Αφηρημένο

Ιστορικό

Ναι-πρωτεΐνης που συνδέεται με 1 (YAP1) είναι ένας τελεστής του Hippo μονοπάτι, το οποίο είναι κρίσιμο για τη ρύθμιση του μεγέθους του οργάνου, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την ανάπτυξη του όγκου σε θηλαστικά. Πολλές προηγούμενες μελέτες έχουν διερευνήσει τη σχέση μεταξύ YAP1 και διάφορες μορφές καρκίνου. Ωστόσο, οι μελέτες αυτές περιορίζονταν από το μικρό μέγεθος των δειγμάτων και τα ευρήματα ήταν ασυνεπείς μεταξύ τους. Ως εκ τούτου, μια μετα-ανάλυση διεξήχθη για να εκτιμηθεί η σχέση μεταξύ YAP1 και κακοήθειες.

Μέθοδοι

Μια συστηματική βιβλιογραφική έρευνα διεξήχθη για τις επιλέξιμες μελέτες στο PubMed, Corchane Βιβλιοθήκη, Web of Knowledge, EMBASE και CBM βάσεις δεδομένων δίσκο από την αρχή μέχρι τον Αύγουστο 1

ου 2014. Μετά την ανάλυση ετερογένεια, συγκεντρώνονται harzad αναλογία (

HR

) με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (95%

CI

) χρησιμοποιώντας τόσο μοντέλα σταθερής και τυχαία επίδραση εκτιμήθηκαν σε STATA 10.0. μετα-ανάλυση παλινδρόμησης, ανάλυση υποομάδων και ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθησαν για να διερευνήσει τις πιθανές πηγές ετερογένειας και να αξιολογήσει την αξιοπιστία του αποτελέσματος. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με δοκιμή και χοάνη οικόπεδο Egger του.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 21 μοναδικά αντικείμενα 2009-2014, το οποίο περιλαμβάνει 2983 ασθενείς, αναλύθηκαν στη μετα-ανάλυση. Η ένωση των YAP1 έκφρασης και τη συνολική επιβίωση του χρόνου (OS) αξιολογήθηκε σε 20 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 2067 ασθενείς. Θετική YAP1 έδειξε φτωχότερες OS (HR = 1,826? 95% CI = 1,465 – 2,275?

σ

& lt? 0.002). Για την αξιολόγηση του χρόνου επιβίωσης ελεύθερης νόσου (DFS), αναλύθηκαν 10 μελέτες με 1139 ασθενείς. Θετική YAP1 αναφέρεται χειρότερα DFS (HR = 2,114? 95% CI = 1,406 – 3,179?

σ

& lt? 0.001). Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε ότι τόσο τα θετικά όσο πυρηνική YAP1 (HR = 1,390, 95% CI: 0,810 – 2,400,

σ

= 0,729) και up-ρύθμιση συνολική YAP1 (HR = 2,237, 95% CI: 1,548 έως 3,232,

σ

& lt? 0.001) είχαν φτωχότερες OS για τους ασθενείς με κακοήθειες. Ομοίως, τόσο τα θετικά όσο πυρηνική YAP1 (HR = 3,733, 95% CI: 1,469 – 9,483,

σ

= 0.001) και up-ρύθμιση συνολική YAP1 (HR = 1,481, 95% CI: 1,163 – 1,886,

σ

= 0.554) έδειξε χειρότερα DFS. Οι ασθενείς με καρκίνο του ουρογεννητικού συστήματος είχαν τη χειρότερη OS (HR = 2,133, 95% CI: 1,549 – 2,937,

σ

= 0,020). Οι ασθενείς με καρκίνο του πεπτικού συστήματος είχε την πιο σημαντική επίπτωση στο DFS (HR = 1,879, 95% CI: 1,537 – 2,297,

σ

& lt? 0.001).

Συμπέρασμα

τόσο συνολικά όσο και πυρηνικά υπερέκφραση YAP1 συνδέονται στενά με δυσμενείς OS και DFS σε πολλές μορφές καρκίνου, γεγονός που υποδηλώνει ότι YAP1 μπορεί να ενεργήσει ως πιθανούς θεραπευτικούς στόχους αυτών των κακοηθειών στο μέλλον

Παράθεση:. Sun Ζ, Xu R, Λι Χ, Ren W, Ou C, Wang Q, et al. (2015) προγνωστική αξία της Ναι-Associated Protein 1 (YAP1) σε διάφορες μορφές καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 10 (8): e0135119. doi: 10.1371 /journal.pone.0135119

Επιμέλεια: Yves St-Pierre, INRS, Καναδάς

Ελήφθη: 12 Μάρτη 2015? Αποδεκτές: 19 Ιουλίου, 2015? Δημοσιεύθηκε: 11 Αυγούστου 2015

Copyright: © 2015 Sun et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

χρηματοδότηση:. το έργο υποστηρίχθηκε από τη χρηματοδότηση από το Εθνικό υψηλής Τεχνολογίας Έρευνας και Ανάπτυξης του Προγράμματος της Κίνας (2012AA02A206), το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (91229122, 81071644 ), τα Θεμελιώδη Κονδυλίων Έρευνας για τις Κεντρικές πανεπιστήμια της Κεντρικής Νοτίου Πανεπιστημίου (2014zzts067), επιστημονική Έρευνα Ταμείου Καινοτομίας της Xinjiang Ιατρικό Πανεπιστήμιο (XJC201267) και το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών του Xinjiang Uygur Αυτόνομη Περιφέρεια (2015211C136). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Το μονοπάτι Hippo είναι ένα σημαντικό σηματοδοτικό μονοπάτι που ελέγχει το μέγεθος του οργάνου και τη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της απόπτωσης, και δυσλειτουργία αυτής της οδού συχνά συμβάλλει στην ανάπτυξη και ογκογένεση [1, 2]. YAP1 είναι μεταγενέστερος στόχος του μονοπατιού Hippo και παίζει ένα ρόλο ως μεταγραφή συν-ενεργοποιητή [3]. Περιορισμός της YAP1 μεταγραφικής δραστηριότητας είναι ο κύριος μηχανισμός της ανάπτυξης και της καταστολής των όγκων από την οδό ιπποπόταμος. Ο ρόλος της YAP1 στην ανάπτυξη καρκίνου παραμένει αμφιλεγόμενη. Πολλές προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης YAP1 σε διάφορους τύπους καρκίνου, όπως του ορθοκολικού καρκίνου (CRC), γαστρικό καρκίνο, ανθρώπινο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) κλπ YAP1 έχει συχνά περιγραφεί ως ένα ογκογονίδιο, το οποίο συνήθως οδηγεί σε κακή πρόγνωση . Wang [4] διαπίστωσε ότι η έκφραση YAP συνδέθηκε στενά με το στάδιο pTNM, κομβική θέση, την κατάσταση του όγκου και της κυκλίνης D1 υπερέκφραση στην CRC, αντίστοιχα. Επιπλέον, η έκφραση YAP επίσης σχετίζεται με μικρή συνολική επιβίωση (OS). Xia [5] έδειξε ότι η έκφραση YAP συσχετίστηκε με κακή καρκίνο των ωοθηκών επιβίωση του ασθενούς και το επίπεδο έκφρασης υψηλό YAP συσχετίστηκε θετικά με την έκφραση του γονιδίου TEAD4.

Εν τω μεταξύ, κάποιοι διαφορετικούς ερευνητές ισχυρίστηκαν ότι YAP1 θα μπορούσε επίσης να θεωρηθεί ως ένα όγκο κατασταλτικού γονιδίου σε ορισμένες κακοήθειες [6,7], η οποία ωφελεί γενικά πρόγνωση του καρκίνου. Barry [8] έδειξε ότι η πλήρης απώλεια της YAP μπορούσε προβλέψει την επιβίωση χειρότερα ασθενούς και συνδέθηκε με υψηλής ποιότητας, το στάδιο IV της νόσου, σε σύγκριση με YAP θετικές ομάδες. Είπε YAP θα μπορούσαν να δράσουν για να περιορίσεις την Wnt σηματοδότησης ανεξάρτητα.

Έτσι, είναι απαραίτητο να διευκρινιστεί η σχέση μεταξύ YAP1 και κακοήθειες. Στην παρούσα μελέτη, με τη χρήση επιλέξιμων σχετική βιβλιογραφία, η πρώτη μετα-ανάλυση διεξήχθη για να επιτευχθεί μια ακριβή αξιολόγηση των YAP1 προγνωστική αξία σε διάφορους καρκίνους.

Υλικά και Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης Λογοτεχνία

Το πρωτόκολλο αναθεώρηση αυτής της μελέτης δεν ήταν preregistered. Ηλεκτρονική αναζητήσεις χρησιμοποιώντας PubMed, Corchane Βιβλιοθήκη, Web of Knowledge με την αγγλική γλώσσα, EMBASE και CBM δίσκο με κινεζική γλώσσα χρησιμοποιήθηκαν για τον εντοπισμό μελετών σχετικά με YAP1 θετική έκφραση σε ασθενείς με καρκινώματα που δημοσιεύθηκε από την έναρξη έως 1η Αυγ «καρκίνος», 2014. Οι ακόλουθες λέξεις-κλειδιά , «καρκίνωμα», «νεόπλασμα», «όγκος, κακοήθεια», «ιπποπόταμος», «yap1″, «ναι σχετιζόμενη πρωτεΐνη», «επιβίωση» και «προγνωστική» (μεταβλητά συνδυασμένα), χρησιμοποιήθηκαν για την αναζήτηση των βάσεων δεδομένων που αναφέρονται παραπάνω . Οι αναφορές από όλα τα επιλεγμένα αντικείμενα επίσης έψαξε για πρόσθετες επιλέξιμες μελέτες. (Αναζήτηση στρατηγικής για την PubMed παρουσιάστηκε στο S1 πίνακα). Για τις εκθέσεις αυτές στο ίδιο δείγμα, συμπεριλάβαμε τις μελέτες με περισσότερες πληροφορίες για την μετα-ανάλυση. Όσον αφορά τις μελέτες χωρίς επαρκή στοιχεία, στείλαμε μηνύματα ηλεκτρονικού ταχυδρομείου με τα αντίστοιχα συγγραφείς για το αίτημα,

Κριτήρια

Ένταξη Μελέτη /Αποκλεισμός

Οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση ορίστηκαν ως εξής: (α) δημοσιευμένες μελέτες με πλήρες κείμενο για να μετρηθεί YAP1 θετική έκφραση στους ασθενείς με οποιοδήποτε τύπο καρκινώματος με ανοσοϊστοχημεία ή άλλες πιθανές μεθόδους? (Β) τελικά σημεία ήταν καμπύλες OS και απαλλαγμένα από ασθένειες επιβίωση (DFS) ή περιέχονται επιβίωση? (Γ) μελέτες ανέφεραν αναλογία κινδύνου (HR) εκτιμά με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) ή ΥΕ με 95% CI μπορεί να εκτιμηθεί επαρκώς? (Δ) η πιο πρόσφατη ή περιλαμβάνονταν οι πιο πλήρεις αναφορές στην περίπτωση που ο ίδιος συγγραφέας ανέφερε τα αποτελέσματα από τον ίδιο πληθυσμό? (Ε) η αναζήτηση περιορίζεται σε ανθρώπινες μελέτες στα αγγλικά και στα κινεζικά

Οι μελέτες είχαν αποκλειστεί με βάση τα ακόλουθα κριτήρια:. (Α) άρθρα ανασκόπησης, εργαστήριο άρθρα ή γράμματα, (β) τις μελέτες δεν παρείχαν πληροφορίες σχετικά με τα αποτελέσματα της επιβίωσης ή καμπύλες επιβίωσης? (Γ) μελέτες από έναν συγγραφέα και οι μελέτες που εισάγονται στις επανειλημμένες δείγματα από τους ίδιους τους ασθενείς.

Δεδομένα εξόρυξη

Οι μελέτες επιλέχθηκαν από δύο συγγραφείς (Sun και Zhang) ανεξάρτητα με βάση την ένταξη κριτήρια που αναφέρονται παραπάνω. Τυχόν αποκλίσεις έχουν κριθεί από τη συζήτηση για την επίτευξη συναίνεσης σχετικά με όλα τα στοιχεία. Τα στοιχεία συλλέχθηκαν από κάθε δημοσίευση στο όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, την ηλικία των ασθενών, τον τύπο του όγκου, το βαθμό του όγκου, το στάδιο TNM, ιστολογική διαφοροποίηση, χρώση τοποθεσία, εκτίμηση HR (αν πραγματοποιήθηκαν δύο μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση , HR εξήχθησαν από πολυπαραγοντικές αναλύσεις).

η στατιστική ανάλυση

ΥΕ και 95% CI χρησιμοποιήθηκαν για να συνδυάσετε την πραγματική αξία. Αν ΥΕ και 95% CI δεν αναφέρθηκαν στα άρθρα, υπολογίσαμε ώρες και 95% ΚΠ τους, χρησιμοποιώντας τα δεδομένα των παρατηρούμενων θανάτων /υποτροπές του καρκίνου [9]. Εάν μόνο Καμπύλες κατά Kaplan-Meier ήταν διαθέσιμα, τα δεδομένα που εξάγονται από Kaplan-Meier καμπύλες διαβαστεί από Engauge ψηφιοποίησης έκδοση 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/) με βάση την Tierney περιγράφηκε προηγουμένως [10]. Τα συγκεντρωμένα HRs εξετάστηκε χρησιμοποιώντας το Ζ-τεστ. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών μετρήθηκε με τη δοκιμασία Q-στατιστική και τη δοκιμή Ι-τετράγωνο στατιστική [11,12]. Σταθερά αποτελέσματα συγκεντρώνονται HRs εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Mantel-Haenszel εάν

σ

& lt? 0,05, και η μέθοδος Dersimonian και η μέθοδος Laird χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό τυχαίων επιδράσεων σε περίπτωση

σ

& gt? 0.05 [13, 14]. ανάλυση των υποομάδων στρωματοποιημένη κατά ethinicity, YAP1 θέση χρώση και τα συστήματα που το καρκίνωμα που ανήκουν σε. Μπορούμε επίσης διεξάγεται ανάλυση ευαισθησίας για να αξιολογηθεί η επίδραση μιας μελέτης για τη συνολική εκτίμηση επίδραση αποκλείοντας μια μελέτη σε μια στιγμή. Πιθανή προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε από οικόπεδο χοάνη Begg και γραμμική παλινδρόμηση Egger του. Meta αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata 10.0 (Stata Corp, College Station, TX).

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Μελέτη και μετα-ανάλυση δεδομένων

Ένα σύνολο 229 δυνητικά σχετικές δημοσιεύσεις ανακτήθηκαν μετά τις αρχικές έρευνες της βάσης δεδομένων, και 21 μελέτες παρατήρησης πληρούνται τα προκαθορισμένα κριτήρια ένταξης που περιλαμβάνουν 2983 ασθενείς για την τελική ανάλυση. Ένα διάγραμμα ροής της διαδικασίας επιλογής μελέτη παρουσιάζεται στο Σχήμα 1. Τα κύρια χαρακτηριστικά των 21 επιλέξιμες μελέτες αναφέρονται στους Πίνακες 1 και 2. Οι μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε 5 χώρες (Κίνα, την Ιαπωνία, την Κορέα, τη Γαλλία και Ηνωμένες Πολιτείες) και που δημοσιεύθηκε από το 2009 έως το 2014. τύπους καρκίνου των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν οισοφαγικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων, γαστρικό καρκίνωμα, καρκίνωμα των ωοθηκών, καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας αδενοκαρκίνωμα, καρκίνωμα του κόλου, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, καρκίνωμα της ουροδόχου κύστεως, καρκίνωμα του πνεύμονα, ο καρκίνος του μαστού και του ενδομητρίου καρκινώματος. Συνολικά, 20 μελέτες που έγιναν σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ YAP1 θετική έκφραση και μελέτες OS [4,5,8,15-31], και 10 σε DFS [17-19,21,24,25,29-36]. Για το OS, YAP1 θετική έκφραση ανιχνεύθηκε από πυρηνική χρώση σε 10 μελέτες [5,8,15,18,19,21,23,24,26,31], με την πυρηνική και κυτταροπλασματική χρώση (συνολική έκφραση YAP1) σε 11 μελέτες [ ,,,0],4,16,17,20,22,25,27-30,32]. Για DFS, YAP1 θετική έκφραση ανιχνεύθηκε από πυρηνική χρώση στις 7 μελέτες [17-19,21,24,31,32], με την πυρηνική και κυτταροπλασματική χρώση σε 3 μελέτες [25,29,30].

Η

Σημείωση: No .: Αριθμός ασθενών για Survial ανάλυση? Τ: Βάθος της εισβολής? Ν: λεμφαδένα μετάσταση? Μ: μακρινή μετάσταση, G: Η ιστολογική διαφοροποίηση, αλλά διαφοροποιείται (G1), μετρίως διαφοροποιημένων (G2), φτωχά διαφοροποιημένα (G3), αδιαφοροποίητο (G4)?

Η

μεθοδολογική ποιότητα των

Σπουδών

ποιότητα Μελέτη αξιολογήθηκαν από δύο συγγραφείς (Sun και Xu) ανεξάρτητα χρησιμοποιώντας την κλίμακα εκτίμησης της ποιότητας του Newcastle-Ottawa (NOS). Οι βαθμολογίες των μελετών που περιλαμβάνονται κυμαινόταν από 6 έως 7 (με μέσο όρο 6,19). S2 πίνακας συνοψίζει τις βαθμολογίες ποιότητας του κάθε στοιχείου των μελετών.

Η ποσοτική σύνθεση

Συνολικά ανάλυση.

Συνολικά, υπήρχαν 20 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 2067 ασθενείς να αξιολογήσουν τη σχέση της έκφραση YAP1 και OS [4,5,8,15-31]. Ετερογένεια βρέθηκε μεταξύ των μελετών (Q = 44.00, I

2 = 54.50% και

σ

= 0,002). Ως εκ τούτου, ένα τυχαίο μοντέλο επίδραση εφαρμόστηκε για τον υπολογισμό μιας συγκεντρώνονται ΥΕ και 95% CI της. Η μετα-ανάλυση έδειξε ότι η θετική έκφραση YAP1 συσχετίστηκε με κακή OS (HR = 1,826? 95% CI = 1,465 – 2,275?

σ

& lt? 0.001). Για μελέτες που αξιολογούν DFS, συμπεριλήφθηκαν 10 μελέτες με 1139 ασθενείς. Συγκεντρωτικά HR είναι 2.114 (95% CI 1,406 έως 3,179,

σ

& lt? 0.001) λήφθηκε από το μοντέλο τυχαία επίδραση (Q = 30,97, I

2 = 70.90% και

p

& lt? 0.001), γεγονός που υποδηλώνει ότι η θετική έκφραση YAP1 προβλέψει σημαντικά χειρότερη DFS. Από την παραπάνω ανάλυση, YAP1 θετική έκφραση αποδείχθηκε ότι είναι ένα σημαντικό προγνωστικό βιοδείκτη για το OS και DFS (

σ

& lt? 0.001), (Πίνακας 3, σχήματα 2 και 3)

Σημείωση.:

P

α για τη δοκιμή Ζ,

P

b για

x

2-based δοκιμή Q, N: αριθμός μελετών περιλαμβάνουν, δοκιμή ετερογένειας: Q, df, Pb, Ι2 και 95% CI για I2

η

Οι ωρών από μεμονωμένες μελέτες εμφανίζεται ως πλατείες, με το μέγεθος ανάλογο με το βάρος της κάθε μελέτης στη συνολική εκτίμηση. ? 95% ΠΙ εμφανίζονται ως οριζόντιες γραμμές. Τα συγκεντρωθέντα ώρες και 95% ΚΠ τους εμφανίζεται ως διακεκομμένη κάθετη γραμμή και ένα διαμάντι, αντίστοιχα.

Η

Οι ώρας μεμονωμένων μελετών εμφανίζονται ως τετράγωνα, με το μέγεθος ανάλογο με το βάρος της κάθε μελέτης στη συνολική εκτίμηση? 95% ΠΙ εμφανίζονται ως οριζόντιες γραμμές. Τα συγκεντρωτικά ώρες και 95% τους ΠΙ εμφανίζεται ως διακεκομμένη κάθετη γραμμή και ένα διαμάντι, αντίστοιχα.

Η

ανάλυση Meta παλινδρόμησης.

Δεδομένου ότι υπήρχε σημαντική ετερογένεια σε συνολική ανάλυση μας, μετα-παλινδρόμησης έγινε για να διερευνήσει τους πιθανούς παράγοντες που ευθύνονται για την ετερογένεια. Για την ανάλυση OS, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα χρόνια δημοσίευση (

σ

= 0.870, I2 = 55,36%), την εθνικότητα των αντικειμένων (p = 0,834, I2 = 55.24%), μέθοδο εκτίμησης HR (

p

= 0.578, I2 = 54.94%), χρώση θέση του YAP-1 (

σ

= 0.139, I2 = 50,17%) και η ποιότητα της μελέτης (

σ

= 0,724, I2 = 55,32%) θα μπορούσε μόνο λογαριασμό ανηλίκου ετερογένεια στη μελέτη μας με την εξέταση και των δύο τεστ Q-στατιστική και τη δοκιμή Ι-τετράγωνο στατιστική. Για την ανάλυση DFS, χρόνια δημοσίευση (

σ

= 0.483, I2 = 71,63%), η μέθοδος εκτίμησης HR (

σ

= 0.253, I2 = 71,75%) και η ποιότητα της μελέτης (

σ

= 0,463, I2 = 72,28%) θα μπορούσε να εξηγηθεί morderate ετερογένεια, ενώ η εθνικότητα των αντικειμένων (

σ

= 0.099, I2 = 60.79%) και τη θέση χρώση των YAP-1 (

σ

= 0,060, I2 = 59,40%) μπορεί να είναι οι κύριοι παράγοντες που συνέβαλαν στην ετερογένεια.

η ανάλυση των υποομάδων

οι αναλύσεις υποομάδων πραγματοποιήθηκε από τις τέσσερις πιθανοί παράγοντες (χρώση τοποθεσία, την εθνικότητα των αντικειμένων, τα συστήματα του όγκου και της ποιότητας της μελέτης) μετά τη διαστρωμάτωση των μελετών σε τέσσερις υποομάδες με την εξέταση των κλινικών ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ. Για μελέτες που αξιολογούν OS, η ανάλυση υποομάδας με χρώση τοποθεσία απέδειξε ότι YAP1 θετική έκφραση ήταν σημαντικά σχετίζονται με την κακή OS τόσο για την πυρηνική χρώση (HR: 1,474, 95% CI: 1,203 – 1,807,

σ

= 0,729 χωρίς ετερογένεια) και της πυρηνικής συνδυασμό με κυτταροπλασματική χρώση (HR: 2,237, 95% CI: 1,548 – 3,232,

σ

& lt? 0.001) σε ασθενείς με καρκίνους. Όταν ομαδοποιούνται σύμφωνα με ethinicity, η συγκεντρωτική ΥΕ των Ασιατών και Caucasions ήταν 1.773 (95% CI: 1,525 – 2,061,

p = 0,002

με λιγότερο ετερογένεια) και 1.647 (95% CI: 1,217 – 2,228,

σ

= 0.092), αντίστοιχα. Όταν διαστρωμάτωση από διαφορετικά συστήματα που το καρκίνωμα που ανήκουν, ετερογένεια υπήρχε ακόμη, οι ασθενείς με καρκινώματα που ανήκουν στο ουρογεννητικό σύστημα είχαν τη χειρότερη OS (HR = 2,133, 95% CI: 1,549 – 2,937,

σ

= 0.020), σε σύγκριση με το πεπτικό σύστημα (HR = 1,673, 95% CI: 1,427 – 1,961,

σ

= 0.005) και άλλοι (του πνεύμονα και του μαστού) (HR = 1,675, 95% CI: 1,097 – 2,558,

σ

= 0,505). Στη μελέτη της ποιότητας της υποομάδας, η στενή σχέση μεταξύ YAP1 θετική έκφραση και την κακή OS παρατηρήθηκε σε τόσο χαμηλές μελέτες βαθμολογίας NOS (HR: 1,734, 95% CI: 1,493 – 2,014,

σ

= 0.006) και υψηλή βαθμολογία NOS μελέτες (HR: 1,804, 95% CI: 1,324 – 2,458,

σ

= 0,017)., που έχουν σημαντική ετερογένεια (Πίνακας 3 και S1 σχήμα)

από τις μελέτες που αναφέρουν την προγνωστική αξία της θετική έκφραση YAP1 για DFS, όταν διαστρωμάτωση με χρώση τοποθεσία, τόσο θετική έκφραση συνολικά (πυρηνική και κυτταροπλασματική) YAP1 (HR: 3,733, 95% CI: 1,469 – 9,483,

σ

= 0,001) και θετική έκφραση της πυρηνικής YAP1 (HR: 1,481, 95% CI: 1,163 – 1,886,

σ

= 0.554, χωρίς ετερογένεια) αναφέρεται χειρότερα καρκίνο DFS. Να ομαδοποιούνται ανάλογα με ethinicity, Ασιάτες ασθενείς (HR = 1,718, 95% CI: 1,405 – 2,101,

σ

= 0.005) και μη-Ασιάτες ασθενείς (HR = 5,255, 95% CI: 2,745 έως 10,061,

σ

= 0.490, χωρίς ετερογένεια) και έδειξε στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα. Όταν ομαδοποιούνται ανάλογα με τα διαφορετικά συστήματα καρκίνωμα, οι ασθενείς με καρκίνο του πεπτικού συστήματος είχε σημαντικές επιπτώσεις στην DFS (HR = 1,879, 95% CI: 1,537 – 2,297,

σ

& lt? 0.001), αλλά όχι για ουρογεννητικού συστήματος καρκίνωμα ασθενείς (HR = 2,728, 95% CI: 0,790 – 9,418,

σ

= 0,112 χωρίς ετερογένεια). η ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την ποιότητα της μελέτης πρότεινε ότι η στενή σχέση μεταξύ YAP1 θετική έκφραση και την κακή OS αποκαλύφθηκε σε τόσο χαμηλή μελέτες βαθμολογίας NOS (HR: 1,764, 95% CI: 1,407 – 2,211,

σ

& lt? 0.001) και υψηλή μελέτες βαθμολογία NOS (HR: 2,288, 95% CI: 1,586 έως 23,301,

σ

= 0,003). (Πίνακας 3 και S2 σχήμα).

αναλύσεις ευαισθησίας

Η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η ανθεκτικότητα της σύνδεσης μεταξύ YAP1 θετική έκφραση και το αποτέλεσμα επιβίωση (OS και DFS). Στατιστική ετερογένεια και η συγκεντρωτική HR αναλύθηκαν αποκλείοντας μία μελέτη σε κάθε στιγμή. Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι καμία μεμονωμένη μελέτη αλλάξει σημαντικά τα συγκεντρωτικά ώρας μας μετα-ανάλυση τόσο για OS και DFS, υποδεικνύοντας ότι τα αποτελέσματα ήταν σταθερές (σχήματα 4 και 5).

Η

προκατάληψη Δημοσίευση

οικόπεδα χοάνη Begg και δοκιμή Egger για διεξήχθησαν στη δημοσίευση εξετάσεις προκατάληψη των μελετών σχετικά με την περίληψη του OS και DFS. Το σχήμα των οικοπέδων χοάνη ήταν συμμετρική η οποία έδειξε ότι δεν υπήρχε προκατάληψη δημοσίευση. Επιπλέον, τα αποτελέσματα των δοκιμών του Egger του (

P

= 0,958 για το OS?

σ

= 0.455 για DFS) που παρέχονται στατιστικά στοιχεία του οικοπέδου χοάνη συμμετρίας, επίσης, γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν υπάρχει μεροληψία δημοσίευσης βρέθηκε για η θετική έκφραση YAP1 σε OS και DFS (σχήματα 6 και 7).

η κάθετη γραμμή στο οικόπεδο χοάνη δείχνει την περίληψη τυχαίων δράσεων εκτίμηση, ενώ οι κεκλιμένες γραμμές δείχνουν τα αναμενόμενα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για μια δεδομένη τυπικό σφάλμα, υποθέτοντας ότι δεν ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Κάθε μελέτη αντιπροσωπεύεται από έναν κύκλο.

Η

Η κάθετη γραμμή στο οικόπεδο χοάνη δείχνει την περίληψη τυχαίων δράσεων εκτίμηση, ενώ οι κεκλιμένες γραμμές δείχνουν τα αναμενόμενα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για ένα δεδομένο τυπικό σφάλμα, υποθέτοντας δεν ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Κάθε μελέτη αντιπροσωπεύεται από έναν κύκλο.

Η

Συζήτηση

Hippo σηματοδότησης είναι μια εξελικτικά συντηρημένο μονοπάτι που ελέγχει το μέγεθος του οργάνου με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, την απόπτωση, επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάβασης, βλαστικών κυττάρων αυτο ανανέωση και διαγώνια συζήτηση με άλλες οδούς, όπως TGF-β /SMAD [33], τη σηματοδότηση του υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα [34, 35], σκαντζόχοιρος οδός [36], PI3K /mTOR [37], Wnt /β-κατενίνης [38 ] και Notch μονοπατιού [39]. YAP1, εντοπίζοντας στο 11q22, είναι ένα κρίσιμο συστατικό του μεγέθους ελέγχουσας σηματοδοτικό μονοπάτι Hippo. YAP1 είναι μια καλά χαρακτηρισμένη κατάντη μεταγραφικό συν-ενεργοποιητής της οδού Hippo που αλληλεπιδρά με διάφορους παράγοντες μεταγραφής και διαμορφώνει τις δραστηριότητές τους μεταγραφική στο κελί πυρηνικών. Όταν Hippo οδός ενεργοποιείται στα θηλαστικά, YAP1 φωσφορυλιώνεται από μεγάλες ογκοκατασταλτικό 1/2 στο χώρο Serine127 μέσω αναστέλλοντας τον εντοπισμό τους σε πυρήνα [40-42]. Αυτή η διαδικασία οδηγεί σε αδρανοποίηση της YAP1.

YAP1 μπορεί να επηρεάσει πολλαπλά μονοπάτια σηματοδότησης για την προώθηση Hippo μονοπάτι για να παίξει ρόλους. Τα τελευταία χρόνια, πολλές μελέτες έχουν διεξαχθεί για να διερευνήσει τον τρόπο YAP1 αποτελέσματα, ειδικά στην ογκογένεση, ανάπτυξη όγκου και πρόγνωση του καρκίνου. YAP1 έχει αναφερθεί ότι έχουν πολλές ιδιότητες ογκογόνου σε ορισμένες κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένου αγκύρωση ανάπτυξη ανεξάρτητη, επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάβαση, και αντοχή σε απόπτωση [43,44]. Οι χαρακτήρες YAP1 παραπάνω ωφελήσει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων και είναι κακό για την πρόγνωση σε πολλές κακοήθειες. Εν τω μεταξύ, YAP1 έχει ποτέ οριστεί ως ένα καταστολέας όγκου που διεγείρει απόπτωση σε απόκριση προς βλάβη του DNA σε συνεργασία με ρ73 και προμυελοκυτταρική λευχαιμία [6,45,46] σε λίγες καρκίνους. Σε ορισμένες μελέτες για τον ίδιο τύπο καρκίνου, μέσω διαφορετικού μηχανισμού, αποκτήθηκαν διαφορετικά συμπεράσματα γωνία.

YAP1 βρέθηκε αυξημένο σε πολλούς καρκίνους, όπως γαστρικός καρκίνος [17,19,47], τον καρκίνο των ωοθηκών [5, 16,32], καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων του οισοφάγου [23,31], καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας [21], ουροθηλιακά καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης [20], τον καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου [28] et al. Η προγνωστική ένδειξη ρόλος της έκφρασης YAP1 σε ασθενείς με διάφορους καρκίνους έχει αναλυθεί στις προηγούμενες μελέτες. Η παρούσα μελέτη, μια μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων 2067 ασθενών για OS και 1139 ασθενείς για DFS από 21 μελέτες, διερεύνησε την προγνωστική ρόλο της έκφρασης YAP1 σε ασθενείς με κακοήθειες. Υπήρξε μεταξύ μελετών ετερογένεια και στις δύο μελέτες OS (I2 = 54,5%) και μελέτες DFS (I2 = 70,9%). Μετά την ανάλυση μετα-παλινδρόμησης και ανάλυση υποομάδας, μελέτες με διαφορετικά συστήματα το καρκίνωμα ανήκε στην παρουσίασαν προφανή ετερογένεια στην ομάδα ανάλυσης OS. Εν τω μεταξύ, η ετερογένεια από μελέτες inequal ποιότητας θα μπορούσε να δοκιμαστεί σε τόσο ομάδας OS και DFS. Ο πιθανός λόγος για αυτή την ετερογένεια μπορεί να οφείλεται στην ποικιλομορφία των χαρακτηριστικών των ασθενών στην αρχή της μελέτης και την ποιότητα των μελετών που διαφορετικές έρευνες που πραγματοποιούνται. Παρά το γεγονός ότι έχουμε αναγνωρίσει κάποια από την ετερογένεια στη μελέτη μας, σημαντική ανομοιογένεια εξακολουθούσε να είναι παρούσα, υποδεικνύοντας ότι δεν θα μπορούσε να εξηγηθεί όλες οι πηγές της ετερογένειας για. Με την εξέταση αυτή, θα εφαρμοστεί τυχαία μοντέλο αποτέλεσμα να ελαχιστοποιούνται οι συνέπειες. Το αποτέλεσμά μας υποστήριξαν ότι η θετική έκφραση YAP1 θα μπορούσε να δείξει τόσο κακή OS και φτωχών DFS σε ασθενείς με καρκινώματα. Στις υποομάδες ανάλογα με χρώση θέση, διαφορετικά ethinicities, συστήματα καρκίνου και την ποιότητα της μελέτης, τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η θετική έκφραση YAP1 ήταν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τις φτωχές προγνωστικούς αποτελέσματα. Μερικοί ερευνητές είπαν ότι πάνω ρύθμιση YAP θα μπορούσε να βελτιώσει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό [48]. Ξενομόσχευμα ποντίκια μεταμοσχεύθηκαν με YAP-υπερεκφράζουν τον καρκίνο του μαστού κυτταρική γραμμή ενισχυμένη σχηματισμού όγκων και την ανάπτυξη [49]. Τα τελευταία χρόνια, έχουν περισσότερους μηχανισμούς έχουν βρεθεί σε βαθύτερα έρευνες. Πυρηνική YAP1 μπορεί να δεσμεύσει ErbB4, ΗΣΑΤΚ και RUNX2 [50-56] επάγουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, oncogeneic μετασχηματισμό, και τη μετάβαση των επιθηλιακών-tomesenchymal (EMT) κ.ά., τα οποία οδηγούν στην κακή πρόγνωση του καρκίνου.

Ορισμένοι από τους περιορισμούς της μας μετα-ανάλυση θα πρέπει να εξεταστεί κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Πρώτον, δεν έχουν τα αρχικά δεδομένα από τις μελέτες αξιολογήσεων περιορίζεται η ισχύς της μελέτης μας. Χρησιμοποιώντας Engauge ψηφιοποίησης για την εξαγωγή δεδομένων επιβίωσης από καμπύλες Kaplan-Meier περιείχε κάποια πιθανή προκατάληψη, η οποία φάνηκε να είναι λιγότερο αξιόπιστες από την απόκτηση HR απευθείας από δημοσιευμένες στατιστικές. Δεύτερον, τα αποτελέσματά μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις, ενώ μια πιο ακριβή ανάλυση πρέπει να διενεργείται εάν ήταν διαθέσιμα πιο λεπτομερή ατομικά στοιχεία, τα οποία θα επιτρέπουν την προσαρμοσμένη εκτίμηση από άλλους παράγοντες, όπως η ηλικία και άλλους παράγοντες. Λείπουν οι πληροφορίες για την ανάλυση των δεδομένων μπορεί να προκαλέσει σοβαρή σύγχυση προκατάληψη. Τέλος, αν και συμπεριλήφθηκαν συνολικά 21 μελέτες, ο συνολικός αριθμός του δείγματος των 2067 ασθενών για το OS και 1139 ασθενείς για DFS μπορεί να μην είναι αρκετό. Αυτά τα περιορισμένα δείγματα μπορεί να οδηγήσει σε σχετική υψηλό κίνδυνο μεροληψίας σε αυτό το μετα-ανάλυση. Παρά τους περιορισμούς αυτούς, μας μετα-ανάλυση είχε επίσης κάποια πλεονεκτήματα. Κατ ‘αρχάς, οι σημαντικοί αριθμοί των περιπτώσεων και οι έλεγχοι συγκεντρώθηκαν από διάφορες μελέτες, οι οποίες αυξήθηκαν σημαντικά η στατιστική ισχύς της ανάλυσης. Τι περισσότερο, η ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται στη σημερινή μετα-ανάλυση ήταν ικανοποιητική και δεν πληρούσε το κριτήριο ένταξης μας. Επιπλέον, μέχρι στιγμής μελέτης μας ήταν η πρώτη μετα-ανάλυση που προσπάθησε να αξιολογήσει την προγνωστική ρόλο της έκφρασης YAP1 σε ασθενείς με διάφορες κακοήθειες.

Εν ολίγοις, μας μετα-ανάλυση δείχνει ότι η θετική έκφραση YAP1 μπορεί στατιστικά συμβάλλουν στην κακή OS και DFS σε ασθενείς με καρκίνωμα. Ωστόσο, οι μεγαλύτερες μελέτες με τη χρήση τυποποιημένων μεθόδων αμερόληπτη, εγγραφή ποσοτικές μετρήσεις έκφρασης YAP1, με πιο λεπτομερή ατομικά στοιχεία που απαιτούνται.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Εικ. Υποομάδα-ανάλυση για τη σχέση ανάμεσα στην έκφραση YAP1 και τη συνολική επιβίωση (OS)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135119.s001

(Τ.Κ.)

S2 Εικ. Υποομάδα-ανάλυση για τη σχέση ανάμεσα στην έκφραση YAP1 και απαλλαγμένα από ασθένειες επιβίωση (DFS)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135119.s002

(Τ.Κ.)

S1 πίνακα. Στρατηγική Αναζήτηση PubMed

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135119.s003

(DOCX)

S2 πίνακα. Newcastle-Ottawa κλίμακα αξιολόγησης της ποιότητας (μελέτες κοόρτης)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135119.s004

(DOCX)

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε όλους τους ασθενείς και κλινικοί ερευνητές που συμμετείχαν στις μελέτες που έχουν επιλεγεί σε αυτό το μετα-ανάλυση.