Αφηρημένο

Ιστορικό

Μια σειρά από μελέτες έχουν διερευνήσει τη σχέση μεταξύ enetetrahydrofolate αναγωγάσης μεθυλίου (MTHFR) πολυμορφισμός C677T και ευαισθησία σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και του τραχήλου της μήτρας ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (CIN). Ωστόσο, τα αποτελέσματα παραμένουν αμφιλεγόμενα. Για την αντιμετώπιση αυτού του κενού, αποφασίσαμε να διεξάγει μια μετα-ανάλυση όλων των διαθέσιμων δημοσιευμένων μελετών.

Μέθοδοι

Ηλεκτρονική λογοτεχνία αναζητήσεις του PubMed, EMBASE και τις βάσεις δεδομένων Medline πραγματοποιήθηκαν μέχρι και τις 30 Απριλίου, 2012. Σταθερά αποτελέσματα ή τυχαίων δράσεων μοντέλο χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των συγκεντρωμένων ΕΑΠ για διαφορετικά γενετικά μοντέλα.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 12 μελέτες ασθενών-μαρτύρων ήταν τελικά εντοπίστηκαν. Δεν στατιστική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ παραλλαγών C677T και του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας για το συνολικό πληθυσμό. Ωστόσο, αναλύσεις υποομάδων για το λευκό γυναίκες επισήμανε τη σημαντική προστατευτική δράση για τα άτομα ετερόζυγα ή ομόζυγα για το T-αλληλόμορφο (για CT εναντίον CC: OR = 0.72, 95% CI 0,59 – 0,88? Για το ΤΤ έναντι CC: OR = 0.69, 95% CI = 0,49 – 0,97? για CT + ΤΤ έναντι CC: OR = 0,71, 95% CI 0,59 – 0,86). παραλλαγές C677T συνδέθηκαν με ούτε συνδυασμένο ούτε στρωματοποιημένη CIN μεταξύ του συνολικού πληθυσμού.

Συμπεράσματα

Αυτή η μετα-ανάλυση υποδεικνύει ότι η Λευκή γυναίκες με μετάλλαξη γονότυπους C677T μπορεί να έχουν χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, ακόμη λείπουν αρκετά στατιστικά ευρωστία. Περαιτέρω έρευνες απαιτούνται για να πάρετε περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το ρόλο αυτού του πολυμορφισμού σε τραχήλου της μήτρας καρκινογένεση

Παράθεση:. Luo YL, Ye Ρ, Zhang QH, Χου TT, Luo MH, Li MQ, et al. (2012) μεθυλενετετραϋδροφυλλικό αναγωγάσης C677T πολυμορφισμός και επιδεκτικότητα σε καρκίνο του τραχήλου και τραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 7 (9): e46272. doi: 10.1371 /journal.pone.0046272

Επιμέλεια: Xiao-Ping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, τη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: May 17, 2012? Αποδεκτές: 28 Αυγούστου, 2012? Δημοσιεύθηκε: 28, Σεπτεμβρίου 2012

Copyright: © Luo et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία χρηματοδότηση ή υποστήριξη στην έκθεση

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι η δεύτερη μόνο για τον καρκίνο του μαστού, όπως η. πιο συχνές κακοήθειες τόσο συχνότητα και θνησιμότητα μεταξύ των γυναικών σε όλο τον κόσμο, αντιπροσωπεύοντας πάνω από 471.000 νέα κρούσματα και 250.000 θανάτους παγκοσμίως κάθε χρόνο [1], [2]. Τραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (CIN) εκτιμάται ότι θα έχουν τουλάχιστον 600.000 νέες περιπτώσεις ανά έτος [3], καθιστώντας (προ) νεοπλασματική τραχήλου της νόσου μια σημαντική απειλή για τη δημόσια υγεία και βαρύ φορτίο στην κοινωνία, ιδίως σε ορισμένες υψηλής διαδεδομένη χώρες, όπως η Ινδία [4], την Κορέα [5] και την Αμερική [6].

Επιδημιολογικές παρατηρήσεις έχουν ενοχοποιηθεί ότι η μόλυνση με ορισμένους ογκογόνους τύπους του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV) είναι μια σημαντική αιτία της τραχηλικής νεοπλασίας [7]. Ωστόσο, εξακολουθούν να υπάρχουν τεράστια ενδο-ατομικές διαφοροποιήσεις συμβάλλουν στην αυχενική νεοπλασματική διαδικασία μεταξύ των γυναικών που έχουν προσβληθεί από τον ιό HPV, που δείχνει ότι HPV λοίμωξης από μόνη της δεν μπορεί να είναι εξ ολοκλήρου να κατηγορήσει.

Εκτός από τη μόλυνση από HPV, μια ποικιλία των κοινωνικο-οικονομικών οι παράγοντες που δεν είχαν παραδοσιακά συνδέονται με σεξουαλικά μεταδιδόμενες ασθένειες έχουν αναγνωριστεί, όπως το κάπνισμα τσιγάρων [8] και μικροθρεπτικών ελλείψεις συμπεριλαμβανομένης της βιταμίνης C [9] και φυλλικό οξύ [10]. Μεταξύ των οποίων οι ρόλοι του φυλλικού οξέος στο ανθρώπινο καρκινογένεση και στις θεραπείες καρκίνων έχουν συζητηθεί εκτενώς. Οι επιπτώσεις των ερυθρών κυτταρική συγκέντρωση φολικού επί τραχηλικής νεοπλασίας έχουν επίσης μακρά διερευνηθεί και μια υπόθεση ότι οι γυναίκες με χαμηλότερο επίπεδο φολικού οξέος ερυθροκυττάρων ήταν πιο δυνατό να συνδέονται με υψηλού κινδύνου τύπους του HPV μόλυνσης ή του τραχήλου της μήτρας καρκινογένεση, έχουν γίνει γενικά καθορίζονται με υπόθεση -να ελέγχουν [11] – [13]. ή διατομής [14] σχέδια, διεγείροντας έτσι πολύ επιστημονικά συμφέροντα στην πιθανή επίδραση των πολυμορφισμών σε φυλλικό οξύ συνένζυμα σε τραχηλικών βλαβών

η C677T (rs1801133) είναι η πιο κοινή παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη εντοπίζεται στο αναγωγάσης γονίδιο που κωδικοποιεί μεθυλεντετραϋδροφυλλικής (MTHFR). Μέχρι σήμερα, ένας αριθμός μελετών έχουν διερευνήσει τη συσχέτιση μεταξύ C677T πολυμορφισμό και την ευαισθησία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και CIN [15] – [26]. Αμφιλεγόμενα αποτελέσματα, ωστόσο, υπήρχαν μεταξύ των πλήττονται οι γυναίκες. Για το καλύτερο της γνώσης μας, δεν έχουν επιβεβαιώσει τα συμπεράσματα έχουν εξαχθεί όσον αφορά το θέμα της γενετικής σύνδεσης. Για την αντιμετώπιση αυτού του κενού, αποφασίσαμε να διεξάγει μια μετα-ανάλυση όλων των διαθέσιμων δημοσιευμένων μελετών.

Μέθοδοι

Σπουδές Αναγνώριση

Οι επιλέξιμες άρθρα μέχρι τις 30 Απριλίου, 2012 είχαν εντοπιστεί αναζητώντας τις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων της βιβλιογραφίας (PubMed, EMBASE και Medline). Οι λέξεις-κλειδιά και τις στρατηγικές αναζήτησης χρησιμοποιήθηκαν ως εξής: ( «πλακώδη ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση» Ή «τραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία» Ή «τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας») ΚΑΙ ( «μεθυλεντετραϋδροφυλλικής αναγωγάσης» Ή MTHFR). λίστες αναφοράς για τις αξιολογήσεις ή πρωτότυπα άρθρα για το θέμα αυτό επίσης σαρωθεί να διασφαλιστεί ότι οι πρόσθετες σχετικές, αλλά προηγουμένως παραλειφθεί άρθρα συμπεριλήφθηκαν στις επιλεγμένες διεργασίες. Αν παρουσιάστηκαν επικαλυπτόμενα δεδομένα σε διάφορες δημοσιεύσεις, συμπεριλήφθηκε μόνο η πιο πρόσφατη, μεγαλύτερη ή ολοκληρωμένη μελέτη. Δεν δημοσιεύονται περιορισμοί γλώσσα τέθηκαν σε αυτό το μετα-ανάλυση

Κριτήρια Ένταξης

Μελέτες συναντήσεων περιλαμβάνονταν τα ακόλουθα κριτήρια:. (1) μελέτες αρχική υπόθεση ελέγχου? (2) εξερεύνηση του MTHFR C677T πολυμορφισμός και ευαισθησία σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ή CIN? (3) όλες οι διανομές γονότυπο αναφέρθηκαν σε δύο περιπτώσεις και ομάδα ελέγχου? (4) αλληλομόρφων διανομές στην ομάδα ελέγχου ήταν σύμφωνα με την ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) [27]

Δεδομένα

εξόρυξη

Για κάθε μελέτη, τα στοιχεία προέρχονται από δύο ανεξάρτητους συγγραφείς:. Πρώτη το όνομα του συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα, την εθνικότητα, τον τύπο των ατόμων της ομάδας ελέγχου, το στάδιο του τραχήλου της μήτρας νεοπλασματικές αλλοιώσεις, δείγμα μεγέθους της υπόθεσης και του ελέγχου και κατανομή του κάθε γονότυπου. Μόλις η εξαγωγή δεδομένων ήταν πλήρης, καθίζηση διαφορών όφειλαν να επιλύσουν. Εάν δεν μπορεί να επιτευχθεί συναίνεση, ζητήθηκε η γνώμη του ενός τρίτου συγγραφέας και η τελική απόφαση ελήφθη από την πλειοψηφία των ψήφων. Διαφορετικές φυλές /εθνότητες ταξινομήθηκαν μετά από το Γραφείο των προτύπων Διαχείρισης και Προϋπολογισμού (OMB) των ΗΠΑ για τη συλλογή δεδομένων σχετικά με τη φυλή και την εθνικότητα (αναθεώρηση 1997) [28].

Στατιστικές μέθοδοι

Η goodness- της προσαρμογής

χ

2

δοκιμή χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η απόκλιση από HWE σε ελέγχους, στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε ως

P

& lt? 0,05. Οι ατομικές και συνοπτικές εκτιμήσεις ελήφθησαν από τον υπολογισμό των αργό αναλογίες πιθανοτήτων (OR), καθώς και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης τους (CI) και το αντίστοιχο

P

αξία (το

P

αξία είναι σημαντική αν & lt? 0,05). Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ εκτιμήθηκαν για συν-κυρίαρχο μοντέλο (CT έναντι CC? ΤΤ έναντι CC)., Κυρίαρχο μοντέλο (CT + ΤΤ έναντι CC) και υπολειπόμενη μοντέλο (ΤΤ έναντι CC + CT)

ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε με τον υπολογισμό του

Q

στατιστική με το

r

-1 (

r

είναι ο αριθμός που αναλύθηκαν μελέτες) βαθμούς ελευθερίας (

df

) [29]. Το μοντέλο σταθερών επιδράσεων (μέθοδος Mantel-Haenszel) [30] χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των συγκεντρωμένων ΕΑΠ με ​​

P

& gt? 0,10 για

Q

στατιστική. Σε αντίθετη περίπτωση, η τυχαία εφέ μοντέλο (μέθοδος Dersimonian-Laird) χρησιμοποιήθηκε [31].

Επιπλέον, οικόπεδο του Begg της χοάνης [32] και τη δοκιμή γραμμικής παλινδρόμησης Egger του [33] χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση . αναλύσεις ευαισθησίας έγιναν για να δούμε αν η εξαίρεση από τις μελέτες θα μπορούσαν να επηρεάσουν τα πρώτα αποτελέσματα. Τα δεδομένα που εισάγονται STATA 10.0 (Stata Corp, College Station, Tex) να διεξάγει όλες τις στατιστικές αναλύσεις.

Αποτελέσματα

Η επιλογή των μελετών που περιλαμβάνονται

Αυτή η μετα-ανάλυση είναι καθοδηγείται από τη δήλωση PRISMA (πρωτόκολλο S1). Μια σειρά από 57 μελέτες προκαταρκτικά απέδωσε με βάση τους όρους αναζήτησης. Μετά αφηρημένη-έλεγχο και πλήρες κείμενο αξιολογείται από αυτά τα άρθρα, συνολικά 12 άρθρα πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης για λεπτομερή ανάλυση (Σχήμα 1, πίνακας ελέγχου S1). Ο πλήρης κατάλογος των 57 χαρτιά είναι διαθέσιμα από τους συγγραφείς, κατόπιν αιτήματος.

Η

περιγραφή των χαρακτηριστικών της μελέτης

Τα περιλαμβάνονται άρθρα που έχουν όλα αναφερθεί στην αγγλική γλώσσα, εκτός από μία στα ισπανικά [21 ]. Η πλειοψηφία των 12 έρευνες διεξήχθησαν σε ευρωπαϊκό [17], [20], [24] και της Ασίας [18], [19], [22], [23], [25] πληθυσμούς. Οι έλεγχοι προήλθαν από τους συμμετέχοντες νοσοκομείο με βάση εκτός από Zoodsma et al. [20] και Mostowska et al. [24], όπου υποκείμενα αντίστοιχα προσληφθεί από ένα οργανωμένο πρόγραμμα του τραχήλου της μήτρας με βάση τον πληθυσμό και άσχετα υγιείς εθελόντριες που ήταν από την ίδια περιοχή των περιπτώσεων. Η πηγή του DNA για τον προσδιορισμό του γονότυπου ήταν κυρίως από δείγμα αίματος εκτός από τρεις μελέτες [15], [17], [23], όπου χρησιμοποιήθηκε τραχηλικού ιστού. Τα επιλεγμένα χαρακτηριστικά όλων των συμπεριλαμβανομένων μελετών που περιγράφονται στον Πίνακα 1.

Η

Όσον αφορά τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, 10 μελέτες ήταν επιλέξιμα με συνολικό μέγεθος δείγματος 1.749 περιπτώσεις και 2.451 μάρτυρες. Αναφορικά με CIN, 7 μελέτες ομαδοποιήθηκαν για ανάλυση (1.223 περιπτώσεις και 2.005 έλεγχοι), όλα εκ των οποίων ανέφερε ότι CIN ήταν ιστολογικά επιβεβαιωμένο. Οι κατανομές C677T γονότυπο σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ή CIN και ελέγχους συνοψίζονται στον Πίνακα 2, Πίνακα 3, αντίστοιχα.

Η

Ποσοτική Σύνθεση

Για όλες περιλαμβάνονται μελέτες, η αλληλικές κατανομές C677T στην ομάδα ελέγχου ήταν όλα συνεπή με HWE στο 0,05 επίπεδο (Πίνακας 2-3), υποδηλώνοντας ότι προφανείς επιπτώσεις της φυσικής επιλογής και της μετανάστευσης στη γενετική ισορροπία είχαν αποφευχθεί. Τα κύρια αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης που περιγράφονται στον Πίνακα 4.

Η

Δεν στατιστική σημαντικότητα παρατηρήθηκε στον C677T πολυμορφισμός και τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας για το συνολικό πληθυσμό σε όλες τις γενετικές αντιθέσεις (CT εναντίον CC: OR = 0,82, 95% CI 0,63 – 1,06? ΤΤ έναντι CC: OR = 0,95, 95% CI 0,76 – 1,19? CT + ΤΤ έναντι CC: OR = 0.84, 95% CI 0,64 – 1,11? ΤΤ έναντι CT + CC: OR = 1.05, 95% CI 0,85 – 1,28). Αξίζει να σημειωθεί, ωστόσο, σημαντική ετερογένεια μεταξύ των επιμέρους μελέτες παρατηρήθηκε σε συν-κυρίαρχο μοντέλο (CT εναντίον CC:

P

h

= 0,01) και κυρίαρχο μοντέλο (CT + ΤΤ έναντι CC:

P

h

= 0.00), καθιστώντας στρωματοποιημένη αναλύσεις που είναι απαραίτητες.

Όπως Λευκό και ασιατικούς πληθυσμούς συμμετείχαν στις περισσότερες μελέτες, μπορούμε επίσης να εκτελούνται αναλύσεις υποομάδων για τη μείωση της ετερογένειας που θεσπίστηκε με διαφορετικές ομάδες εθνικότητα . Τα αποτελέσματα για τις ασιατικές πληθυσμού αναπαραχθεί ως μη σημαντική συσχέτιση. Όταν ταξινομούνται περαιτέρω την ασιατική ομάδα σύμφωνα με ορισμένες χώρες, οι Κορέας και της Ινδίας αποτελέσματα συνέχισαν να είναι μηδενική συσχέτιση, έστω και με πεπερασμένο αριθμό μελετών. Όσο για το Λευκό πληθυσμού, ο συν-κυρίαρχο μοντέλο καθώς και κυρίαρχο μοντέλο αποδείχθηκε ότι ήταν στατιστικής σημαντικότητας, με ένα OR 0,72 (95% CI 0,59 – 0,88), 0,69 (95% CI 0,49 – 0,97) και 0,79 ( 95% CI 0,59 – 0,86), αντίστοιχα, έδειξε μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του τραχήλου της μήτρας για τα άτομα ετερόζυγα ή ομόζυγα για το T-αλληλόμορφο μεταξύ των λευκών γυναικών.

Όσον αφορά την CIN, τα συγκεντρωμένα ΕΑΠ δεν δείχνουν καμία στατιστική συσχέτιση μεταξύ C677T πολυμορφισμός και τον κίνδυνο CIN (CT εναντίον CC: OR = 1.15, 95% CI 0,98 – 1,35? ΤΤ έναντι CC: OR = 1.14, 95% CI 0,90 – 1,45? CT + ΤΤ έναντι CC: OR = 1,14, 95% CI 0,98 – 1,33? ΤΤ έναντι CT + CC: OR = 1,04, 95% CI 0,84 – 1,29). Καθώς οι βλάβες CIN θα μπορούσε να χωριστεί σε χαμηλές και υψηλές βλάβες βαθμού (CIN Ι και CIN II /III, αντίστοιχα) και οι περισσότερες από τις επιμέρους μελέτες έχουν καθορίσει τις δύο αυτές κατηγοριοποιήσεις, τα δεδομένα ήταν διαθέσιμα για να εκτελέσει μια υπο-ανάλυση για CIN. Sound ομοιογένεια παρατηρήθηκε σε δύο υποομάδες, και ασυσχέτιστες ενώσεις επίσης αναπαραχθεί (Πίνακας 4). Τα αποτελέσματα της υποομάδας με βάση την εθνότητα δεν ήταν εφικτό για περιορισμένο μόνο έγγραφα παρέχονται τα απαραίτητα στοιχεία.

προκατάληψη Δημοσίευση

Όσον αφορά τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, τα σχήματα των οικοπέδων χοάνη δεν αποκαλύπτουν κανένα σημάδι προφανής ασυμμετρία . Επίσης, τα αποτελέσματα των δοκιμών Egger του δεν δείχνουν καμία προκατάληψη δημοσίευση (CT εναντίον CC:

P

= 0,55? ΤΤ έναντι CC:

P

= 0,54? CT + ΤΤ έναντι CC :

P

= 0,60? ΤΤ έναντι CT + CC:

P

= 0,36). Ομοίως, καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση αποδείχθηκε σχετικά με CIN (CT εναντίον CC:

P

= 0,11? ΤΤ έναντι CC:

P

= 0,71? CT + ΤΤ έναντι CC:

P

= 0,17? ΤΤ έναντι CT + CC:.

P

= 0,97)

Οι αναλύσεις ευαισθησίας

Για το σύνολο του πληθυσμού, δεν υπήρξε καμία αξιοσημείωτη αναχώρησης από τις αρχικές ΕΑΠ, όταν τα συγκεντρωτικά εκτιμήσεις υπολογίστηκαν εκ νέου με την παράλειψη μια μελέτη σε έναν χρόνο, και συνεπής μη σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε σε όλες τις γενετικές συγκρίσεις για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και μελέτες CIN, υποδεικνύοντας ότι τα συνολικά ευρήματα ήταν αρκετά ισχυρή (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται) .

για του λευκού πληθυσμού, η αναλύσεις ευαισθησίας μυτερό με χαμηλότερο κίνδυνο, καθώς οι συνολικές εκτιμήσεις τεκμηριωμένη, των μεταλλαγμένων γονότυπων, χωρίς όμως στατιστικά να γίνει ένας παράγοντας προστασίας (για συν-κυρίαρχο μοντέλο:

P

= 0,42 και 0,34, για κυρίαρχο μοντέλο:.

P

= 0.33), όταν αποκλείσαμε την Ολλανδία μελέτη [20], φανερώνει ότι η έρευνα αυτή είχε άσκησαν ισχυρή επίδραση στα παρατηρούμενα ευρήματα

Συζήτηση

μεθυλενετετραϋδροφυλλικό αναγωγάση (MTHFR), ένα κρίσιμο ένζυμο σε φολικό οξύ που εξαρτάται από τον μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης, εμπλέκεται στην μετατροπή του 5,10-μεθυλενοτετραϋδροφολικού (5,10-methyleneTHF) σε 5-μεθυλοτετραϋδροφολικό (5 -methylTHF) -το πρωταρχικό κυκλοφορούν μορφή του φυλλικού οξέος και ο δότης του άνθρακα για αναμεθυλίωση της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη [34]. C677T πολυμορφισμό, η πιο κοινή λειτουργική πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου εντοπίζεται στο MTHFR, χαρακτηρίζεται από κυτοσίνη (C) σε θυμίνη (Τ) μετάβασης, η οποία οδηγεί σε μετατροπή από μία αλανίνη (GCC) σε βαλίνη (GTC) στο κωδικόνιο 225 στο Ν -καταληκτική καταλυτική περιοχή της πρωτεΐνης. Σε σύγκριση με ομόζυγο κανονικό γονότυπο (CC), αμφότερα ετερόζυγων (CT) και ομόζυγη (ΤΤ) παραλλαγές εμφανίζονται να έχουν αυξημένη ένζυμο θερμοευκινησία, μειωμένη δραστικότητα του ενζύμου MTHFR, αυξημένα κυκλοφορούντα επίπεδα ομοκυστεΐνης [34] και χαμηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος και ερυθρών αιμοσφαιρίων φολικού [ ,,,0],35]. Επί του παρόντος, είναι πεπεισμένος ότι η ανεπάρκεια φυλλικού οξέος συνδέεται με την καρκινογένεση κυρίως μέσω δύο μηχανισμών [36]: (1) Η μετατροπή της ουρακίλης σε θυμίνη, το οποίο χρησιμοποιείται για τη σύνθεση και την επιδιόρθωση του DNA, απαιτεί ομάδα μεθυλίου που παρέχεται από 5,10-methyleneTHF, Ως εκ τούτου, περιορισμένη φυλλικού οξέος μπορεί να επηρεάσει τη βιοσύνθεση θυμιδυλικής και στη συνέχεια να οδηγήσει σε ανώμαλη σύνθεση του DNA, η μεθυλίωση και επισκευή χρωμόσωμα? (2) Χαμηλά επίπεδα της 5-methylTHF αιτία DNA υπομεθυλίωσης και δυνητικά να επάγει την έκφραση πρωτο-ογκογονιδίου ως συνέπεια την εξάντληση των κυτταρικών S-αδενοσυλομεθειονίνη, η οποία είναι επίσης υπεύθυνη για τη μεθυλίωση του DNA.

Υπάρχει αυξανόμενη συμφέροντα στην έρευνες σχετικά με τις ενώσεις του πολυμορφισμού MTHFR C677T και ευαισθησία ή αντίσταση στην εξέλιξη του καρκίνου. Ωστόσο, τα αποτελέσματα παραμένουν ασαφή, η οποία ώθησε τους ερευνητές να δώσουν προσοχή σε αυτό το πολυμορφισμός σε επίπεδο μετα-ανάλυσης. Στο σύνολό τους, οι προστατευτικές επιδράσεις της C677T πολυμορφισμός σε καρκίνο του παχέος εντέρου [37] και η παιδική ηλικία οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία [38] έχουν προσδιοριστεί από δύο πρόσφατα ενημερωμένο μετα-αναλύσεις που αντίστοιχα περιλαμβάνονται 61 και 21 δημοσιευμένες μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Αντίθετα, άλλες μεγάλες δείγμα μετα-αναλύσεις έχουν προτείνει ένα μεγαλύτερο κίνδυνο στον οισοφάγο και γαστρικό καρκίνο [39], καθώς και του καρκίνου του μαστού [40], και όμως δεν υπήρχαν στοιχεία που να υποστηρίζουν ότι η C677T παραλλαγών που συνέβαλαν με τον καρκίνο του πνεύμονα [41], [42], καρκίνο κεφαλής και λαιμού [42] ή του καρκίνου του προστάτη [43] από το παρόν διαθέσιμο δημοσιεύσεις.

σε σχέση με την ευαισθησία του τραχήλου της νόσου, η πρώτη μελέτη σχετικά με τις C677T πολυμορφισμό ως δυνητικό μοριακού δείκτη διεξήχθη με Piyathilake et al. [15] το 2000, η ​​οποία ερεύνησε 64 περιπτώσεις και 31 ελέγχους και πρότεινε μια 2.9-φορές αυξημένο κίνδυνο για CIN μεταξύ των γυναικών που μεταφέρουν είτε μεταλλαγμένο ετερόζυγο ή ομόζυγο γονότυπο. Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρθηκαν από Goodman et al. [16] ο οποίος έδειξε ότι οι γυναίκες με τουλάχιστον ένα μεταλλαγμένο αλληλόμορφο Τ είχε δύο φορές αυξημένο κίνδυνο για δυσπλασία του τραχήλου της μήτρας με ένα μεγαλύτερο δείγμα μεγέθους. Λαμπρόπουλος et al. [17] πρώτον ανέφερε μια null συσχέτιση μεταξύ MTHFR πολυμορφισμού και τον κίνδυνο του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, και επίσης, C677T παραλλαγές που δεν είχαν σχέση με τον κίνδυνο της CIN. Στη συνέχεια, επανέλαβε έρευνες από διαφορετικές περιοχές εμφανίστηκαν. Ωστόσο, είτε προστατευτικά [20], [21], [22] ή κίνδυνο επιπτώσεων [18], [26] έχουν καθιερωθεί, ενώ σε μερικές μελέτες, μηδενική συσχέτιση αναφέρθηκε [19], [23], [24] , [25].

Θα μπορούσαν να υπάρχουν διάφοροι παράγοντες αποδίδουν σε αυτές τις αντιφατικές διαπιστώσεις. Πρώτα απ ‘όλα, μικροί αριθμοί των υποκειμένων μελέτης παρουσιάστηκαν σε ορισμένες μελέτες [15], [19], [21], η οποία μπορεί να μειώσει τη στατιστική ισχύ της μελέτης, περιορίζοντας την ικανότητα να εκτιμήσουμε πιο ακριβή συσχέτιση. Δεύτερον, η μεροληψία της επιλογής από τη συμμετοχή σκέλος της μελέτης, δύο ασθενείς και τους ελέγχους, θα μπορούσε να είναι μια πιθανή εξήγηση για τις διαφορές μεταξύ των μεμονωμένων μελετών, δεδομένου ότι όλες οι γυναίκες είχαν προσληφθεί από διαφορετικές πισίνες. Τρίτον, οι διακυμάνσεις κατά τη διάρκεια εργαστηριακών διαδικασιών, όπως η πηγή του DNA (από τραχηλικού ιστού ή δείγμα αίματος), η χρήση της εμπορικής ή αυτο-σχεδιασμό αστάρι ή κατάσταση ενίσχυση PCR μπορεί να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα. Επιπλέον, οι γενετικές μοντέλα που εφαρμόζονται σε μεμονωμένες μελέτες ήταν σε μεγάλο βαθμό διαφορετικές και γενικά χρησιμοποιούνταν μόνο ένα ή δύο μοντέλα, έτσι θα μπορούσαν να αντληθούν incomprehensive ή αντικρουόμενα συμπεράσματα από μεθοδολογική διαφορά. Τελευταίο, αλλά δεν το λιγότερο, δεν θα μπορούσε να αγνοηθεί η επίδραση της γενετικής ετερογένειας λόγω της διαφορετικής καταγωγής των πληθυσμών της μελέτης. Οι συχνότητες αλληλόμορφο 677T, για παράδειγμα, έχουν αναφερθεί πιο διαδεδομένη σε ισπανόφωνους σε σύγκριση με μη-ισπανόφωνοι [44]. Η ετερογένεια που ήταν εγγενείς μεταξύ υποπληθυσμών μπορεί να οδηγήσει σε τόσο τύπου Ι και τύπου ΙΙ λάθη και συγχέουν την πραγματική σχέση μεταξύ C677T πολυμορφισμός και του τραχήλου της νεοπλασίας, όπου ένα θετικό ή αρνητικό εύρημα θα μπορούσε να είναι τεχνητή συμπέρασμα αποδίδεται σε διαστρωμάτωση του πληθυσμού.

Για την περαιτέρω αποσαφήνιση της σχέσης μεταξύ C677T πολυμορφισμός και του τραχήλου της νόσου, πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ αναφέρεται ότι παραλλαγές C677T συνδέθηκαν ούτε με συνδυασμένη ούτε στρωματοποιημένη CIN μεταξύ του συνολικού πληθυσμού για όλες τις γενετικές μοντέλα. Υπήρχε είτε στατιστικά σημαντική συσχέτιση ανιχνεύεται στο συνολικό πληθυσμό του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, ενώ οι αναλύσεις υποομάδων μυτερό με μειωμένο κίνδυνο μεταξύ των λευκών γυναικών με μεταλλαγμένο γονότυπους. Παρόλα αυτά, αναλύσεις ευαισθησίας μυτερό με χαμηλότερο κίνδυνο, όπως τεκμηριώνεται τα συνολικά αποτελέσματα, αλλά χωρίς στατιστικά γίνει ένας προστατευτικός παράγοντας, όταν αποκλείστηκε η Ολλανδία μελέτη [20]. Τα παραπάνω αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με τις περισσότερες από τις σχετικές μελέτες, όπως συνοψίζεται στην μας μετα-ανάλυση και επίσης, εκδηλώνεται ότι ο ρόλος του MTHFR C677T πολυμορφισμός στην ανάπτυξη του τραχήλου της μήτρας καρκινογένεση μπορεί να διαμεσολαβείται από την εθνότητα.

Εμείς υποτίθεται ότι η εθνότητα διαφορές, όπως αναφέραμε παραπάνω, ήταν ο κύριος λόγος για την αντίστροφη σχέση οδηγείται από τον Λευκό πληθυσμού. Ωστόσο, αυτό το εύρημα ήταν ευάλωτο σε η στατιστική δύναμη στον αναλύσεις ευαισθησίας. Αυτή η έλλειψη συναίνεσης θα μπορούσε να προκύψει από δύο πλευρές. Σύμφωνα με τα πρότυπα των ΗΠΑ OMB, η υποομάδα της Λευκής πληθυσμός αποτελείται μόνο από τρεις ευρωπαϊκές χώρες (Ελλάδα [17], οι Κάτω Χώρες [20] και την Πολωνία [24]) και το Μεξικό [21], η Ολλανδία αντιπροσώπευε το μεγαλύτερο μέρος της συνδυασμένης μέγεθος του δείγματος (636/851 για την περίπτωση και 592/940 για τον έλεγχο) και η μόνη μελέτη που έδειξε μια σημαντική προστατευτική συσχέτιση μεταξύ των τεσσάρων χωρών, έτσι ήταν μάλλον ότι οι έννοιες οδηγήθηκαν από αυτή την πολύ μεγάλη μελέτη. Επιπλέον, μόνο η μελέτη των Κάτω Χωρών έγινε κατά τον καθορισμό ενός τραχήλου με βάση τον πληθυσμό με στόχο τον εντοπισμό του τραχήλου της μήτρας γονίδια προδιάθεσης νεοπλασία, ως εκ τούτου, οι πιθανές επιπτώσεις ενδέχεται να επιβληθεί από τις διαφορές του σχεδιασμού της μελέτης. Υπό το πρίσμα της ιδιαιτερότητας των Κάτω Χωρών μελέτη, θεωρείται ο Λευκός πληθυσμού θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Σε αυτό το μετα-ανάλυση, εντοπίσαμε όλες οι μελέτες στον τομέα αυτό, και να αντιμετωπιστούν τα επιμέρους εκτιμήσεων κινδύνου, καθώς και η συγκεντρωτικά αποτελέσματα χρησιμοποιώντας διάφορα γενετικά μοντέλα. Τα συσσωρευμένα δεδομένα ήταν ουσιαστική για να ξεπεραστεί το πρόβλημα που προτείνει Colhoun et al. [45] ότι τα αντικρουόμενα αποτελέσματα ήταν κυρίως λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος. Και το τεστ Egger του Begg και δεν εντόπισε καμία προκατάληψη δημοσίευση, υποδεικνύοντας ότι τα αποτελέσματά μας ήταν αμερόληπτη.

Ωστόσο, ορισμένοι περιορισμοί στη μελέτη αυτή έπρεπε να γίνει δεκτό. Πρώτα απ ‘όλα, μεγάλη ετερογένεια μεταξύ μελέτης παρατηρήθηκε, πράγμα που σήμαινε ερμηνείες των ευρημάτων μας, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Η παρατηρούμενη ετερογένεια μπορεί να οφείλεται σε διαφορές, όπως διακυμάνσεις εθνικότητα, καθορίζεται ο τύπος του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, τα κριτήρια επιλογής της υπόθεσης και του ελέγχου, κοινωνικο-οικονομικούς παράγοντες και ούτω καθεξής. Και όμως υπο-αναλύσεις σχετικά με όλες αυτές οι μεταβλητές δεν πραγματοποιήθηκαν οι συμμετέχοντες στη μελέτη από προηγούμενες μελέτες ποικίλλουν πολύ και τα δεδομένα δεν θα μπορούσαν να παρουσιαστούν σε ένα ενιαίο πρότυπο. Δεύτερον, ένα άλλο πολυμορφισμού σε ανισορροπία σύνδεσης (LD), δηλαδή A1298C, η οποία προκάλεσε επίσης μείωση ενζυμικής δραστηριότητας MTHFR, αν και σε μικρότερο βαθμό [46], θα πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη για να εξηγήσει τις επιπτώσεις της MTHFR πολυμορφισμού επί του τραχήλου της μήτρας καρκινογένεση μόνο του ή σε συνδυασμό με γονότυπους C677T. Και όμως η μελέτη μας βασίστηκε στην εκτίμηση και μόνο παράγοντα. Επιπλέον, δεδομένης της πολυπλοκότητας της προόδου του όγκου και τις μέτριες γενετικές επιδράσεις από μόνο γονίδιο, οι περιβαλλοντικοί παράγοντες και τυχαίες επιδράσεις δεν θα μπορούσε να αποκλειστεί. Όσον αφορά την αυχενική ασθένειες, ατομικές συμπεριφορές, για παράδειγμα, την ηλικία κατά την πρώτη σεξουαλική επαφή [47], πολλαπλούς συντρόφους [48], η έλλειψη της αντισύλληψης, χρησιμοποιούν [49], έγιναν καθώς παρουσιάζονται ως παράγοντες κινδύνου, αλλά οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ αυτών των παραγόντων και παραλλαγές C677T δεν περιγράφεται στη μελέτη μας.

Εν ολίγοις, αυτή η μετα-ανάλυση υποδεικνύει ότι η Λευκή γυναίκες με μετάλλαξη γονότυπους C677T μπορεί να έχουν χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, αλλά λείπουν αρκετά στατιστικά ευρωστία. Λαμβάνοντας υπόψη τον περιορισμό αυτής της μελέτης, πρέπει να δίνεται προσοχή στην κατάρτιση οριστικά συμπεράσματα. συνδυάζονται και συγκριτικά σύνολα δεδομένων από προοπτικές μελέτες μεγαλύτερης κλίμακας που απαιτούνται για να πάρετε περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το ρόλο αυτού του πολυμορφισμού στην ανάπτυξη του τραχήλου της μήτρας καρκινογένεσης και να εντοπίσει τις κοινές ενέργειες με περιβαλλοντικούς παράγοντες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

πρωτόκολλο S1.

PRISMA Checklist 2009.

doi: 10.1371 /journal.pone.0046272.s001

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1.

Συμπληρωματικό αρχείου για το Σχήμα 1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0046272.s002

(DOC)