Αφηρημένο

Η συσχέτιση μεταξύ της αγγειοτενσίνης αποκλειστές των υποδοχέων (ARB) και ο καρκίνος είναι αμφιλεγόμενη με μετα-αναλύσεις τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών και μελετών παρατήρησης αναφέρουν αντικρουόμενα αποτελέσματα. Έτσι, ο στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να καθοριστεί εάν οι ARBs συνδέονται με μια συνολική αύξηση του κινδύνου από τις τέσσερις πιο κοινούς καρκίνους, δηλαδή, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, του μαστού και του καρκίνου του προστάτη, και να διερευνήσει αυτά τα αποτελέσματα ξεχωριστά για κάθε τύπο καρκίνου. Πραγματοποιήσαμε μια αναδρομική μελέτη κοόρτης χρησιμοποιώντας μια ένθετη ανάλυση ασθενών-μαρτύρων στο Ηνωμένο Βασίλειο (UK) Γενικής Ιατρικής Έρευνας βάση δεδομένων. Μαζευτήκαμε μια ομάδα ασθενών που προβλέπεται αντιυπερτασικών παραγόντων από το 1995, τη χρονιά το πρώτο ARB (λοσαρτάνη) εισήλθε στην αγορά του Ηνωμένου Βασιλείου, και το 2008, με παρακολούθηση μέχρι τις 31 Δεκεμβρίου 2010. Οι περιπτώσεις ήταν ασθενείς πρόσφατα διαγνωστεί με πνεύμονα, του παχέος εντέρου, του μαστού και τον καρκίνο του προστάτη κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Χρησιμοποιήσαμε όρους λογιστικής παλινδρόμησης για την εκτίμηση προσαρμοσμένο αναλογίες ποσοστό (ΕΑ) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) της επίπτωσης του καρκίνου, συγκρίνοντας ποτέ χρήση των ARBs με ολοένα χρήση διουρητικών ή /και βήτα-αναστολείς. Η ομάδα περιελάμβανε 1.165.781 ασθενείς, κατά τη διάρκεια των οποίων 41.059 ασθενείς διαγνώστηκαν με έναν από τους καρκίνους υπό μελέτη (ποσοστό 554 /100.000 άτομα-έτη). Σε σύγκριση με τα διουρητικά ή /και βήτα-αναστολείς, ποτέ χρήση των ARBs δεν συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό καρκίνου του συνολικού (RR: 1,00? 95% CI: 0,96 – 1,03) ή με κάθε τοποθεσία καρκίνο ξεχωριστά. Η χρήση των αναστολέων μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και αναστολείς των διαύλων ασβεστίου συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό καρκίνου του πνεύμονα (RR: 1,13? 95% CI: 01.06 – 01.20 και RR: 1,19? 95% CI: 1.12 – 1.27, αντίστοιχα). Αυτή η μελέτη παρέχει επιπλέον αποδείξεις ότι η χρήση του ARBs δεν αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του συνολικού ή οποιοδήποτε από τα τέσσερα μεγάλα sites καρκίνου. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να διερευνηθεί περαιτέρω δυνητικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα με αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και αναστολείς των διαύλων ασβεστίου

Παράθεση:. Azoulay L, Assimes TL, Yin Η Bartels DB, Schiffrin EL, Suissa S (2012) η μακροχρόνια χρήση του υποδοχέα της αγγειοτασίνης αποκλειστές και τον κίνδυνο του καρκίνου. PLoS ONE 7 (12): e50893. doi: 10.1371 /journal.pone.0050893

Επιμέλεια: Kin Mang Lau, Η κινεζική Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ, Χονγκ Κονγκ

Ελήφθη: 20 Σεπ 2012? Αποδεκτές: 26 Οκτωβρίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 12, Δεκεμβρίου του 2012

Copyright: © 2012 Azoulay et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από επιχορηγήσεις από το καναδικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας (CIHR), η Boehringer Ingelheim-και το Ίδρυμα καναδική Καινοτομίας (ΠΕΚ). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Έχουμε τα εξής ενδιαφέροντα. Η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από την Boehringer-Ingelheim. Dorothee Bartels είναι υπάλληλος της Boehringer-Ingelheim. Ernesto Schiffrin υπηρέτησε ως σύμβουλος για την Takeda και της Daiichi-Sankyo, και υπηρέτησε σε συμβουλευτικές επιτροπές για την Takeda. Samy Suissa μίλησε σε συμπόσια που διοργανώνονται από την Boehringer-Ingelheim (στον τομέα της ΧΑΠ, δεν υπέρταση). Δεν υπάρχουν διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα προϊόντα για την ανάπτυξη ή την εμπορία προϊόντων που να δηλώνουν. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Η σχέση μεταξύ αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARB) και ο καρκίνος είναι αμφιλεγόμενη. Μια μετα-ανάλυση οκτώ τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) που δημοσιεύθηκε το 2010 βρέθηκε ARBs να σχετίζεται με μια μέτρια αύξηση του κινδύνου των νέων διαγνώσεων καρκίνου (σχετικός κίνδυνος: 1,08? 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 01.01 – 01.15) [ ,,,0],1]. Σε αντίθεση, μια μεγαλύτερη μετα-ανάλυση 70 τυχαιοποιημένες μελέτες που δημοσιεύτηκαν αργότερα το έτος αυτό δεν έκρινε ότι ARBs ή οποιοδήποτε άλλο αντιυπερτασικό παράγοντα, όταν χρησιμοποιείται σε μονοθεραπεία, συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του [2]. Ωστόσο, παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος καρκίνου στην υποομάδα των ασθενών που έλαβαν ένα συνδυασμό ARBs και αναστολείς μετατροπής της αγγειοτενσίνης ενζύμου (αναστολείς ΜΕΑ) (αναλογία πιθανοτήτων (OR): 1,14? 95% CI: 01/04 – 01/24), αν και αυτό φαινόμενο οφειλόταν σε μεγάλο βαθμό από τη δίκη ONTARGET και δεν ήταν πλέον σημαντική όταν αναλυθεί με ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων [2]. Η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων διεξήγαγε επίσης το δικό μετα-ανάλυση του 31 τυχαιοποιημένες μελέτες και δεν βρήκε διαφορές στο ποσοστό των καρκίνων σε χρήστες ARB σε σύγκριση με τους χρήστες άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων (σχετικός κίνδυνος: 0,99? 95% CI: 0,92 – 1,06) [ ,,,0],3].

Οι παραπάνω μετα-αναλύσεις έχουν αρκετούς μεθοδολογικούς περιορισμούς. Πρώτον, βασίστηκαν σε τυχαιοποιημένες μελέτες, όπου ο καρκίνος δεν ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ενδιαφέροντος. Δεύτερον, δεν θεωρούν λανθάνουσα κατάσταση. Τέλος, δεν προσδιορίζει με σαφήνεια αν ο αυξημένος κίνδυνος ήταν ομοιόμορφες σε όλες τις μορφές καρκίνου ή προέρχεται από ένα υποσύνολο των τοποθεσιών. Η πρώτη μετα-ανάλυση των δεδομένων έκαναν αναφορά χωριστά για πνεύμονα, του προστάτη, και του καρκίνου του μαστού, η εύρεση μιας σημαντικά αυξημένο κίνδυνο μόνο για τον καρκίνο του πνεύμονα (σχετικός κίνδυνος: 1,25? 95% CI: 1.05-1.49), αλλά οι κίνδυνοι με άλλους καρκίνους ήταν όλες αριθμητικά αυξημένα [1]. . Έτσι, ενώ ο καρκίνος του πνεύμονα μπορεί να φαίνεται να ξεχωρίζουν, τα μεγέθη των κινδύνων που δεν αποκλείει μια πιθανή συσχέτιση με τον καρκίνο συνολική και άλλων μορφών καρκίνου, ιδίως

Τέσσερις μελέτες παρατήρησης [4] – [7] έχουν πραγματοποιούνται μετά τη δημοσίευση των πρώτων μετα-αναλύσεις [1], [2]. Αυτές οι μελέτες κατέληξαν σε αντιφατικά αποτελέσματα, που κυμαίνονται από μειωμένο κίνδυνο σε μία μελέτη [5], καμία συσχέτιση με δύο άλλους [4], [7], και αυξημένο κίνδυνο στην τέταρτη μελέτη [6].

Έτσι, , ο πρωταρχικός στόχος αυτού του μεγάλου βασισμένη στον πληθυσμό μελέτη ήταν να αξιολογήσει κατά πόσον η χρήση των ARBs σχετίζεται με αυξημένο συνολικό κίνδυνο του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, του μαστού και του προστάτη σε συνδυασμό. Ένας δευτερεύων στόχος ήταν να αξιολογηθεί κατά πόσο ο αυξημένος κίνδυνος είναι εμφανής σε οποιαδήποτε από αυτές τις τέσσερις πιο κοινούς καρκίνους ξεχωριστά.

Μέθοδοι

Πηγή δεδομένων

Αυτή η μελέτη διεξήχθη με τη χρήση της Γενικής πρακτική βάση δεδομένων Έρευνας (GPRD), μια κύρια βάση δεδομένων φροντίδας από το Ηνωμένο Βασίλειο (UK) [8]. Η GPRD περιέχει την πλήρη πρωτοβάθμια περίθαλψη ιατρικού φακέλου για ένα αντιπροσωπευτικό δείγμα των πολιτών του Ηνωμένου Βασιλείου είναι εγγεγραμμένοι σε περισσότερες από 650 γενικές πρακτικές και αριθμεί πάνω από 12 εκατομμύρια [9]. Η ταξινόμηση Διαβάστε χρησιμοποιείται για την εισαγωγή ιατρικές διαγνώσεις και διαδικασίες, και ένα κωδικοποιημένο λεξικό φάρμακο με βάση την Αρχή συνταγή τιμολόγηση λεξικό UK χρησιμοποιείται για τις συνταγές εγγραφή. Πολλαπλές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει την εγκυρότητα των ανοιγμάτων των ναρκωτικών και διαγνώσεις στην GPRD [10] – [13]

Δήλωση Ηθικής

Η συμβουλευτική επιτροπή Ανεξάρτητη Επιστημονική της GPRD και η Επιτροπή Ερευνητικής Δεοντολογίας του. το εβραϊκό Γενικού Νοσοκομείου του Μόντρεαλ, στον Καναδά, ενέκρινε το πρωτόκολλο της μελέτης.

πληθυσμός μελέτη

Θα διεξαχθεί μια μελέτη κοόρτης βασισμένη στον πληθυσμό χρησιμοποιώντας μια ένθετη ανάλυση ασθενών-μαρτύρων. Η ομάδα αποτελείτο από όλους τους ασθενείς που προδιαγράφεται ένα αντιυπερτασικό παράγοντα μεταξύ της 1ης Ιανουαρίου 1995, το έτος που η πρώτη ARB (λοσαρτάνη) εισήλθε στην αγορά του Ηνωμένου Βασιλείου, και 31ης Δεκεμβρίου 2008, με παρακολούθηση μέχρι τις 31 Δεκεμβρίου 2010. είσοδο Cohort ορίστηκε ως την ημερομηνία της πρώτης συνταγής για έναν αντιυπερτασικό παράγοντα. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τουλάχιστον δύο έτη up-to-πρότυπο ιατρικό ιστορικό στην GPRD πριν από την πρώτη συνταγή για ένα αντιυπερτασικό παράγοντα. Οι ασθενείς με λιγότερο από δύο χρόνια από το ιατρικό ιστορικό στην GPRD είχαν είσοδο ομάδα τους μετακινηθεί προς τα εμπρός στο χρόνο για το πρώτο αντιυπερτασική λαμβάνουν χώρα την ή μετά την δεύτερη επέτειο εγγραφής τους στην GPRD. Τέλος, οι ασθενείς με ιστορικό καρκίνων υπό μελέτη (πνεύμονα, του παχέος εντέρου, του μαστού και του προστάτη), ανά πάσα στιγμή πριν από την έναρξη της γεννητικότητας αποκλείστηκαν. Έτσι, όλοι οι ασθενείς στην ομάδα ακολούθησε μέχρι την πρώτη διάγνωση μιας από τις τέσσερις καρκίνους ενδιαφέροντος (του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, του μαστού και του προστάτη), ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, το τέλος της εγγραφής με τη γενική πρακτική, ή στο τέλος της διάρκεια της μελέτης (31 Δεκεμβρίου, 2010), ανάλογα με το ποια ήρθε πρώτη.

Case-ελέγχου επιλογής

Ένθετα αναλύσεις περίπτωση ελέγχου διεξήχθησαν για να διερευνηθεί η συσχέτιση μεταξύ της χρήσης της ARB, ο κίνδυνος του τέσσερα πιο κοινούς καρκίνους (του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, του μαστού και του προστάτη), που προσδιορίζονται με βάση Read κωδικών. Η ημερομηνία της διάγνωσης του καρκίνου του κάθε υπόθεσης ορίστηκε ως ημερομηνία δείκτη τους. Έως 10 έλεγχοι επιλέχθηκαν τυχαία και ταιριάζει σε κάθε περίπτωση με την ηλικία (έτος γέννησης), το φύλο (κατά περίπτωση), το ημερολογιακό έτος έναρξης ομάδα, επικρατεί κατάσταση χρήστη (που ορίζεται από οποιαδήποτε συνταγή για ένα αντιυπερτασικό παράγοντα κατά τη διάρκεια της διετούς περιόδου πριν από γεννητικότητας εισόδου), και τη διάρκεια της παρακολούθησης. διαγνώσεις καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, του μαστού και του καρκίνου του προστάτη, έχουν δείξει υψηλό κύρος στην GPRD, με ευαισθησίες και θετική προγνωστική αξία που υπερβαίνει το 90% [14] – [17] και με την περίπτωση τα ποσοστά διαπίστωση συγκρίσιμο με το Ηνωμένο Βασίλειο μητρώα καρκίνου [18 ].

Η έκθεση αξιολόγησης

για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους, πήραμε όλες τις πληροφορίες σχετικά με αντιυπερτασικά συνταγών μεταξύ της έναρξης ομάδα και την ημερομηνία δείκτη. Αυτές αποτελούνταν από διουρητικά, β-αποκλειστές, αναστολείς ΜΕΑ, των ARB, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου (CCBs), και άλλα αντιυπερτασικά (άλφα-αποκλειστές, αγγειοδιασταλτικά, με κεντρική δράση αντιυπερτασικά, γάγγλιο-αποκλειστές φάρμακα, αναστολείς ρενίνης).

οι ασθενείς ταξινομήθηκαν σε μία από τις ακόλουθες πέντε αποκλειστικούς ομάδες έκθεσης ορίζονται ιεραρχικά από

ποτέ

χρήση 1) ARBs, 2) αναστολείς ΜΕΑ, 3) CCBs, 4) άλλα αντιυπερτασικά (όπως η άλφα-αναστολείς), και 5) διουρητικά ή /και βήτα-αναστολείς. Η τελευταία ομάδα χρησίμευσε ως η κατηγορία αναφοράς για όλες τις αναλύσεις, δεδομένου ότι δεν έχουν προηγουμένως συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, σε αντίθεση με CCBs και αναστολείς ΜΕΑ [14], [19]. Για όλα τα παραπάνω, τα χρηματοδοτικά ανοίγματα που ξεκίνησε κατά το έτος αμέσως πριν από την ημερομηνία δείκτη αποκλείστηκαν προκειμένου να λογοδοτήσει για βιολογικά νόημα χρονικό παράθυρο λανθάνουσα κατάσταση, όπως είναι απίθανο ότι ένα φάρμακο θα προκαλέσουν καρκίνο μετά από μια τόσο σύντομη διάρκεια της έκθεσης.

πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες

Τα μοντέλα προσαρμόστηκαν για συν-νοσηρότητας κλινικές συνθήκες και τα ανοίγματα (που μετράται σε οποιαδήποτε στιγμή από τουλάχιστον 2 χρόνια πριν από την έναρξη της γεννητικότητας έως ένα έτος πριν από την ημερομηνία δείκτη) είναι γνωστό ότι είναι που συνδέεται με τους καρκίνους υπό μελέτη η οποία θα μπορούσε επίσης να επηρεάσει την επιλογή του αντιυπερτασικής θεραπείας: η υπερβολική χρήση αλκοόλ, το κάπνισμα, ο δείκτης μάζας σώματος, υπέρταση, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, στεφανιαία νόσο, διαβήτη, προηγούμενο καρκίνο (εκτός από τον καρκίνο του δέρματος μη-μελανώματος και αυτές οι υπό μελέτη), και η συνεχώς χρήση της ασπιρίνης, άλλα μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), και στατίνες. Για τις αναλύσεις ειδική θέση του καρκίνου, μοντέλα, προσαρμοσμένη για χολοκυστεκτομή, φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (που αποτελείται από νόσο του Crohn και ελκώδης κολίτιδα), και με ιστορικό πολυπόδων για ορθοκολικό καρκίνο? ωοθηκεκτομή, χρήση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης, και πριν τη χρήση αντισυλληπτικών από του στόματος για τον καρκίνο του μαστού? και καλοήθη υπερπλασία του προστάτη, προστατίτιδα, και η χρήση των αναστολέων της 5-άλφα αναγωγάσης (finasteride ή dutasteride) για τον καρκίνο του προστάτη.

Στατιστική ανάλυση

Για όλους τους καρκίνους συνδυάστηκαν και για κάθε καρκίνο, χρησιμοποιήσαμε πολυμεταβλητή υπό όρους λογιστική παλινδρόμηση, αναπροσαρμοσμένες για τους συγχυτικούς παράγοντες που αναφέρονται παραπάνω για την εκτίμηση ΕΑ της επίπτωσης του καρκίνου που σχετίζονται με τη χρήση ARB, καθώς και το 95% ΠΙ. αρχικές αναλύσεις μας αποτελείτο από εκτίμηση ΕΑ και για τις τέσσερις καρκίνους σε συνδυασμό και για κάθε χώρο ξεχωριστά καρκίνου που σχετίζονται με το

ποτέ

χρήση των ARBs μεταξύ της εισόδου της ομάδας και το έτος πριν από την ημερομηνία δείκτη σε σχέση με τη χρήση κατά την ίδια χρονική περίοδο διουρητικά ή /και βήτα-αναστολείς.

επίσης, διεξάγονται τέσσερις πρόσθετες δευτερεύουσες αναλύσεις μεταξύ των ασθενών που θεωρούνται ποτέ χρήστες της ARBs στον πρωτογενή ανάλυση. Στην πρώτη ανάλυση, αξιολόγησε κατά πόσο ο κίνδυνος καρκίνου του συνολικού ποικίλλει ανάλογα με

φορά από την έναρξη

της ARB. Η μεταβλητή υπολογίστηκε ως το χρονικό διάστημα μεταξύ μιας πρώτης συνταγής ARB και ημερομηνία δείκτη. Στη δεύτερη ανάλυση,

σωρευτική διάρκεια της χρήσης

ήταν υπολογίζονται αθροίζοντας τα διάρκειες όλων των συνταγών ARB μέχρι την ημερομηνία δείκτη. Στην τρίτη ανάλυση, αξιολογήσαμε κατά πόσο ο κίνδυνος μεταβάλλεται ως συνάρτηση του

αθροιστική δόση

του ARB ελήφθησαν κατά τη διάρκεια του χρόνου μεταξύ της έναρξης και την ημερομηνία κοόρτη δείκτη.

αθροιστική δόση

ορίστηκε ημερήσιες δόσεις (DDDs) για να τυποποιήσει τις διάφορες δόσεις και ικανότητες των διαφόρων ARBs συνταγογραφηθεί. Και οι τρεις από τις μεταβλητές απόκρισης δόσης προαναφερθείσα ενεγράφησαν ως τριτημόρια στα μοντέλα με βάση την κατανομή της χρήσης στους ελέγχους. Τέλος, στην τέταρτη ανάλυση, αξιολογήσαμε κατά πόσο η ταυτόχρονη χρήση του ARBs με αναστολείς ΜΕΑ (που ορίζεται ως η κάλυψη συνταγή αυτών των φαρμάκων επικαλυπτόμενων το καθένα για τουλάχιστον μία ημέρα) συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου συνολικά, και για κάθε καρκίνο χωριστά.

Πραγματοποιήσαμε πέντε αναλύσεις ευαισθησίας για να αξιολογήσει την αξιοπιστία των ευρημάτων. Πρώτον, επαναλάβαμε την κύρια ανάλυση μεταβάλλοντας το μήκος της λανθάνουσας κατάστασης χρονικό παράθυρο για δύο χρόνια. Δεύτερον, η ομάδα περιλαμβάνονται τόσο νέα όσο και διαδεδομένη χρήστες των αντιυπερτασικών φαρμάκων, και έτσι μπορούμε στρωματοποιημένη περιπτώσεις και μάρτυρες για την επικρατούσα κατάσταση των χρηστών τους (που ήταν ένας παράγοντας που ταιριάζουν) για τον προσδιορισμό του κινδύνου του καρκίνου του συνολικού κυμαινόταν μεταξύ αυτών των δύο ομάδων. Τρίτον, θα αξιολογηθεί το δυναμικό εσφαλμένο χαρακτηρισμό της έκθεσης μέσω του επαναπροσδιορισμού ποτέ χρήση των διαφόρων ομάδων έκθεσης και τη λήψη τουλάχιστον τέσσερις συνταγές μέσα σε μια περίοδο 12 μηνών, ελαχιστοποιώντας έτσι την ένταξη των ασθενών με ακανόνιστο ή σποραδική χρήση αυτών των φαρμάκων. Τέταρτον, να αξιολογήσει τις επιπτώσεις της, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με άλλες μορφές καρκίνου, επαναλάβαμε τις αναλύσεις με εξαίρεση τις περιπτώσεις και μάρτυρες που είχαν προηγουμένως διαγνωστεί με καρκίνο εκτός από αυτές υπό μελέτη.

Τέλος, ως εναλλακτική στην ιεραρχική ορισμό έκθεσης που περιγράφεται παραπάνω, επαναλάβαμε την κύρια ανάλυση εισάγοντας τις ομάδες της έκθεσης ως μη αλληλοαναιρούνται μεταβλητές στο μοντέλο, εκτιμώντας έτσι ανεξάρτητες επιδράσεις τους. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη SAS έκδοση 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο των 1.165.781 ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης (Σχήμα 1). Η μέση τιμή (τυπική απόκλιση [SD]) ηλικία κατά την έναρξη ομάδα ήταν 63,4 (14,6) έτη, 525.195 (45,0%) ήταν άνδρες, και η μέση (SD) διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 6,4 (3,9) έτη. Κατά την είσοδο ομάδα, 48.830 (4,2%) είχαν συνταγογραφηθεί ένα ARB, 573.171 (49,2%) διουρητικά ή /και βήτα-αποκλειστές, 299.901 (25,7%) αναστολείς ΜΕΑ, 213.124 (18,3%) CCBs, ενώ 30.755 (2,6%) είχαν συνταγογραφηθεί άλλα αντιυπερτασικών παραγόντων

Η

Κατά τη διάρκεια των 7.417.010 άτομα-έτη παρακολούθησης, 41.059 ασθενείς διαγνώστηκαν με έναν από τους καρκίνους υπό μελέτη (συνολικό ποσοστό του 554 /100.000 (95% CI:. 548-559) άτομα ανά έτος). Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τα χαρακτηριστικά των περιπτώσεων και τα 410.167 μάρτυρες. Κατά την ημερομηνία δείκτη, σε σύγκριση με τους μάρτυρες, οι περιπτώσεις ήταν πιο πιθανό να έχουν χρησιμοποιήσει υπερβολική ποσότητα αλκοόλ, να έχουν καπνίσει, και να έχουν ιστορικό καρκίνου (εκτός από τον καρκίνο του δέρματος μη-μελάνωμα). Συνολικά, οι χρήστες της ARB, αναστολείς ΜΕΑ ήταν πιο πιθανό να έχουν παχύσαρκοι, να έχουν καπνίσει ποτέ και έχουν διαβήτη, ενώ είναι πιο πιθανό να έχουν χρησιμοποιήσει ασπιρίνη, στατίνες, και ΜΣΑΦ από ό, τι οι χρήστες άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων (βλέπε πίνακες S1, S2, S3 και S4).

η

Πίνακας 2 και Σχήμα 2 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της πρωτογενούς αναλύσεις μας. Σε σύγκριση με τα διουρητικά ή /και βήτα-αναστολείς, ποτέ χρήση των ARBs δεν συσχετίστηκε με τη συνολική αυξημένο κίνδυνο καρκίνου (προσαρμοσμένο RR: 1,00? 95% CI: 0,96 – 1,03). Όταν η χρήση των ARBs περαιτέρω κατηγοριοποιούνται ανάλογα με

φορά από την έναρξη

,

σωρευτική διάρκεια

και

αθροιστική δόση

, δεν παρατηρήθηκε καμία δόσης-απόκρισης, με όλες τις εκτιμήσεις σημείο γύρω από η μηδενική αξία.

η

ο Πίνακας 3 παρουσιάζει τα αποτελέσματα του δευτερεύοντα στόχο. Ποτέ χρήση των ARBs δεν συσχετίστηκε με τον κίνδυνο του πνεύμονα, του προστάτη και του καρκίνου του μαστού, με τις ΕΑ κυμαίνονται 1,00 – 1,02. Αντίθετα, η χρήση των ARBs συσχετίστηκε με μια μέτρια μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου (προσαρμοσμένη RR: 0,88? 95% CI: 0,81 – 0,96). Αυτό το μειωμένο κίνδυνο σε καρκίνο του παχέος εντέρου δεν ήταν ειδικά για ARBs, καθώς επίσης παρατηρήθηκε μεταξύ των χρηστών των άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων με προσαρμοσμένο ΕΑ κυμαίνονται 0,87 – 0,90. Πραγματοποιήσαμε μια post-hoc ανάλυση όπου όλες οι ομάδες συγκρίθηκαν έκθεση σε χρήστες βήτα-αναστολείς μόνο ως προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει αυξημένο κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου μεταξύ των χρηστών των διουρητικών [20]. Αυτή η ανάλυση αποκάλυψε ότι σε σύγκριση με το β-αποκλειστές, κανένα από τα αντιυπερτασικά φάρμακα που σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου (ARB: προσαρμοστεί RR: 0,94? 95% CI: 0,83 – 1,06? Αναστολείς ΜΕΑ: προσαρμοστεί RR: 0,93? 95% CI : 0,83 – 1,03? CCBs: προσαρμοστεί RR: 0,96? 95% CI: 0,86 – 1,07? διουρητικά: προσαρμοστεί RR: 1,08? 0,97 – 1,21? άλλα αντιυπερτασικά: προσαρμοστεί RR: 0,87? 95% CI: 0,64 – 1,18)

Όσον αφορά τον καρκίνο του πνεύμονα, η χρήση των αναστολείς ΜΕΑ και CCBs σχετίστηκαν με μέτρια αυξημένο κίνδυνο (13% και 19%, αντίστοιχα). Αυτοί οι αυξημένοι κίνδυνοι δεν παρατηρήθηκαν για τις άλλες περιοχές του καρκίνου. Τέλος, η ταυτόχρονη χρήση του ARBs με αναστολείς ΜΕΑ δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του συνολικού (Πίνακας 2 και Σχήμα 2) ή με οποιαδήποτε από τις τέσσερις ειδικές θέσεις του καρκίνου (Πίνακας 3 και Σχήμα 3).

Η

Οι αναλύσεις ευαισθησίας

στην πρώτη ανάλυση ευαισθησίας, θα κυμαινόταν το latency χρονικό παράθυρο από το ένα έτος σε δύο έτη. Η ανάλυση αυτή παρήγαγε αποτελέσματα συνάδουν με αυτές του πρωτογενούς ανάλυσης (βλέπε Πίνακα S5). Στη δεύτερη ανάλυση, παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν μετά από στρωματοποίηση περιπτώσεις και μάρτυρες για την επικρατούσα κατάσταση χρήστη (βλέπε πίνακα S6). Στην τρίτη ανάλυση, επαναπροσδιορίζοντας την έκθεση και τη λήψη τουλάχιστον τέσσερις συνταγές μέσα σε μια περίοδο 12 μηνών οδήγησε σε σχεδόν ταυτόσημα αποτελέσματα με εκείνη του πρωτογενούς ανάλυσης, υποδεικνύοντας ότι η εσφαλμένη κατάταξη έκθεση ήταν πιθανό ελάχιστη (ARB: προσαρμοστεί RR: 1,00? 95% CI: 0,96 – 1,04? αναστολείς ΜΕΑ: προσαρμοστεί RR: 1,00? 95% CI: 0,96 – 1,04? CCBs: προσαρμοστεί RR: 1,03? 95% CI: 1,00 – 1,07? άλλα αντιυπερτασικά: προσαρμοστεί RR: 1,00? 95% CI: 0,96 – 1,04) . Στο τέταρτο, με εξαίρεση τους ασθενείς με οποιοδήποτε καρκίνο πριν από την έναρξη της γεννητικότητας οδήγησε σε σχεδόν ταυτόσημα αποτελέσματα ότι του πρωτογενούς ανάλυση (βλέπε Πίνακα S7). Τέλος, την είσοδο των ομάδων έκθεσης ως μη αλληλοαποκλειόμενες ομάδες στα μοντέλα δεν άλλαξε ουσιαστικά τα αποτελέσματα (ARB: προσαρμοστεί RR: 0,99? 95% CI: 0,96-1,02? Αναστολείς ΜΕΑ: προσαρμοστεί RR: 0,99? 95% CI: 0.97- 1,01? CCBs: προσαρμοστεί RR: 1,04? 95% CI: 1.01-1.06? άλλα αντιυπερτασικά: προσαρμοστεί RR: 0,98? 95% CI: 0,93 – 1,03? διουρητικά ή /και βήτα-αναστολείς: προσαρμοστεί RR: 1,00? 95% CI: 0,97 έως 1,03) (βλέπε πίνακα S8).

Συζήτηση

Τα αποτελέσματα αυτής της μεγάλης βασισμένη στον πληθυσμό μελέτη περιλαμβάνει κοντά στο 1,2 εκατομμύρια ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντιυπερτασικά παράγοντες δεν υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η χρήση του ARBs, σε σύγκριση με τα διουρητικά ή /και βήτα-αναστολείς, συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του συνολικού ή με οποιοδήποτε από τα τέσσερα πιο κοινούς καρκίνους. Στην πραγματικότητα, ο κίνδυνος καρκίνου του παχέος εντέρου ήταν μετρίως μειωμένη. Από την άλλη πλευρά, αναστολείς ΜΕΑ, CCB συνδέθηκαν με μια μέτρια αύξηση στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα

Τέσσερις μελέτες παρατήρησης έχουν διεξαχθεί [4] – [7]. Από τη δημοσίευση των αρχικών μετα-αναλύσεις των κλινικές δοκιμές [1], [2]. Σε δύο μελέτες κοόρτης, οι ARBs χρήση δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου συνολικά, σε σύγκριση με αναστολείς ΜΕΑ (προσαρμοσμένο RR: 0,99? 95% CI: 0,95 – 1,03 και προσαρμοσμένο HR: 1,03? 95% CI: 0,99 – 1,06, αντίστοιχα) [4], [7]. Τα αποτελέσματά μας είναι συνεπή με τις μελέτες αυτές, αν και χρησιμοποιήσαμε μια διαφορετική ομάδα αναφοράς που αποτελείται από τους ασθενείς που εκτίθενται σε διουρητικά ή /και βήτα-αναστολείς. μεγάλοι αριθμοί μας επέτρεψε επίσης να αποκλείσουμε μια αύξηση του κινδύνου 4% με βάση το ανώτατο όριο των διαστημάτων μας εμπιστοσύνης 95%. Σημειώνουμε ότι αυτό το ανώτατο όριο είναι χαμηλότερο από το αυξημένο κίνδυνο 8% που βρέθηκε στο πρώτο μετα-ανάλυση [1]. Ωστόσο, τα αποτελέσματά μας διαφέρουν σε μεγάλο βαθμό από τις άλλες δύο μελέτες παρατήρησης [5], [6]. Συγκεκριμένα, σε μία μελέτη κοόρτης [5], η χρήση των ARBs συσχετίστηκε με 34% μειωμένο κίνδυνο καρκίνου σε σύγκριση με τη μη χρήση (αναλογία κινδύνου: 0.66? 95% CI: 0,63 – 0,68), αλλά αυτή η μελέτη πιθανό υπέφερε από ουσιαστική αθάνατο χρόνο προκατάληψη [21]. Τέλος, σε μια άλλη μελέτη ασθενών-μαρτύρων [6], όλα τα αντιυπερτασικά φάρμακα στατιστικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, με την ΕΑΠ που κυμαίνονται από 1.12 για ARBs να 1.37 για τα θειαζιδικά διουρητικά [6], αλλά καμία σχέση δόσης-απόκρισης μεταξύ της έκθεσης και της έκβασης θα μπορούσε να δημιουργηθεί. Όπως αναγνωρίζεται από τους συγγραφείς [6], τα αποτελέσματα αυτά πιθανόν επηρεαστούν από σύγχυση με ένδειξη, δεδομένου ότι αντιυπερτασική χρήστες σε σύγκριση με τους ασθενείς από τον γενικό πληθυσμό, και έτσι οι διαφορές όσον αφορά την κατάσταση της νόσου και τον έλεγχο του καρκίνου μπορεί να εξηγήσει τις διαπιστώσεις.

Αν και η μελέτη μας παρέχει επιπλέον στοιχεία για την υποστήριξη της υπόθεσης ότι η χρήση των ARBs δεν προάγει οποιαδήποτε από τις τέσσερις πιο κοινούς καρκίνους, αναστολείς ΜΕΑ, CCB μπορεί να σχετίζεται με 13% και 19% αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Αν και αυτή η ανάλυση ήταν μέρος του δευτερεύοντα στόχο μας και θα πρέπει να θεωρείται διερευνητική, φαίνεται να επιβεβαιώνουν τα προηγούμενα ευρήματα ότι αναστολείς ΜΕΑ ειδικότερα μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα [4], [7]. Σε μια μελέτη, όταν συγκρίνεται με αναστολείς ΜΕΑ, οι ARBs χρήση συσχετίστηκε με 14% έως 20% μειωμένο κίνδυνο ορισμένων υποτύπων καρκίνου του πνεύμονα (καρκίνωμα μικρών κυττάρων, πλακωδών κυττάρων, και άλλοι /απροσδιόριστη τύπους) [4]. Αυτοί οι μειωμένοι κίνδυνοι μπορεί ενδεχομένως να σχετίζονται με τις δήθεν αντικαρκινικές επιδράσεις ορισμένων ARBs [22], ή σε ένα καρκινογόνο δράση των αναστολείς ΜΕΑ. Είναι επίσης κατανοητό ότι μεροληψία ανίχνευσης μπορεί να οδηγήσει σε υπερεκτίμηση των καρκίνων του πνεύμονα σε χρήστες της αναστολείς ΜΕΑ μέσα από τις επιδόσεις των πιο συχνές ακτινογραφίες θώρακος για να διερευνήσει μια ΑΜΕΑ βήχας που προκαλείται. Δυστυχώς, ακτινογραφία θώρακος δεν είναι καλά καταγράφονται στο GPRD, και ως εκ τούτου δεν ήταν δυνατό να προσαρμοστεί για αυτή τη μεταβλητή στα μοντέλα. Όσο για τον αυξημένο κίνδυνο που παρατηρείται με CCBs, δεν υπάρχει σήμερα σαφής μηχανισμός μέσω του οποίου αυτά τα φάρμακα μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αυτού του καρκίνου, αν και μια τέτοια ένωση έχει αναφερθεί προηγουμένως [23]. Τέλος, ένα μειωμένο κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου παρατηρήθηκε με όλα τα αντιυπερτασικά φάρμακα (ARB, αναστολείς ΜΕΑ, CCBs, και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων), σε σύγκριση με τα διουρητικά ή /και βήτα-αναστολείς. Ωστόσο, σε μια post-hoc ανάλυση, η συσχέτιση αυτή δεν είναι πλέον παρόντες ήταν όταν η ομάδα αναφοράς περιορίστηκε σε βήτα-αναστολείς μόνο, με όλα δείχνουν εκτιμά πιο κοντά στην τιμή null. Έτσι, φαίνεται ότι τα διουρητικά μπορεί να σχετίζεται με μια μέτρια αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εμφάνισης καρκίνου, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως από άλλους [20].

Αυτή η μελέτη βασισμένη στον πληθυσμό έχει μια σειρά από δυνατά και κάποιους περιορισμούς. Πρώτον, έχουμε συγκεντρώσει ένα μεγάλο μέρος του πληθυσμού με βάση κοόρτης κοντά στα 1,2 εκατομμύρια ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντιυπερτασικά φάρμακα, που ακολουθείται για έως 16 ετών που επιτρέπουν την ταυτοποίηση ενός σημαντικού αριθμού των περιπτώσεων καρκίνου. Δεύτερον, έχουμε εξαλειφθεί το ενδεχόμενο μεροληψίας ανάκληση χρησιμοποιώντας τα προ-ηχογραφημένα ιστορίες έκθεση στο GRPD. Τρίτον, πληροφόρησης για τα ναρκωτικά στην GPRD αντιπροσωπεύει συνταγών που γράφονται από γιατρούς γενικής ιατρικής χωρίς πληροφορίες σχετικά με τη συμμόρφωση του ασθενούς. Ωστόσο, αυτή η μη απόκλιση από τον εσφαλμένο χαρακτηρισμό της έκθεσης θα μπορούσαν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα προς τη μηδενική. Τέταρτον, ο περιορισμός της GPRD είναι η έλλειψη πληροφοριών σχετικά με ορισμένους παράγοντες κινδύνου του καρκίνου, όπως η επαγγελματική έκθεση, η φυλή /εθνικότητα, και το οικογενειακό ιστορικό. Πιστεύουμε ότι είναι απίθανο ότι η εσωτερική εγκυρότητα της μελέτης αυτής απειλήθηκε από μια διαφορική κατανομή μεταξύ των ομάδων της έκθεσης. Πέμπτον, υπολειπόμενη συγχυτική δράση λόγω της μη μετρήσιμους ή ατελώς μετριέται συμπαράγοντες όπως η σοβαρότητα της υπέρτασης παραμένει μια ανησυχία, αν και προηγούμενες μελέτες προτείνουν μια περίπλοκη σχέση μεταξύ της υπέρτασης και του καρκίνου [24], [25]. Τέλος, μια δύναμη της βάσης δεδομένων GPRD είναι ότι περιέχει πληροφορίες σχετικά με μια σειρά σημαντικών συγχυτικούς παράγοντες, όπως ο ΔΜΣ, η υπερβολική χρήση αλκοόλ, το κάπνισμα και το οποίο συνήθως δεν είναι προσβάσιμη σε άλλες διοικητικές βάσεις δεδομένων.

Εν ολίγοις, η αποτελέσματα αυτής της μεγάλου πληθυσμού που βασίζεται μελέτη ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αντιυπερτασικά μέσα και ακολουθούνται για κατά μέσο όρο 6,4 χρόνια, παρέχει περαιτέρω απόδειξη ότι η χρήση των ARBs δεν αυξάνει τον κίνδυνο οποιασδήποτε από τις τέσσερις πιο κοινούς καρκίνους, δηλαδή του πνεύμονα, του μαστού, του προστάτη, και του παχέος. Ωστόσο, ένας αυξημένος κίνδυνος καρκίνου του πνεύμονα παρατηρήθηκε με αναστολείς ΜΕΑ, CCB, αν και αυτό ήταν μια δευτερεύουσα ανάλυση, και έτσι επιπλέον μελέτες για να ερευνήσει το συγκεκριμένο ζήτημα. Μαζί με τα στοιχεία από άλλες μεγάλες μελέτες παρατήρησης, η μελέτη αυτή θα πρέπει να καθησυχάσει τους θεράποντες ιατρούς και τους ασθενείς σχετικά με την πιθανή καρκινογόνο δράση της λοσαρτάνης.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

Χαρακτηριστικά των αντιυπερτασικών ομάδων έκθεσης μεταξύ των ελέγχων για τον καρκίνο του πνεύμονα κατά την ημερομηνία δείκτη.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s001

(DOC)

Πίνακας S2.

Χαρακτηριστικά των αντιυπερτασικών ομάδων έκθεσης μεταξύ των ελέγχων για καρκίνο του παχέος εντέρου κατά την ημερομηνία δείκτη.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s002

(DOC)

Πίνακα S3.

Χαρακτηριστικά των αντιυπερτασικών ομάδων έκθεσης μεταξύ των ελέγχων για τον καρκίνο του προστάτη κατά την ημερομηνία δείκτη.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s003

(DOC)

Πίνακας S4.

Χαρακτηριστικά των αντιυπερτασικών ομάδων έκθεσης μεταξύ των ελέγχων για τον καρκίνο του μαστού κατά την ημερομηνία δείκτη.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s004

(DOC)

Πίνακας S5.

Αργό και προσαρμοσμένο αναλογίες ποσοστό του καρκίνου που σχετίζονται με αντιυπερτασικών παραγόντων σε σχέση με διουρητικά ή /και τη χρήση βήτα-αναστολείς (δύο χρόνια καθυστέρηση παράθυρο χρόνου).

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s005

(DOC)

Πίνακας S6.

Αργό και προσαρμοσμένο αναλογίες ποσοστό του καρκίνου που σχετίζονται με αντιυπερτασικών παραγόντων σε σχέση με διουρητικά ή βήτα-αναστολείς χρήση, στρωματοποιημένη με νέα /επικρατούσα κατάσταση του χρήστη.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s006

(DOC)

Πίνακας S7.

Αργό και προσαρμοσμένο αναλογίες ποσοστό του καρκίνου που σχετίζονται με αντιυπερτασικών παραγόντων σε σχέση με διουρητικά ή βήτα-αναστολείς χρήση, αποκλειομένης οποιασδήποτε καρκίνο πριν από την έναρξη ομάδα.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s007

(DOC)

Πίνακας S8.

Αργό και προσαρμοσμένο αναλογίες ποσοστό του καρκίνου που σχετίζονται με αντιυπερτασικών παραγόντων σε σχέση με διουρητικά ή /και τη χρήση βήτα-αναστολείς, (μη αλληλοαποκλειόμενες ομάδες έκθεσης).

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s008

(DOC)

Ευχαριστίες

Ο Δρ. Laurent Azoulay είναι ο αποδέκτης ενός βραβείου Chercheur-Boursier από το Fonds de la recherche en Santé du Québec (FRSQ) και ο Δρ Samy Suissa είναι ο αποδέκτης της James McGill πρόεδρος.