα μπορούσε να οριστεί σε καρκίνο του ήπατος. [2]

Τα microRNAs (miRNAs), μικρά μη-κωδικοποίησης RNAs από 18-25 νουκλεοτίδια σε μήκος, οι οποίες παρατηρήθηκαν για τον έλεγχο της γονιδιακής έκφρασης σε όλες σχεδόν τις καρκινικά κύτταρα, τα άφθονα διερευνήθηκαν σχετικά με την εμφάνιση, την πρόοδο, ταξινόμηση, τη διάγνωση και τη θεραπεία των όγκων πρόσφατα. Η συμμετοχή των miRNAs στην παθογένεση του καρκίνου είναι καλά εδραιωμένη, καθώς μπορούν να συμπεριφέρονται ως ογκογονίδια ή γονίδια καταστολής του όγκου ανάλογα με την κυτταρική λειτουργία των στόχων τους. [3] Η κατανόηση της βιολογίας των miRNA και η συμβολή της στην ανάπτυξη του καρκίνου μπορούν να υποσχεθούν την έγκαιρη διάγνωση και αποτελεσματικό έλεγχο των κακοηθών όγκων.

Πρόσφατα ευρήματα από την ενοποιητική και μηχανισμό που βασίζεται σε μελέτες προφίλ έχουν παράσχει σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τους ρόλους των miRNAs σε φυσιολογικά κύτταρα και την κατάσταση της νόσου. Αυτές οι μελέτες θα μπορούσαν να βελτιώσουν την κατανόηση των μοριακών μηχανισμών χρόνιες παθήσεις του ήπατος και καρκίνο του ήπατος. Πολυάριθμες μελέτες που συνδέουν την απορρύθμιση της έκφρασης των miRNAs σε καρκίνο του ήπατος έχουν αναφερθεί με πολυσχιδή μεθόδους. [4] Ωστόσο, λόγω της εφαρμογής των διαφορετικών τεχνολογικών πλατφορμών και μικρού μεγέθους του δείγματος, η έκφραση των miRNAs προφίλ προσπάθειες έχουν οδηγήσει σε ασυνεπή αποτελέσματα ανάμεσα στις μελέτες.

Για να ξεπεραστούν οι περιορισμοί στις τρέχουσες έρευνες, πραγματοποιήσαμε μια μετανάλυση -την ανάλυση εφαρμόζοντας την ισχυρή μέθοδο συνάθροισης τάξη, [5], ακολουθούμενη από την ανάλυση της οδού, να προσδιορίσει miRNA απορρύθμιση στον καρκίνο του ήπατος και των οδών που βασικά miRNAs μπορεί να επηρεάσει. Η άδεια-one-out μέθοδο cross-επικύρωσης χρησιμοποιήθηκε για την επικύρωση των αποτελεσμάτων. Ταυτοποίηση των miRNA μετα-υπογραφή και invovled πορείες θα παρέχει στους δυνητικούς στόχους για περαιτέρω πειραματικές μελέτες ανάπτυξης καρκίνου του ήπατος.

Υλικό και Μέθοδος

επιλογή Μελέτη και δεδομένων εξόρυξη

Μια συστηματική βιβλιογραφική έρευνα διεξήχθη για τον προσδιορισμό των χαρακτηριστικών του καρκίνου του ήπατος έκφρασης των miRNAs μελέτες χρησιμοποιώντας μια στρατηγική αναζήτησης δύο επιπέδων. Κατ ‘αρχάς, αναλάβαμε μια αναζήτηση web-based στο Gene Expression Omnibus (GEO, www.ncbi.nlm.-nih.gov/geo/) χρησιμοποιώντας τον όρο αναζήτησης (( «Νεοπλάσματα» [Mesh] ΚΑΙ «Συκώτι» [Mesh]) ΚΑΙ «Τα microRNAs» [Mesh]) ΚΑΙ «άνθρωποι» [Mesh]. Για να εκτελέσετε μια ολοκληρωμένη ανάκτηση, η αναζήτηση στο ArrayExpress (www.ebi.ac.uk/arrayexpress), η Pubmed και η βάση δεδομένων Embase πραγματοποιήθηκαν επίσης. Δεύτερον, οι κατάλογοι αναφοράς όλων των συναφών και τις υπάρχουσες μελέτες εξετάστηκαν από μια χειροκίνητη αναζήτηση για την περαιτέρω ταυτοποίηση των πιθανών σχετικών μελετών.

Περιλήψεις ελέγχθηκαν προσεκτικά και αξιολογήθηκαν πλήρη κείμενα των σχετικών δυνητικών περιλήψεων. συμπεριλήφθηκαν μελέτες με το αρχικό πειραματικό σχεδιασμό που ανέλυσε την έκφραση των miRNAs προφίλ στο ανθρώπινο μεταξύ ήπατος καρκινικούς ιστούς και μη ογκογόνους ιστούς του ήπατος. Εν τω μεταξύ, οι μελέτες δεν ήταν επιλέξιμες για μετα-ανάλυση, εφόσον πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια επιλογής:. 1) χρησιμοποιώντας μόνο κυτταρικές σειρές, 2) έχουν προεπιλεγεί έρευνα υποψήφια γονίδια, 3) προφίλ διαφορετικές κλινικές ή ιστολογικές υποτύπους χωρίς συμπεριλαμβανομένων των μη ογκογόνους ιστούς

Κατάλογοι στατιστικά σημαντική εξέφρασε miRNAs εξήχθησαν από τις δημοσιεύσεις. Συγγραφείς ήρθαν σε επαφή, όταν δεν μπορούσαν να ληφθούν οι κατάλογοι. Όλα τα ονόματα miRNA τυποποιήθηκαν μέσω miRBase έκδοση 20. miRNAs που δεν μπορεί να σχετίζονται είτε -3p ή -5p σε miRBase ορίστηκαν με HSA-ΜΙΚ *, όπως HSA-miR-210. Εκείνων που προσδιορίζονται ως λάθος είσοδο στο miRBase παρέμειναν τα ονόματά τους αναφέρονται στη βιβλιογραφία

Η στατιστική ανάλυση

Οι κατάλογοι των miRNAs εξήχθησαν με βάση την p-τιμές στατιστικής δοκιμής (& lt?. 0.05 θεωρήθηκε σημαντική ). Στη συνέχεια, miRNAs σε κάθε λίστα δόθηκε προτεραιότητα από την πτυχή αλλαγές ή άλλες αξίες που θα μπορούσαν να υποδεικνύουν το βαθμό της απορρύθμισης. Για να εξασφαλιστεί ότι εξάγεται miRNAs μπορεί να κατατάσσεται σε μια πιο αξιόπιστο τρόπο, χρησιμοποιήσαμε ισχυρή μέθοδο συνυπολογισμού κατάταξη. [5] Η μέθοδος βασίζεται στη σύγκριση των πραγματικών δεδομένων με μηδενική μοντέλο που υποθέτει τυχαία σειρά των πινάκων εισόδου. Μια Ρ-τιμή που αποδίδεται σε κάθε στοιχείο στο συνολικό κατάλογο περιγράφεται το πόσο καλύτερα θα ήταν κατατάσσεται από ό, τι αναμενόταν. Σε περίπτωση ψευδών θετικών αποτελεσμάτων, η διόρθωση Bonferroni διεξήχθη. Εν τω μεταξύ, για την αξιολόγηση της σταθερότητας των κεκτημένων p-τιμές, αφήστε ένα από διασταυρωμένης επικύρωσης εφαρμόστηκε στην ισχυρή αλγόριθμο συνάθροιση τάξη. Μια μέση τιμή p λήφθηκε από τυχαίες λίστες γονιδίων μετά την επανάληψη της ανάλυσης 10.000 φορές.

Ομαδοποίηση ανάλυση

Για να διερευνηθούν οι συσχετίσεις μεταξύ των προφίλ έκφρασης των miRNAs των μεμονωμένων μελετών, πραγματοποιήσαμε ιεραρχική ομαδοποίηση χρησιμοποιώντας απελευθερωμένης miRNAs. Δισδιάστατο μέσο-σύνδεσης ιεραρχική συσταδοποίηση ενός βαθμού συσχέτισης μήτρα ομοιότητας Spearman κατασκευασμένο από ξεχωριστές αναλύσεις για απορυθμίζεται και μειωτικά λίστες γονιδίου έγινε.

Ολοκληρωμένες ταυτοποίηση των miRNA στόχους

Τα miRNAs μετα-υπογραφή επιλέχθηκαν για την πρόβλεψη-στόχο χρησιμοποιώντας TargetScan έκδοση της βάσης δεδομένων 6.2 [6], PicTar (προβλέψεις από τη βάση δεδομένων miRWalk) [7] και DIANA-μΤ-CDS v5.0 (χρησιμοποιώντας miTG όριο βαθμολογίας 0.7) [8]. TarBase v6.0database [9] και η βάση δεδομένων CLIP-Seq starbase [10] χρησιμοποιήθηκαν για την απόκτηση επικυρωθεί στόχους. Για να βελτιωθεί η ακρίβεια της πρόβλεψης στόχου, συναίνεση στόχους εξήχθησαν για τις επικαλυπτόμενες στόχων που προβλέπονται από τουλάχιστον δύο αλγορίθμους συν επικυρωθεί στόχους από TarBase και starbase.

Εμπλουτισμός ανάλυση

Για να προσδιορίσει τις οδούς προέβλεψε στόχους miRNA, Κιότο Εγκυκλοπαίδεια γονιδίων και γονιδιωμάτων (KEGG), μονοπάτια Panther και οι όροι Γονιδιακή Οντολογία διεξήχθησαν με GeneCodis εργαλείο στο διαδίκτυο (https://genecodis.dacya.ucm.es/). [11]

Αποτελέσματα

επιλογή Μελέτη και δεδομένων εξόρυξη

αναζητήσεις στη βάση δεδομένων απέδωσε αρχικά συνολικά 251 δημοσιεύσεις και 16 μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης. (Εικ. 1) Τέσσερις έρευνες [12] – [15] αποκλείστηκαν σε τελική ανάλυση, διότι οι κατάλογοι των κατετάγη miRNA δεν ήταν ούτε το κοινό ούτε προσωπικά διαθέσιμη από τις αντίστοιχες συγγραφείς. Οι περισσότερες από τις μελέτες που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 2009 και 2013. Τα δύο τρίτα των ερευνών προέρχονταν από την περιοχή της Ασίας και τα υπολείμματα είχαν έρθει από την Αμερική και την Ευρώπη. Επιπλέον, περιλαμβάνονται μελέτες χρησιμοποίησαν διάφορες πλατφόρμες μικροσυστοιχιών και ο μέσος αριθμός των miRNA ανιχνευτών ήταν 626 (που κυμαίνονται από 121 να 1205). συμπεριλήφθηκαν συνολικά 357 όγκου και 283 noncancerous δείγματα. Η πλειοψηφία των μελετών επικεντρώθηκε σε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC), σε σύγκριση με τα παρακείμενα nontumorous ιστούς ή φυσιολογικούς ιστούς του ήπατος εκτός Cario 2010 και Selaru 2009, η οποία επικεντρώθηκε αντίστοιχα ηπατοβλάστωμα (ΗΒ) και χολαγγειοκαρκίνωμα (CCA). Τα κύρια χαρακτηριστικά αυτών των μελετών παρατίθενται στον Πίνακα 1.

Η

Συνολικά, 136 miRNAs έχουν αναφερθεί ως απορυθμίζεται σημαντικά και 138 ως μειωτικά σημαντικά περιλαμβάνονται μελέτες. Ο αριθμός των σημαντικά απελευθερωμένης miRNAs ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό σε όλες τις μελέτες (που κυμαίνονται 14 έως 91).

Cluster ανάλυση

Για την εκτίμηση του βαθμού αντιστοιχίας μεταξύ των καταλόγων των miRNAs και την πιθανή συσχέτιση σύμφωνα με τις υποομάδες του όγκου ιστολογία, την περιοχή και το μέγεθος του δείγματος, ιεραρχική ανάλυση ομαδοποίησης εκτελέστηκε (S1 Σχήμα). Η ομαδοποίηση αυτών των καταλόγων έδειξε ότι τα αποτελέσματα της Shih 2012, Sato 2011 και Li 2008 με τη χρήση των ιστών HCC ήταν περισσότερο όμοια μεταξύ τους από ό, τι οποιαδήποτε άλλη μελέτες. Τα πιο παρόμοια αποτελέσματα ήταν Li 2008-1 και 2008-2 Λι, που πραγματοποιούνται από την ίδια ομάδα εργασίας, χρησιμοποιώντας την ίδια πλατφόρμα και αν το μέγεθος του δείγματος διαφέρει σημαντικά. Δεν είναι σαφές αν υπήρχε κάποια επικάλυψη των δειγμάτων μεταξύ των δύο μελετών, αλλά αν αυτή είναι η περίπτωση, μπορεί να είναι μια εξήγηση για την υψηλή ομοιότητα των αποτελεσμάτων. Δεν υπάρχει πλέον προφανείς ομοιότητες παρατηρήθηκαν μεταξύ άλλων υποομάδων.

miRNA μετα-υπογραφή

Εντοπίσαμε μια στατιστικά σημαντική μετα-υπογραφή των πέντε απορυθμίζεται miRNAs και τέσσερις μειωτικά miRNAs σε δείγματα καρκίνου του ήπατος σε σύγκριση με μη καρκινικό ήπαρ ιστός σύμφωνα με την ρ-τιμή μετάθεσης. (Πίνακας 2) Μόνο δύο απορυθμίζεται αλλά δεν ρυθμίζεται προς τα κάτω miRNAs επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα μετά από διόρθωση Bonferroni. Ο αριθμός των μελετών miRNAs μετα-υπογραφή αναφερθεί ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό, αλλά τουλάχιστον τρεις απορυθμισμένη miRNAs αναφέρθηκαν από κάθε μελέτης, με εξαίρεση του Καΐρου το 2010 και Selaru 2009, η οποία μόλις ξεχωριστά, όπως παρουσιάζονται δύο απορυθμίζεται miRNAs. Τα πιο σημαντικά απελευθερωθεί miRNAs, miR-221, miR-222, αντίστοιχα αναφέρθηκαν από εννέα και δέκα σύνολα δεδομένων. Επιπλέον, οι τιμές ρ μετάθεση της άλλα τρία ρυθμίζεται προς τα πάνω miRNAs, miR-93, miR-21 και miR-224, και τέσσερα μειωτικά miRNAs, miR-130a, miR-195, miR-199α και miR 375 είναι & lt? 0,05, αλλά δεν φθάνουν το διορθωμένο σημασία.

η

Meta-υπογραφή γονίδια miRNA είναι διάσπαρτα σε διαφορετικά χρωμοσωμικές περιοχές με εξαίρεση των miR-221 και miR-222 γονίδια, που και οι δύο βρίσκονται στο Xp11.3. Οι MiR-224 γονίδια που βρίσκονται στην ίδια χρωμοσωμική περιοχή, Xq28, το οποίο είναι ένα κυτταρογενετική περιοχή που περιέχει ένα μεγάλο μέρος της οικογένειας γονιδίων καρκινικού αντιγόνου /όρχεων. [16]

πρόβλεψη Target και τον εμπλουτισμό ανάλυση

στόχων Συναίνεση για miRNAs επίτευξη ισχυρή σημασία συνάθροιση κατάταξη εξήχθησαν για τις επικαλυπτόμενες στόχων που προβλέπονται από τουλάχιστον δύο αλγορίθμους συν πειραματικά επικυρωμένη στόχων από δύο βάσεις δεδομένων. Η καλοκαιρινή του αριθμού των στόχων παρουσιάζεται στο Σχ. 2. MiR-130a και miR-195 έχουν περισσότερους στόχους από ό, τι άλλες miRNAs, ενώ miR-199α δεν έχει στόχους, επειδή είχε προβλεφθεί από ένα μόνο αλγόριθμο.

Η

Εμπλουτισμός αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση προβλέψει γονιδίων στόχων με GeneCodis διαδικτυακό εργαλείο. Αρκετά μονοπάτια εμπλουτίζεται από μονοπάτια KEGG και Πάνθηρας ήταν σχετικά σημαντική και οι περισσότεροι από αυτούς που σχετίζονται συχνά με κυτταρική σηματοδότηση (π.χ. νευροτροφίνης, Wnt, FGF, και σηματοδοτικό μονοπάτι p53) και του καρκίνου. (Πίνακας 3, Σχ. 3, S2 Σχήμα)

Η ένταση του χρώματος αντιπροσωπεύει το FDR-διορθωμένη τιμή p. Μόνο αυτές οι πορείες, οι οποίες ήταν σημαντικές για περισσότερο από τέσσερις miRNAs εμφανίζονται (υπάρχουν πλήρη στοιχεία ως S2 Σχήμα).

Η

Συζήτηση

Χρησιμοποιώντας ισχυρή μέθοδο συνάθροισης κατάταξη, 14 προτεραιότητα λίστες miRNA από τις 12 δημοσιευμένες μελέτες αναλύθηκαν και τελικά εντόπισε πέντε ρυθμίζεται προς τα πάνω και τέσσερα μειωτικά miRNAs. Αλλά μετά από διόρθωση Bonferroni μόνο δύο απορυθμίζεται miRNAs έφτασε η στατιστική διαφορά.

Οι απελευθερωμένες miRNAs που προσδιορίζονται από διαφορετικά ερευνητικά κέντρα δεν επιτρέπουν μια συνεπή συμπέρασμα. Διαφορές μεταξύ των τεχνικών μικροσυστοιχιών, στάδιο του όγκου, η ιστολογική εμφάνιση και αιτιολογικών παραγόντων αποδίδεται στην ετερογένεια. [17] Έχουν γίνει προσπάθειες για να χωρίζουν τα σύνολα δεδομένων σε υποομάδες βάσει της πλατφόρμας και του όγκου τύπου υποτύπου, αλλά καμία από τις δύο μελέτες χρησιμοποίησαν ίδια πλατφόρμα και η πλειοψηφία των δειγμάτων όγκου ήταν από ιστούς HCC. Ωστόσο, η ανάλυση διασποράς έδειξε ότι τα δύο σύνολα δεδομένων που διεξήχθη από μια ομάδα εργασίας που χρησιμοποιούνται την ίδια πλατφόρμα έκανε μεγάλη ομοιότητα και ανθήρα μετα-ανάλυσης που χρησιμοποιούνται ισχυρή μέθοδο συνυπολογισμού κατάταξη οδήγησε επίσης στο ίδιο συμπέρασμα με εμάς. [18]

Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε τη μέθοδο Bonferroni για τον έλεγχο της ποσοστό ψευδώς θετικών και έκανε τα αποτελέσματα περισσότερο αξιόπιστη. Τελικά, miR-221 και miR-222 ήταν μόνο δύο στατιστικά σημαντική miRNAs μετα-υπογραφή. Επιπλέον, οι τιμές ρ μετάθεση ενός άλλου τριών ρυθμίζεται προς τα πάνω (miR-93, miR-21 και miR-224) και τέσσερις μειωτικά miRNAs (miR-130a, miR-195, miR-199α και miR-375) ήταν & lt? 0,05, αλλά διορθώνονται p-τιμές τους δεν ήταν σημαντικές. Οι ακόλουθοι περιορισμοί μπορεί να εξηγήσει αυτά εύρημα: 1) δεν υπήρχαν επαρκή σύνολα δεδομένων για την ένταξη, 2) το μέγεθος του δείγματος των συνόλων δεδομένων ήταν σχετικά μικρό, 3) διαφορετικούς ερευνητές μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε γίνει πιο αντιφατικά

Παρά το γεγονός ότι χωρίς ισχυρή σημασία. παρατηρήθηκε σε όλες τις miRNAs μετα-υπογραφή, πειραματικές μελέτες τα τελευταία χρόνια απέδειξαν ότι είχαν υψηλά σχετίζονται με τον καρκίνο του ήπατος. MiR-221 ήταν η πιο συχνά μελετηθεί από τα miRNAs μετα-υπογραφή. Fornari et al. [19] έχουν αποδείξει ότι το miR-221 λειτούργησε ως ογκογονίδιο το ηπατοκαρκινογένεσης στοχεύοντας CDKN1B /p27 και CDKN1C /p57 το 2008. Εν τω μεταξύ, τα αποτελέσματα της Gramantieri et al. [20] έχουν δείξει ότι το miR-221 ανέστειλε την απόπτωση με τη στόχευση BMF και υπερέκφραση του συνδέθηκε με μια πιο επιθετική φαινότυπο το 2009. Μαζί, αυτά τα ευρήματα ενοχοποιηθεί ότι το miR-221 θα μπορούσε να είναι ένας πιθανός στόχος για τη μη συμβατική θεραπεία κατά HCC. Επιπλέον, Park et al. [21] διαπίστωσε ότι το miR-221 αποσιώπηση μπλοκάρει ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και προώθησε την επιβίωση σε ένα έγκυρο ορθοτοπικό μοντέλο ποντικού του HCC και Callegari et al. [22] και Pineau et al. [23] έχουν αντίστοιχα, επιβεβαίωσαν την ογκογόνο ρόλο του miR-221 στο μοντέλο ποντικών. Επιπλέον, Li et al. [24] κατέδειξε ότι ο ορός miR-221 μπορεί να παρέχει προγνωστική σημασία για την πρόγνωση των ασθενών με HCC και He et al. [25] έχουν αποδείξει ότι miR-221 σίγηση ανέστειλε καρκίνο του ήπατος κακοήθεις ιδιότητες in vitro και in vivo. Μαζί, miR-221 έχει βαθιά μελετηθεί για τις επιπτώσεις της για τον καρκίνο του ήπατος, και θα μπορούσε να είναι ένας πιθανός υποψήφιος στόχος για τη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου του ήπατος.

Εκτός από miR-221, κάποιες άλλες miRNAs έχουν πειραματικά αποδειχθεί συνδέουν με την εμφάνιση, την ανάπτυξη και μετάσταση. Τρεις ρυθμίζεται προς τα πάνω miRNAs μετα-υπογραφή, miR-222, miR-21 και miR-224, μπορεί να επιδεινώσει HCC μέσω AKT σηματοδότησης οδών. [26] – [28] MiR-222 υπερέκφραση είναι κοινή σε HCC και θα μπορούσε να προσδώσει μεταστατικό δυναμικό των κυττάρων HCC, ενδεχομένως, με την ενίσχυση της σηματοδότησης AKT. [26] MiR-21 καταστέλλει PTEN και hSulf-1 έκφρασης και προωθεί HCC εξέλιξη μέσα από μονοπάτια AKT /ERK, όπως και για miR-224, το πιθανώς ενεργοποιεί τη ΑΚΤ μονοπάτια σηματοδότησης με στόχευση PPP2R1B. [27], [28] Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι miR-21 και miR-222 εκφράσεις διαφορικά διαμορφώνονται από ιού της ηπατίτιδας Β Χ πρωτεΐνης σε κακοήθη ηπατοκύτταρα. [29] Επιπλέον, miR-224 θα μπορούσε να παίξει σημαντικό ρόλο στη μετανάστευση και την εισβολή του HCC κυττάρων. [30] – [32] Είναι ενδιαφέρον ότι, δύο μειωτικά miRNAs μετα-υπογραφή, miR-195 και miR-375, ίσως παίζει σημαντικό ανασταλτικό ρόλο στην εξέλιξη της HCC. [33] – [38] Για παράδειγμα, miR-195 θα μπορούσε να αναστέλλουν HCC εξέλιξης μέσω στόχευσης LATS2 και ο NF-κΒ οδού σηματοδότησης [33], [34] και την καταστολή της αγγειογένεσης και της μετάστασης του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος με αναστολή της έκφρασης του VEGF, VAV2 και CDC42. [35] Xu et al. έχουν αποδείξει ότι το miR-195 έπαιξε σημαντικό ρόλο στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου και στη μοριακή αιτιολογία της HCC. [36] Επιπλέον, miR-195 μπορούν να στοχεύουν PCMT1 σε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα που αυξάνει τη διάρκεια ζωής του όγκου [39] και αρνητικά ρυθμίζει τα επίπεδα πρωτεΐνης του στεροειδούς συνενεργοποιητή-3 υποδοχέα μέσω της στόχευσης 3′-αμετάφραστη περιοχή του σε κύτταρα HCC [40]. Μια άλλη μειωτικά miRNA, miR-375, έχει επίσης αποδειχθεί ότι καταστέλλει την ανάπτυξη του καρκίνου του ήπατος κύτταρο ίη vitro ή in vivo. [37], [38]

Αν και έχουμε αποδείξει ότι miRNAs μπορεί να συνεπάγεται για την προώθηση ή την αναστολή της εξέλιξης του καρκίνου του ήπατος με τη στόχευση μερικά γονίδια στα βασικά μονοπάτια της ρύθμισης του καρκίνου, υπάρχει ακόμη πολύς δρόμος για να πάει στην ερμηνεία ο αντίκτυπος των miRNA στον καρκίνο του ήπατος. Μελλοντικές εργασίες θα πρέπει να κρατήσει η συνεχής εστίαση στο μηχανισμό μέσω του οποίου miRNAs ρυθμίζουν την εμφάνιση, την εξέλιξη και τη μετάσταση του καρκίνου του ήπατος. Επιπλέον, οι μελέτες με μεγάλο μέγεθος του δείγματος και την ίδια πλατφόρμα που χρειάζονται.

Εν κατακλείδι, προτείνουμε ότι οι miRNAs μετα-υπογραφή είναι βασικά ρυθμιστικά οδηγοί της ογκογόνο διαδικασία, η οποία μπορεί να είναι καλό πιθανοί στόχοι για τη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου του ήπατος.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 σχήμα.

ανάλυση Cluster της λίστας miRNA. Πιθανή συσχέτιση φαίνεται, σύμφωνα με τις υποομάδες της ιστολογίας του όγκου, την περιοχή και το μέγεθος του δείγματος. Ομαδοποίηση έγινε χρησιμοποιώντας Pearson συσχέτιση και μέθοδο του μέσου σύνδεσης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0114533.s001

(ΔΕΘ)

S2 σχήμα.

Pathway εμπλουτισμό της μετα-υπογραφής στόχους miRNA. Η ένταση του χρώματος αντιπροσωπεύει το FDR-διορθωμένη τιμή p. Ομαδοποίηση έγινε χρησιμοποιώντας Pearson συσχέτιση και μέθοδο του μέσου σύνδεσης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0114533.s002

(ΔΕΘ)

S1 πίνακα ελέγχου.

PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0114533.s003

(DOC)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε κ Hui Chen και η κα Shanshan Ζενγκ για την υποστήριξή τους στο χώρο εργασίας και το δίκτυο ανάκτησης.