Αφηρημένο

Στόχος

κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) είναι ένα επαγώγιμο ένζυμο μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε προσταγλανδίνες και να παίζουν σημαντικούς ρόλους στις φλεγμονώδεις νόσους καθώς και την ανάπτυξη του όγκου. Προηγούμενες μελέτες που διερευνούν τη σχέση μεταξύ της COX-2 πολυμορφισμών και καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) Κίνδυνος αναφερθεί αντικρουόμενα αποτελέσματα. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση όλων των διαθέσιμων μελετών για να εξερευνήσετε αυτή τη συσχέτιση.

Μέθοδοι

Όλες οι μελέτες που έχουν δημοσιευθεί μέχρι Οκτώβριο 2013, για τη σύνδεση μεταξύ της COX-2 πολυμορφισμών και τον κίνδυνο CRC εντοπίστηκαν από την αναζήτηση ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων PubMed, EMBASE και Cochrane Library. Η συσχέτιση μεταξύ της COX-2 πολυμορφισμών και τον κίνδυνο CRC αξιολογήθηκε με αναλογίες πιθανοτήτων (OR), μαζί με τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ).

Αποτελέσματα

Δέκα μελέτες με 6.774 περιπτώσεις και 9.772 ελέγχους συμπεριλήφθηκαν για -1195A & gt? G πολυμορφισμό, 13 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 6.807 περιπτώσεις και 10.052 έλεγχοι ήταν διαθέσιμα για -765G & gt? C πολυμορφισμός, και 8 μελέτες που περιέχει 5.121 υποθέσεις και 7.487 ελέγχους συμπεριλήφθηκαν για 8473T & gt? C πολυμορφισμός. Όσον αφορά την -765G & gt? C πολυμορφισμός, δεν βρήκαμε σημαντική συσχέτιση με CRC κίνδυνο όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση. Ωστόσο, σε αναλύσεις υποομάδων από την εθνικότητα και τη θέση του καρκίνου, με Bonferroni διορθωθεί άλφα 0,05 /2, στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου CRC βρέθηκε στις ασιατικές πληθυσμούς (κυρίαρχο μοντέλο CC + CG εναντίον GG: OR = 1.399, 95% CI: 1,113 έως 1,760, P = 0,004) και του καρκίνου του ορθού ασθενείς (CC εναντίον GG: OR = 2.270, 95% CI: 1,295 – 3,980, P = 0,004? Υφεσιακές μοντέλο CC εναντίον CG + GG: OR = 2.269, 95% CI : 1,297 – 3,970, P = 0,004). Στην ανάλυση υποομάδων ανάλογα με την πηγή του ελέγχου, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική συσχέτιση. Όσον αφορά την -1195A & gt? G και 8473T & gt? Πολυμορφισμούς C, καμία σημαντική συσχέτιση με CRC κίνδυνο καταδείχθηκε στη συνολική και αναλύσεις υποομάδων

Συμπεράσματα

Η παρούσα μετα-ανάλυση δείχνει ότι η COX. -2 -765G & gt? C πολυμορφισμός μπορεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για CRC σε Ασιάτες και ασθενείς με καρκίνο του ορθού. Περαιτέρω μεγάλα και καλά σχεδιασμένες μελέτες για να επιβεβαιώσουν αυτή τη συσχέτιση

Παράθεση:. Peng Q, Yang S, Λάος X, Tang W, Chen Ζ, Lai H, et al. (2014) Μετα-Ανάλυση της σύνδεσης μεταξύ της COX-2 πολυμορφισμών και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου με βάση τις μελέτες ασθενών-μαρτύρων. PLoS ONE 9 (4): e94790. doi: 10.1371 /journal.pone.0094790

Επιμέλεια: Sharon Α Glynn, Εθνικό Πανεπιστήμιο της Ιρλανδίας Galway, Ιρλανδία

Ελήφθη: 9 Νοεμβρίου του 2013? Αποδεκτές: 20, Μαρ 2014? Δημοσιεύθηκε: 14 του Απριλίου 2014

Copyright: © 2014 Peng et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η έρευνα υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Νο 81260302). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η δεύτερη πιο συχνά διαγιγνώσκονται με καρκίνο με πάνω από 1,2 εκατομμύρια νέα κρούσματα και 608.700 θανάτους το 2008 [1], [2]. Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης CRC βρίσκεται στην Αυστραλία, την Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική [2]. Επιπλέον, η συχνότητα εμφάνισης CRC αυξάνεται ταχέως σε έναν αριθμό χωρών εντός Ανατολική Ασία, όπως η Κίνα [2]. Αν και ο ακριβής μηχανισμός του CRC είναι ακόμα άγνωστη, έχει καλώς αποδεκτό ότι το κάπνισμα, η παχυσαρκία, κόκκινο κατανάλωσης κρέατος, και η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ είναι παράγοντες κινδύνου για CRC [3], [4]. Ωστόσο, τα περισσότερα άτομα εκθέτοντας σε αυτούς τους γνωστούς παράγοντες κινδύνου δεν αναπτύσσουν ποτέ CRC ενώ πολλές περιπτώσεις CRC αναπτυχθεί μεταξύ των ατόμων χωρίς αυτές γνωστούς παράγοντες κινδύνου, υποδηλώνοντας ότι άλλοι παράγοντες, όπως γενετικοί παράγοντες διαδραματίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του CRC.

κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) είναι ένα διεγέρσιμο ένζυμο που μετατρέπει το αραχιδονικό οξύ σε προσταγλανδίνες, οι οποίες είναι ισχυροί μεσολαβητές της φλεγμονής. Μέσω της παραγωγής προσταγλανδινών, COX-2 θεωρείται ευρέως ως προ-φλεγμονώδης παράγοντας που μπορεί να ενεργοποιηθεί από κυτταροκίνες, μιτογόνα και αυξητικούς παράγοντες τόσο στο μεταγραφικό και μετα-μεταγραφική επίπεδα [5]. Εκτός αυτού, συσσωρεύοντας στοιχεία δείχνουν ότι η COX-2 μπορεί να παίζει καθοριστικό ρόλο στην ογκογένεση του μια ποικιλία ανθρώπινων κακοηθειών διεγείροντας τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, αναστέλλοντας την απόπτωση, την τόνωση της αγγειογένεσης, και μεσολαβητικό ανοσοκαταστολή [6], [7], [8], [ ,,,0],9]. Το ανθρώπινο γονίδιο COX-2, χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα 1q25.2-q25.3, είναι 7.5 kb σε μήκος και περιέχει 10 εξόνια [10]. Αρκετές δυνητικά λειτουργικών πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNP), -765G & gt? C (αναφορά SNP ID, rs20417), -1195G & gt? Α (rs689466), και 8473T & gt? Έχουν C (rs5275) στο γονίδιο της COX-2 έχουν εντοπιστεί. Έχει αναφερθεί ότι αυτές οι τρεις SNPs διαμορφωμένου τη φλεγμονώδη απόκριση μέσω επηρεάζουν μεταγραφή του γονιδίου ή /και τη σταθερότητα του mRNA, και συνεπώς συνέβαλαν στην ατομική διακύμανση της ευαισθησίας σε καρκίνους [11]. CRC είναι ένα τυπικό φλεγμονή σχετίζεται κακοήθεια, η παθολογική εξέλιξη του CRC είναι μια χρόνια φλεγμονώδης διαδικασία [12]. Ως εκ τούτου, είναι βιολογικά λογικό να υποθέσει μια πιθανή σχέση μεταξύ των πολυμορφισμών του γονιδίου της COX-2 και του κινδύνου CRC.

Κατά τη διάρκεια των δύο τελευταίων δεκαετιών, ένας αριθμός μοριακών επιδημιολογικές μελέτες έχουν διεξαχθεί για να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ COX- 2 -765G & gt? C, -1195G & gt? Α, και 8473T & gt? πολυμορφισμούς C και του κινδύνου CRC, αλλά τα αποτελέσματα παραμένουν αμφιλεγόμενα και ασαφή. Όσον αφορά την -765G & gt? C πολυμορφισμός, μια μετα-ανάλυση από Cao et al [13]. διαπίστωσε ότι τα άτομα που μεταφέρουν τους γονότυπους GC + CC συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο CRC μεταξύ των Ασιατών (OR = 1.40, 95% CI: 1,11 – 1,76), ωστόσο, απέτυχαν να συμπεριλάβει το μεγαλύτερο δείγμα της μελέτης από Markar et al. [14] και άλλων επιλέξιμων μελέτες [15], [16], η οποία θα μπορούσε να κάνει τα συμπεράσματά τους αμφίβολη. Όσον αφορά την -1195G & gt? Α, και 8473T & gt? C πολυμορφισμούς, στο καλύτερο της γνώσης μας, δεν μετα-αναλύσεις για το θέμα αυτό έχουν εμφανιστεί ποτέ. Για να προκύψει μια πιο ακριβή εκτίμηση της σχέσης μεταξύ της COX-2 πολυμορφισμών και τον κίνδυνο CRC, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση όλων των διαθέσιμων μελετών ασθενών-μαρτύρων που αφορούν την -765G & gt? C, -1195G & gt? Α, και 8473T & gt? C πολυμορφισμούς του γονιδίου της COX-2 με τον κίνδυνο ανάπτυξης CRC.

Υλικά και Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης

Πραγματοποιήσαμε μια ολοκληρωμένη βιβλιογραφική έρευνα στο PubMed, Embase και Cochrane βάσεις δεδομένων βιβλιοθήκης έως τον Οκτώβριο 01, το 2013, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη στρατηγική αναζήτησης: ( «ορθοκολικό καρκίνο», «CRC», «καρκίνος του παχέος εντέρου» ή «καρκίνος του ορθού») και ( «κυκλοοξυγενάση-2», «COX-2″, ή PTGS2) και ( «πολυμορφισμός», «μεταβολή», «μετάλλαξη», «γονότυπος», ή «γενετικό πολυμορφισμό»). Δεν υπήρχε κανένας περιορισμός ως προς τη χρονική περίοδο, το μέγεθος του δείγματος, τον πληθυσμό, τη γλώσσα, ή το είδος της έκθεσης. Όλες τις επιλέξιμες μελέτες ανακτήθηκαν και οι αναφορές τους ελέγχθηκαν για άλλες σχετικές μελέτες. Η ανάκτηση της βιβλιογραφίας έγινε σε επικάλυψη από δύο ανεξάρτητους κριτές (Qiliu Peng και Xue Qin). Όταν πολλαπλές δημοσιεύσεις που αναφέρονται στα ίδια ή επικαλυπτόμενη δεδομένων, εμείς επιλέξαμε την πιο πρόσφατη ή μεγαλύτερο πληθυσμό. Όταν μια μελέτη που ανέφερε τα αποτελέσματα σε διαφορετικούς υποπληθυσμούς, μπορούμε να αντιμετωπίζονται ως ξεχωριστές μελέτες στη μετα-ανάλυση. Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με την πρόταση της Μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης στην ομάδα Επιδημιολογία (MOOSE) [17]

Τα κριτήρια επιλογής

Τα ακόλουθα κριτήρια χρησιμοποιήθηκαν για να συμπεριλάβει δημοσιευμένες μελέτες:. ( 1) μελέτες-ελέγχου που αξιολόγησε τη συσχέτιση μεταξύ της COX-2 πολυμορφισμών και τον κίνδυνο CRC? (2) είχε μια αναλογία πιθανοτήτων (OR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) ή άλλα διαθέσιμα δεδομένα για την εκτίμηση OR (95% CI)? και (3) του πληθυσμού ελέγχου δεν περιείχε ασθενείς κακοήθους όγκου. Μελέτες έχουν αποκλειστεί, αν ένα από τα παρακάτω υπήρχαν: (1) ο σχεδιασμός βασίστηκε στην οικογένεια ή αδελφό ζεύγη? (2) τη συχνότητα του γονότυπου δεν αναφέρθηκε? (3) δεν υπήρχαν επαρκείς πληροφορίες για την εξόρυξη δεδομένων? και (4) περιλήψεις συνεδρίων, εκθέσεων περίπτωση, editorials, άρθρα ανασκόπησης, και τα γράμματα.

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο σχολιαστές (Qiliu Peng και Xianjun Λάος), επανεξετάζονται από ανεξάρτητα και εξάγονται τα δεδομένα από όλες τις επιλέξιμες μελέτες . Για να εξασφαλιστεί η ακρίβεια των πληροφοριών που εξάγονται, οι δύο ερευνητές έλεγξαν τα αποτελέσματα της εξόρυξης δεδομένων και κατέληξε σε συναίνεση σχετικά με όλα τα δεδομένα που εξάγονται. Εάν δημιουργήθηκαν διαφορετικά αποτελέσματα, θα ελέγχει τα δεδομένα και πάλι και να έχουν μια συζήτηση για να καταλήξουμε σε συμφωνία. Εάν αυτές οι δύο συγγραφείς, δεν θα μπορούσε να επιτευχθεί συναίνεση, ζητήθηκε η γνώμη του άλλου συγγραφέα (Xue Qin) για την επίλυση της διαφοράς και η τελική απόφαση ελήφθη από την πλειοψηφία των ψήφων. Τα δεδομένα προέρχονται από επιλέξιμες μελέτες περιελάμβαναν την πρώτη συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, την εθνικότητα, τη μέθοδο του γονότυπου, βάσει των κριτηρίων, την πηγή του ελέγχου, τα κριτήρια διάγνωσης CRC, το συνολικό αριθμό των κρουσμάτων και των ελέγχων και των συχνοτήτων γονοτύπου των περιπτώσεων και ελέγχων. Εθνοτική καταγωγή ταξινομήθηκαν ως Καυκάσου και της Ασίας. Όταν μια μελέτη δεν αναφέρει την εθνική απόγονος ή, αν δεν ήταν δυνατό να διαχωριστούν οι συμμετέχοντες σύμφωνα με την εν λόγω φαινότυπο, η ομάδα ανέφερε ονομάστηκε ως «μικτή εθνότητα».

Η στατιστική ανάλυση

Η δύναμη της σύνδεσης μεταξύ της COX-2 πολυμορφισμών και τον κίνδυνο CRC μετρήθηκε με αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ). Η σημασία των συγκεντρωμένων Ή προσδιορίστηκε με δοκιμή Z και

σ

αξία μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε σημαντική. Η ένωση της COX-2 πολυμορφισμοί με CRC κίνδυνο αξιολογήθηκε με τη χρήση προσθέτων μοντέλα, υπολειπόμενο πρότυπο και κυρίαρχο μοντέλο.

Η ετερογένεια στη μετα-ανάλυση αναφέρεται στην διακύμανση των αποτελεσμάτων της μελέτης μεταξύ των διαφόρων μελετών. Χρησιμοποιήσαμε το

Q

δοκιμής και

2 & στατιστικές για την εκτίμηση της στατιστικής ετερογένειας μεταξύ των μελετών [18], [19]. Αν το αποτέλεσμα του

Q

δοκιμής ήταν

P

h

& gt? 0,1 και

2

& lt? 50%, υποδεικνύοντας την απουσία της ετερογένειας , τότε ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων (η μέθοδος Mantel-Haenszel) χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθούν οι συνοπτικές ΙΑΠ [20]? Αλλιώς, το μοντέλο τυχαίων δράσεων (η μέθοδος Dersimonian και Laird) χρησιμοποιήθηκε [21]. Να διερευνήσει τις πηγές ετερογένειας μεταξύ των μελετών, που πραγματοποιήθηκαν υλικοτεχνική metaregression και αναλύσεις υποομάδων. Τα ακόλουθα χαρακτηριστικά μελέτη συμπεριλήφθηκαν ως συμπαράγοντες στην ανάλυση metaregression: εθνότητα (Καυκάσιους έναντι Ασιάτες), πηγή των ελέγχων (Νοσοκομείο που βασίζονται σε σχέση με τον πληθυσμό-based), οι μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου (PCR-RFLP έναντι δεν PCR-RFLP) και CRC επιβεβαίωσης ( παθολογικά ή ιστολογικά επιβεβαιωμένη σχέση με άλλα κριτήρια διάγνωσης). Αναλύσεις υποομάδων διεξήχθησαν από την εθνικότητα, τη θέση του καρκίνου, την πηγή του ελέγχου, και HWE σε ελέγχους.

Ανάλυση

Ευαισθησία διεξήχθη με διαδοχική παράλειψη των επιμέρους μελετών. Για κάθε πολυμορφισμού, προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα οικόπεδο χωνί και δοκιμή ασυμμετρία παλινδρόμησης Egger του [22]. Αν υπήρχε προκατάληψη δημοσίευση, το Duval και Tweedie μη-παραμετρική «τελειώματα και να συμπληρώσετε» μέθοδος χρησιμοποιήθηκε για την προσαρμογή για αυτό [23]. Η μέθοδος διόρθωσης Bonferroni χρησιμοποιήθηκε για την προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις. Η κατανομή των γονότυπων στον πληθυσμό ελέγχου ελέγχθηκε για HWE χρησιμοποιώντας μια καλοσύνη-of-fit Chi-square τεστ. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata λογισμικό, έκδοση 12.0 (Stata Corp., College Station, TX). Όλα τα

σ

τιμές ήταν δύο όψεων. Για να διασφαλιστεί η αξιοπιστία και η ακρίβεια των αποτελεσμάτων, δύο συγγραφείς εισαγάγει τα δεδομένα στα στατιστικά προγράμματα λογισμικού, ανεξάρτητα με τα ίδια αποτελέσματα.

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Μελέτη

Με βάση την εντοπίστηκαν τα κριτήρια, 19 μελέτες σχετικά με τον ρόλο των COX-2 πολυμορφισμοί στις ευαισθησία CRC. Πέντε από αυτά τα άρθρα αποκλείστηκαν: δύο βασίστηκαν στην οικογένεια ή αδελφό ζεύγη [24], [25], δύο δεν παρέχουν στοιχεία αλληλόμορφο ή του γονότυπου [26], [27], και το ένα ήταν μια μετα-ανάλυση [13]. Χειροκίνητη αναζήτηση παραπομπές που αναφέρονται στις δημοσιευμένες μελέτες δεν αποκάλυψαν κανένα επιπλέον άρθρα. Ως αποτέλεσμα, ένα σύνολο 14 σχετικών μελετών πληρούσαν τα κριτήρια συμπερίληψης για την μετα-ανάλυση [14], [15], [16], [28], [29], [30], [31], [32] , [33], [34], [35], [36], [37], [38] (Σχήμα S1). Μεταξύ αυτών, δύο από τις επιλέξιμες μελέτες που περιέχονται στοιχεία για τις δύο διαφορετικές εθνοτικές ομάδες, και εμείς τους αντιμετωπίζεται, [14], [31]. Επομένως, ένα σύνολο 16 χωριστών συγκρίσεων τελικά περιλαμβάνονται στην μετα-ανάλυση. Τα κύρια χαρακτηριστικά των 16 συγκρίσεων περίπτωση ελέγχου συνοψίζονται στον πίνακα 1. Μεταξύ αυτών, 13 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 6.807 περιπτώσεις και 10.052 έλεγχοι ήταν διαθέσιμα για -765G & gt? C πολυμορφισμός, 10 μελέτες με 6.774 περιπτώσεις και 9.772 έλεγχοι για -1195A & gt? G πολυμορφισμό και 8 μελέτες που περιέχει 5.121 υποθέσεις και 7.487 έλεγχοι για 8473T & gt? C πολυμορφισμός. Το μέγεθος του δείγματος των μελετών αυτών ποικίλλει σημαντικά, που κυμαίνονται από 230 έως 4552 άτομα. Από όλες τις επιλέξιμες μελέτες, 9 διεξήχθησαν σε Καυκάσιους και 4 ήταν Ασιάτες για -765G & gt? C πολυμορφισμός? 8 διεξήχθησαν σε Καυκάσιους και 2 ήταν Ασιάτες για -1195A & gt? G πολυμορφισμό? όλες οι 8 μελέτες διεξήχθησαν σε Καυκάσιους για 8473T & gt? C πολυμορφισμός. Επτά μελέτες βασισμένες στον πληθυσμό και 9 ήταν μελετών νοσοκομείο. Εννέα μελέτες στην παρούσα μετα-ανάλυση δεν παρέχει σαφή κριτήρια για την επιβεβαίωση της CRC. Διάφορες μέθοδοι γονοτύπησης χρησιμοποιήθηκαν, συμπεριλαμβανομένων PCR-RFLP, δοκιμασία TaqMan, PCR-CTTP, και Pyrosequencing ™. Οι κατανομές γονότυπου μεταξύ των ελέγχων σε δύο μελέτες δεν ήταν σύμφωνες με HWE για -1195A & gt?. G [16], [32]

Η

Αποτελέσματα μετα-ανάλυση

Ο Πίνακας 2 παραθέτει τις κύρια αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης των COX-2 -1195A & gt? G πολυμορφισμό και του κινδύνου CRC. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη σημαντική συσχέτιση μεταξύ της COX-2 -1195A & gt? G πολυμορφισμό και CRC κίνδυνο όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση (ΦΕΚ εναντίον ΑΑ: OR = 0.902, 95% CI = 0,717 – 1,136, P = 0,380? AG εναντίον ΑΑ: OR = 0,945, 95% CI = 0,835 – 1,069, P = 0,369? GG + AG εναντίον ΑΑ: OR = 0.940, 95% CI = 0,822 – 1,074, P = 0,361, σχήμα 1? GG εναντίον AG + AA: OR = 0.891, 95% CI = 0,786 – 1,010, P = 0,072). Σε αναλύσεις υποομάδων από την εθνικότητα, τη θέση του καρκίνου, την πηγή του ελέγχου, και HWE σε ελέγχους, στατιστικά σημαντική συσχέτιση, επίσης, δεν παρατηρείται σε όλες τις υποομάδες.

Η

Ο πίνακας 3 καταγράφει τα κύρια αποτελέσματα της μετα- ανάλυση της COX-2 -765G & gt? C πολυμορφισμού και του κινδύνου CRC. Όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση, στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου CRC δεν παρατηρήθηκε σε όλες τις γενετικές μοντέλα. Στην ανάλυση υποομάδων ανάλογα με την πηγή του ελέγχου, σημαντική αύξηση του κινδύνου CRC επίσης δεν ανιχνεύθηκε σε νοσοκομείο με βάση μελέτες και μελέτες σε πληθυσμούς βάσης. Ωστόσο, σε αναλύσεις υποομάδων με την εθνικότητα και τη θέση του καρκίνου, μετά από διόρθωση Bonferroni για την πολλαπλή δοκιμή (Bonferroni κατώφλι σημαντικότητας P = 0.05 διαιρούμενο με τον αριθμό των εθνότητες (τύποι n = 2) ή καρκίνο (n = 2): Ρ = 0.025), στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου CRC βρέθηκε σε ασιατικούς πληθυσμούς (κυρίαρχο μοντέλο CC + CG εναντίον GG: OR = 1.399, 95% CI: 1,113 – 1,760, P = 0,004? Σχήμα 2) και ασθενείς με καρκίνο του ορθού (CC εναντίον GG: Ή = 2.270, 95% CI: 1,295 – 3,980, P = 0,004? Υφεσιακές μοντέλο CC εναντίον CG + GG: OR = 2.269, 95% CI: 1,297 – 3,970, P = 0,004), αλλά όχι σε Καυκάσιους πληθυσμούς και ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου .

η

ο Πίνακας 4 παραθέτει τα κύρια αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης των COX-2 8473T & gt? C πολυμορφισμού και του κινδύνου CRC. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη σημαντική συσχέτιση μεταξύ της COX-2 8473T & gt? C πολυμορφισμού και του κινδύνου CRC όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση (CC εναντίον TT: OR = 0.948, 95% CI: 0,843 – 1,066, P = 0.369 ? TC εναντίον TT: OR = 1.008, 95% CI: 0,934 – 1,088, P = 0,841? CC + TC εναντίον TT: OR = 0,995, 95% CI: 0,926 – 1,070, P = 0,899, Εικόνα 3? CC vs . TC + TT: OR = 0,941, 95% CI: 0,842 – 1,051, P = 0,284). Σε αναλύσεις υποομάδων από την εθνικότητα, τη θέση του καρκίνου, και την πηγή των ελέγχων, στατιστικά σημαντική συσχέτιση, επίσης, δεν παρατηρείται σε όλες τις υποομάδες.

Η

Η ετερογένεια ανάλυση

Για την COX-2 -1195A & gt? G πολυμορφισμό, στατιστικά σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών, παρατηρήθηκε όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση (ΦΕΚ εναντίον ΑΑ: P

h = 0,022? AG εναντίον ΑΑ: P

h = 0,004 ? GG + AG εναντίον ΑΑ: P

h & lt? 0,0001). Να διερευνήσει τις πηγές της ετερογένειας, πρώτα εκτελούνται αναλύσεις υποομάδων. Αναλύσεις υποομάδων από την εθνικότητα, τη θέση του καρκίνου, και την πηγή των ελέγχων έδειξαν ότι η ανομοιογένεια ήταν ακόμα σημαντική σε πληθυσμούς Ασιατικής καταγωγής, οι μελέτες του νοσοκομείου με βάση, ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου και ασθενείς με καρκίνο του ορθού. Στη συνέχεια, πραγματοποιήσαμε ανάλυση μετα-παλινδρόμησης για τον εντοπισμό περαιτέρω την πηγή της ετερογένειας. Ανάλυση μετα-παλινδρόμησης έδειξε ότι η HWE των ελέγχων ήταν η κύρια πηγή που συνέβαλε στην ετερογένεια. Όταν αποκλείσαμε δύο HWE-παραβιάζοντας μελέτες [16], [32], η ετερογένεια εξαφανίστηκε (ΦΕΚ εναντίον ΑΑ: P

h = 0,833? AG εναντίον ΑΑ: P

h = 0,118? GG + AG vs . AA: P

h = 0,196). Ωστόσο, η σημασία των συνοπτικών ΕΑΠ για την COX-2 -1195A & gt? G πολυμορφισμό σε διαφορετικά μοντέλα σύγκριση δεν επηρεάστηκαν από παραλείποντας τις δύο μελέτες (Πίνακας 2)

Για την COX-2 -765G & gt?. C και 8473T & gt? πολυμορφισμούς C, στατιστικά σημαντική ετερογένεια που δεν ανιχνεύονται στο σύνολο των πληθυσμών και τις αναλύσεις υποομάδων

ανάλυση ευαισθησίας

ανάλυση

Ευαισθησία διεξήχθη με διαδοχική παράλειψη των επιμέρους μελετών.. Για όλους αυτούς τους τρεις πολυμορφισμούς (-1195A & gt? G, -765G & gt? C, και 8473T & gt? C), τη σημασία των συγκεντρωμένων ΕΑΠ σύμφωνα με όλα τα μοντέλα αντίθεση τόσο συνολικού πληθυσμού και υποομάδες ανάλυσης δεν επηρεάστηκε υπερβολικά παραλείποντας οποιαδήποτε μεμονωμένη μελέτη (τα δεδομένα ήταν δεν φαίνεται)

Για -1195A & gt?. G πολυμορφισμό, ανάλυση ευαισθησίας περαιτέρω εκτελούνται παραλείποντας αυτές τις δύο μελέτες [16], [32], στην οποία γονότυπο διανομή -1195A & gt? G πολυμορφισμό των ελέγχων ήταν σημαντικά παρέκκλινε από HWE. Η σημασία των συγκεντρωμένων ΕΑΠ τόσο συνολικού πληθυσμού και υποομάδες ανάλυσης δεν επηρεάστηκε από την παράλειψη αυτών των δύο μελετών.

προκατάληψη Δημοσίευση

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση λογοτεχνίες σε όλα τα μοντέλα σύγκριση. Το σχήμα του οικοπέδου χοάνη δεν αποκάλυψε καμία ένδειξη προφανής ασυμμετρία. Στη συνέχεια, δοκιμή του Egger χρησιμοποιήθηκε για να παρέχει στατιστικά στοιχεία του οικοπέδου χοάνη συμμετρίας. Τα αποτελέσματα ακόμα δεν προτείνουν κανένα αποδεικτικό στοιχείο της μεροληψίας δημοσίευση στην -1195A & gt? G (

P

= 0.330 για GG εναντίον AA?

P

= 0,853 για AG έναντι AA?

P

= 0,312 για το υπολειπόμενο μοντέλο ΦΕΚ εναντίον AG + AA? και

P

= 0,890 για το κυρίαρχο μοντέλο GG + AG έναντι ΑΑ), -765G & gt? C (

P

= 0,332 για CC εναντίον GG?

P

= 0,815 για CG εναντίον GG?

P

= 0,389 για το υπολειπόμενο μοντέλο CC εναντίον CG + GG? και

P

= 0.703 για κυρίαρχο μοντέλο CC + CG εναντίον GG), και 8473T & gt? C (

P

= 0,376 για CC έναντι ΤΤ?

P

= 0,921 για TC έναντι ΤΤ?

P

= 0,423 για το υπολειπόμενο μοντέλο CC εναντίον TC + ΤΤ? και

P

= 0.518 για το κυρίαρχο μοντέλο CC + TC έναντι ΤΤ) πολυμορφισμών? Σχήμα 4.

Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση. Ένα οικόπεδο Χωνί για κυρίαρχο μοντέλο GG + AG έναντι ΑΑ της COX-2 -1195 G & gt? Ένα πολυμορφισμός σε συνολική ανάλυση (P = 0,890)? οικόπεδο Β Χωνί για κυρίαρχο μοντέλο CC + CG εναντίον GG της COX-2 -765G & gt? C πολυμορφισμού σε συνολική ανάλυση (P = 0,703)? οικόπεδο C Χωνί για κυρίαρχο μοντέλο CC + CT έναντι ΤΤ της COX-2 8473T & gt?. C πολυμορφισμού σε συνολική ανάλυση (P = 0,518)

Η

Συζήτηση

Η παρούσα μετα-ανάλυση , συμπεριλαμβανομένων 18.702 περιπτώσεις και 27.311 έλεγχοι από τις 16 μελέτες ασθενών-μαρτύρων, διεξήχθη συστηματικά να αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ των γενετικών παραλλαγών στην COX-2 γονιδίου και του κινδύνου CRC. Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πιο περιεκτική μετα-ανάλυση μέχρι σήμερα να αξιολογηθεί η συσχέτιση μεταξύ της COX-2 πολυμορφισμών και κινδύνου CRC. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η COX-2 -765G & gt? C πολυμορφισμού συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο CRC μεταξύ Ασιάτες (κυρίαρχο μοντέλο CC + CG εναντίον GG: OR = 1.399, 95% CI: 1,113 – 1,760, P = 0,004), η οποία ήταν σύμφωνα με την προηγουμένως δημοσιευθείσα μετα-ανάλυση των Cao et al. [13]. Ωστόσο, σε σχέση με -1195A & gt? G και 8473T & gt? Πολυμορφισμούς C, καμία σημαντική συσχέτιση με CRC κίνδυνο καταδείχθηκε στη συνολική και αναλύσεις υποομάδων

Το εύρημα αυτό μπορεί να είναι βιολογικά αληθοφανής.. Οι κυκλοοξυγενάσες είναι κεντρικές ενζύμων στην οδό προσταγλανδίνης που μετατρέπουν ελεύθερου αραχιδονικού οξέος στο ενδιάμεσο της προσταγλανδίνης Η2 η οποία είναι ο πρόδρομος των προσταγλανδινών, προστακυκλίνης και θρομβοξανίων. Επί του παρόντος, τρία ισοένζυμα COX αναφέρθηκαν: COX-1, COX-2, και COX-3 [39]. COX-2 είναι κανονικά απουσιάζει στα περισσότερα κύτταρα και τους ιστούς. Αυτό προκλήθηκε σε απόκριση φλεγμονωδών κυτοκινών, υποξία, μιτογόνα, οι ορμόνες, αγγειογόνους αυξητικούς παράγοντες, και προαγωγούς όγκου [40]. COX-2 που προέρχεται από προσταγλανδίνες, προστακυκλίνης και θρομβοξανίων συμμετέχουν σε πολλές βιολογικές διαδικασίες όπως η αναστολή της απόπτωσης, φλεγμονή, καταστολή ανοσοαπόκρισης, των καρκινικών κυττάρων εισβολή, μετάσταση, και την αγγειογένεση, που είναι όλα ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη και την εξέλιξη του καρκίνου [39] , [41], [42]. Αποδείχθηκε ότι πολυμορφισμοί στον υποκινητή της COX-2 μπορεί να ασκήσει βαθιές επιδράσεις στην γονιδιακή μεταγραφική δράση μεταβάλλοντας τη συνδετική ικανότητα ορισμένων πυρηνικών πρωτεϊνών, εκεί-επηρεάζοντας την έκφραση της COX-2 ένζυμο [43]. COX-2 -765G & gt? C είναι ένας λειτουργικός πολυμορφισμός που βρίσκεται στο 765 bp ανοδικά (-765 bp) από τη θέση εκκίνησης μεταγραφής. Αλλάζει μια υποθετική διεγερτική πρωτεΐνη (SP1) θέση πρόσδεσης στον υποκινητή του COX-2 μεταξύ -766 και -761 bp [44], αλλά δημιουργεί ένα παράγοντα προαγωγέα Ε2 (E2F) θέση πρόσδεσης, που οδηγεί σε υψηλή δραστικότητα μεταγραφής και αυξημένη COX -2 εκφράσεις που θα μπορούσε να συμμετέχει στην ανάπτυξη των καρκίνων [45]. Το πιο σημαντικό, η ομόζυγη παραλλαγή γονότυπου -765CC COX-2 έχει αποδειχθεί συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για πολλούς διαφορετικούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου του μαστού [46], τον καρκίνο των ωοθηκών [47], ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [48] και τον καρκίνο του πνεύμονα [49] .

στην ανάλυση υποομάδων ανά εθνικότητα, η COX-2 -765G & gt? C πολυμορφισμός παρουσίασε ένα παράγοντα κινδύνου για CRC σε πληθυσμούς της Ασίας, αλλά όχι σε Καυκάσιους. Τα ασυνεπή δεδομένα μεταξύ των διαφόρων εθνοτήτων μπορεί να υποδεικνύει διαφορετικά αποτελέσματα της COX-2 -765G & gt? C πολυμορφισμού στο CRC κινδύνου σε διαφορετικές εθνοτικές γενετικό υπόβαθρο. Παρ ‘όλα αυτά, λόγω του περιορισμένου αριθμού των σχετικών μελετών μεταξύ των ασιατικών πληθυσμών που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση, η παρατηρούμενη θετική συσχέτιση μεταξύ της COX-2 -765G & gt? C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο CRC σε Ασιάτες είναι πιθανό να προκληθεί από την τύχη, διότι μελέτη με μικρό δείγμα μεγέθη μπορεί να έχουν ανεπαρκή στατιστική ισχύ για να ανιχνεύσει μια μικρή επίδραση ή μπορεί να έχουν δημιουργήσει μια εκτίμηση κυμάνθηκε κίνδυνο. Αυτή τη στιγμή υπάρχουν μόνο 4 μελέτες για την COX-2 -765G & gt? C πολυμορφισμός και CRC κινδύνου μεταξύ των ασιατικών πληθυσμών [28], [30], [32], [33]. Ως εκ τούτου, τα θετικά αποτελέσματα του πληθυσμού Asain πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Οι μελέτες έχουν δείξει ότι οι καρκίνοι του ορθού και του παχέος εντέρου μπορεί να είναι διακριτές οι όγκοι επειδή έχουν διαφορετικές επικράτηση με διαφορά στην κλινική εικόνα, πρόγνωση και ενδεχομένως σε γενετικούς και περιβαλλοντικούς επιδημιολογία. Έτσι, η COX-2 -765G & gt? C πολυμορφισμός θα μπορούσαν να επηρεάσουν την καρκινογένεση του παχέος ιστών σε μια περιοχή-ειδικό τρόπο. Ως εκ τούτου, θα πραγματοποιηθεί ανάλυση υποομάδας ανάλογα με την τοποθεσία του καρκίνου. Τα αποτελέσματά μας πρότεινε μια σημαντική αύξηση του κινδύνου CRC σε ασθενείς με καρκίνο του ορθού (CC εναντίον GG: OR = 2.270, 95% CI: 1,295 – 3,980, P = 0,004? Υφεσιακές μοντέλο CC εναντίον CG + GG: OR = 2.269, 95% CI : 1,297 έως 3,970, Ρ = 0.004), αλλά όχι στο παχύ έντερο θέματα καρκίνου, η οποία ήταν σύμφωνη με τα αποτελέσματα της μελέτης μεγάλου δείγματος με Markar et al. [14]. Τα ευρήματά μας προσθέτουν επιπλέον στοιχεία για να αποδείξεις ότι του παχέος εντέρου και του ορθού έχουν διαφορετικές αιτιολογίες.

Σε μας μετα-ανάλυση, διάφοροι περιορισμοί θα πρέπει να αναγνωριστεί. Κατ ‘αρχάς, σε αναλύσεις υποομάδων από την εθνικότητα και τον καρκίνο του τοποθεσία, το μέγεθος του δείγματος του πληθυσμού ήταν σχετικά μικρό για αναλύσεις υποομάδων, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε σχετικά μικρή δύναμη για να ανιχνεύσει την πραγματική σχέση. Δεύτερον, τα αποτελέσματά μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις. Εμείς δεν εκτελέσει την ανάλυση συνυπολογίστηκαν και άλλοι συμπαράγοντες όπως το κάπνισμα, το ποτό, η παχυσαρκία, η κατανάλωση κόκκινου κρέατος, και ούτω καθεξής, λόγω των μη διαθέσιμες αρχικά δεδομένα των επιλέξιμων μελετών.

Εν κατακλείδι, μας μετα-ανάλυση παρέχεται μια πιο ακριβή εκτίμηση με βάση τον μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος σε σχέση με τις επιμέρους μελέτες και τις προηγούμενες μετα-ανάλυση. Η μελέτη μας προτείνει ότι η COX-2 -765G & gt? C πολυμορφισμός μπορεί να συμβάλει στη κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου, ειδικά σε πληθυσμούς της Ασίας και των ασθενών με καρκίνο του ορθού. Για να επαληθευθεί περαιτέρω τα ευρήματά μας, οι μεγάλες καλά σχεδιασμένες επιδημιολογικές μελέτες δικαιολογημένη.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1. διάγραμμα

ροής του περιλαμβάνονται μελέτες για αυτό το μετα-ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0094790.s001

(ΔΕΘ)

Λίστα ελέγχου S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0094790.s002

(DOC)