Αφηρημένο

Καρκίνος και υγιή κύτταρα έχουν διακριτές κατανομές των μοριακών ιδιοτήτων και, επομένως, ανταποκρίνονται διαφορετικά στα φάρμακα. αντικαρκινικά φάρμακα ιδανική σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα, περιορίζοντας ταυτόχρονα βλάβη σε υγιή κύτταρα. Ωστόσο, η εγγενής διακύμανση μεταξύ των κυττάρων και στις δύο καρκίνο και κυτταρικών πληθυσμών υγιή αυξάνει τη δυσκολία της εκλεκτικής δράσης του φαρμάκου. Εδώ θα επισημοποιήσουν το πλαίσιο ταξινόμηση βασίζεται στην ιδέα ότι ένα ιδανικό φάρμακο για τον καρκίνο θα πρέπει μέγιστη διάκριση μεταξύ του καρκίνου και υγιή κύτταρα. Πιο συγκεκριμένα, αυτή η διάκριση θα πρέπει να γίνεται επί τη βάσει των δεικτών μετρήσιμων κυττάρου. Διαιρούμε το πρόβλημα σε τρία μέρη τα οποία θα διερευνήσει με παραδείγματα. Πρώτον, μοριακούς δείκτες πρέπει να κάνει διακρίσεις καρκινικά κύτταρα από υγιή κύτταρα στο επίπεδο του ενός κυττάρου. Δεύτερον, τα αποτελέσματα των φαρμάκων θα πρέπει να προβλεφθεί στατιστικώς από αυτά μοριακών δεικτών. Τρίτον, τα φάρμακα θα πρέπει να βελτιστοποιηθεί για απόδοση ταξινόμησης. Θεωρούμε ότι τα επίπεδα έκφρασης μιας χούφτας των γονιδίων αρκούν για να κάνουν διακρίσεις και μεταξύ των μεμονωμένων κυττάρων σε καρκινικά και υγιή ιστό. Διαπιστώνουμε επίσης ότι η γονιδιακή έκφραση προβλέπει την αποτελεσματικότητα ορισμένων φαρμάκων κατά του καρκίνου, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτά τα φάρμακα κατά του καρκίνου δρουν ως υποβέλτιστη ταξινομητές χρησιμοποιώντας προφίλ γονιδίου. Τέλος, έχουμε διαμορφώσει ένα πλαίσιο που καθορίζει τη βέλτιστη ναρκωτικών, και προβλέπει κοκτέιλ φαρμάκων που μπορούν να στοχεύσουν τον καρκίνο με μεγαλύτερη ακρίβεια από ό, τι μόνα τα μεμονωμένα φάρμακα. Conceptualizing αντικαρκινικά φάρμακα όπως η επίλυση ενός προβλήματος των διακρίσεων στον τομέα της υψηλής διαστάσεων των μοριακών δεικτών υπόσχεται να ενημερώσει τον σχεδιασμό νέων φαρμάκων κατά του καρκίνου και κοκτέιλ ναρκωτικών

Παράθεση:. Lawlor PN, Kalisky Τ, Rosner R, Rosner MR, Kording KP (2014) Conceptualizing Cancer Drugs ως ταξινομητές. PLoS ONE 9 (9): e106444. doi: 10.1371 /journal.pone.0106444

Επιμέλεια: Sui Huang, Ινστιτούτο Συστημικής Βιολογίας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 6η Ιανουαρίου 2014? Αποδεκτές: 4 Αυγούστου 2014? Δημοσιεύθηκε: 23 Σεπτέμβρη 2014

Copyright: © 2014 Lawlor et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. PL ήταν υποστηρίζεται από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας 5P01NS044393. ΚΚ υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας R01NS063399. RR και MR υποστηρίχθηκαν από το Πανεπιστήμιο του Διοικητικού Συμβουλίου του Σικάγου Γυναικών. ΤΚ χρηματοδοτήθηκε από το Ίδρυμα Machiah. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο κεντρικός στόχος της θεραπείας του καρκίνου είναι να σκοτώσουν καρκινικούς ιστούς αφήνοντας ανέπαφο τον υγιή ιστό. Αποτελεσματική αντικαρκινικά φάρμακα πρέπει, ως εκ τούτου γίνεται διάκριση μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και υγιή κύτταρα. Επιπλέον, η βέλτιστη θεραπεία του καρκίνου θα πρέπει επίσης να είναι ανθεκτική στις βιολογικές μεταβλητότητα, όπως καρκινικά και υγιή κυτταρική ετερογένεια [1]. Συνδυάζοντας αυτές τις ιδέες, μπορούμε να πλαισιώσει το πρόβλημα του καρκίνου με τρόπο που να εξισορροπεί την πιθανή επικάλυψη των υγιών και καρκινικών κυττάρων ιδιότητες με την ανάγκη να σκοτώσει επιθετική παραλλαγές καρκινικών κυττάρων (Εικ. 1). Ενώ η ανάγκη για το διαχωρισμό του καρκίνου από τα υγιή κύτταρα κρύβεται τρέχουσα θεραπεία του καρκίνου, με τις γνώσεις μας, δεν έχει μαθηματικά τυποποιηθεί. Αναπτύσσοντας ένα μαθηματικό πλαίσιο ανοίγει τη δυνατότητα της μετάφρασης στοιχεία που προέκυψαν από την υπολογιστική επιστήμη σε νέες προσεγγίσεις για τη θεραπεία του καρκίνου

Στην ιδανική περίπτωση, αντικαρκινικά φάρμακα εκτελούν έναν υπολογισμό σε κύτταρα:. Σκοτώσει (αν καρκινική) ή όχι-kill (εάν υγιή).

η

φαρμάκων κατά του καρκίνου θα πρέπει ως εκ τούτου να θεωρείται ως εκτέλεση ενός υπολογισμού στα κύτταρα. Για παράδειγμα, για τοξικά φάρμακα, κυτταρικούς στόχους οδηγήσει σε μια ενιαία έκβαση (σκοτώνουν ή δεν σκοτώνουν) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Από μαθηματική άποψη, μπορούμε να πούμε ότι το αποτέλεσμα ενός φαρμάκου είναι μια απεικόνιση από ένα σύνολο ιδιοτήτων (στόχοι του κυττάρου) επάνω σε ένα στοχαστικό, δυαδικό αποτέλεσμα (οι ζωές των κυττάρων ή πεθαίνει) – αυτό είναι ακριβώς ο ορισμός του ταξινομητή στους τομείς στατιστικών και μηχανικής μάθησης [2]. Υπό αυτή την έννοια, οποιοδήποτε φάρμακο κατά του καρκίνου είναι στην πραγματικότητα ένα ταξινομητή (Εικ. 2). Ωστόσο, η εφαρμογή του όρου «ταξινομητή» σε αυτήν την επιλεκτική θανάτωση δεν είναι μόνο σημασιολογική. Αντ ‘αυτού, αναφέρεται σε επίσημη μαθηματική προσέγγιση και εργαλειοθήκη που προέρχονται από μηχανική μάθηση, η οποία μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη φαρμάκων.

Αυτό δείχνει πώς μπορεί κανείς να συνδυάσει στοιχεία από δύο κυτταρικούς δείκτες για την κατασκευή ενός ταξινομητή που χωρίζει τα δύο πληθυσμούς (καρκινική και τα υγιή κύτταρα) καλύτερη από κάθε δείκτη και μόνο. ​​

η

Πολλοί αλγόριθμοι υπολογιστών έχουν αναπτυχθεί για την επίλυση προβλημάτων ταξινόμησης, και μια πλούσια βιβλιογραφία υπάρχει στους τομείς της στατιστικής και μηχανικής μάθησης σχετικά με αποτελεσματικές μεθόδους για την ταξινόμηση [2 ]. Αυτά τα υπολογιστικά πεδία προσφέρουν ένα ευρύ φάσμα προσεγγίσεων, συμπεριλαμβανομένων των ποσοτικών μετρήσεων των επιδόσεων, αποδοτικών αλγορίθμων για μεγάλα σύνολα δεδομένων και μεθόδων για τη βελτίωση ταξινομητές. Για παράδειγμα, μεγάλο μέρος της έρευνας έχει αντιμετωπίσει πώς να συνδυάσει αδύναμη ταξινομητές προκειμένου να δημιουργηθούν καλύτερα ταξινομητές, υποδηλώνοντας ότι αυτές οι μέθοδοι μπορούν να προσαρμοστούν σε συνδυασμό φαρμάκου (Σχ. 2). μηχανικής μάθησης, για τον καθορισμό της αναζήτησης ταξινομητές όπως βελτιστοποίηση, προσφέρει ένα καθαρό τρόπος περιγραφής ενός στόχου-κατευθυνόμενη αναζήτηση. Το παρόν έγγραφο έχει ως στόχο να αποσαφηνίσει την ισοδυναμία της αναζήτησης ταξινομητές και την αναζήτηση για φάρμακα κατά του καρκίνου.

Τα δεδομένα από νεοαποκτηθέντα Γονιδιωματική πλησιάζει καταστεί δυνατή η εφαρμογή της θεωρίας ταξινομητή για τη βελτιστοποίηση των ναρκωτικών. Μικροσυστοιχιών και την τεχνολογία αλληλουχίας, για παράδειγμα, μας επιτρέπουν να συλλέγουν ταυτόχρονα πληροφορίες για χιλιάδες κυτταρικών

δείκτες κατασκευαστής – μετρήσεις που χαρακτηρίζουν την κατάσταση ή φαινότυπο του κυττάρου, όπως η γονιδιακή έκφραση. Μερικοί από αυτούς τους δείκτες θα πρέπει να διακρίνει τα καρκινικά κύτταρα από τα υγιή κύτταρα, βοηθώντας στην ορθή κατάταξη και τον καρκίνο στόχευση. Είναι σημαντικό, ωστόσο, δεν είναι όλοι οι δείκτες είναι στόχοι μοριακών φαρμάκων. Μοριακή

στόχοι

είναι μόρια που αντικαρκινικά φάρμακα χρησιμοποιούν πραγματικά να αλλάξει τα κύτταρα. Αλλά θαμμένος σε χιλιάδες μετρήσιμων δεικτών είναι ένα υποσύνολο των δεικτών που

αντανακλούν ή συσχετίζονται με

τους μοριακούς στόχους των ναρκωτικών. Για παράδειγμα, η έκφραση των γονιδίων που είναι κατάντη ενός στόχου φαρμάκου μπορεί συσχετίζονται καλά με την αποτελεσματικότητα του εν λόγω φαρμάκου. Οι αναδυόμενες βιοτεχνολογίας μας επιτρέπει να μετρήσει αυτές τις κυτταρικές τους δείκτες και να τα αναλύσει με στατιστικά εργαλεία όπως το μηχάνημα να μάθουν να κατανοήσουν πληρέστερα τον καρκίνο.

Αν και φάρμακα κατά του καρκίνου δεν έχει επίσημα χαρακτηριστεί ως ταξινομητές, μηχανική μάθηση έχει εφαρμοστεί ευρέως σε πολλές πτυχές της βιολογίας του καρκίνου. Μια ομάδα έχει υπολογίσει μαστού έκβαση του καρκίνου με τη χρήση μηχανικής μάθησης για να δημιουργήσουν έναν αλγόριθμο πρόβλεψης 70 γονίδιο [3], ενώ εμείς και οι άλλοι έχουν χρησιμοποιήσει μηχανή μάθησης, σε συνδυασμό με μονοπάτια σηματοδότησης διακριτά, να προβλέψουμε μετάσταση επιβίωση χωρίς [4]. Άλλοι έχουν προσπαθήσει να γίνει διάκριση μεταξύ των διαφορετικών τύπων καρκίνου, χρησιμοποιώντας πολλούς τύπους αλγορίθμων συμπεριλαμβανομένων των Support Vector Machines (SVM) [5], [6], Principal Component Analysis [7], [8] και Τεχνητά Νευρωνικά Δίκτυα [9]. Ωστόσο, άλλοι προβλέπουν χημειοευαισθησία βάσει της γονιδιακής έκφρασης [10], [11] και των δικτύων σηματοδότησης [12]. Ωστόσο, ενώ όλες αυτές οι προσεγγίσεις έχουν κάνει εντυπωσιακά άλματα και είναι χρήσιμες στην κλινική πράξη, αυτές οι ιδέες δεν έχουν συνδυάζονται για να παράγουν μια προσέγγιση βάσει αρχών για το σχεδιασμό φαρμάκων για τον καρκίνο.

Εδώ προτείνουμε ένα πλαίσιο για το σχεδιασμό θεραπείες για τον καρκίνο που εκτείνεται υπάρχουσες ιδέες χρησιμοποιώντας την σύλληψη ταξινομητή. Εμείς πρώτα περιγράψει την προσέγγιση και, στη συνέχεια, ως ένα πρακτικό παράδειγμα, πραγματοποιεί ανάλυση των πειραματικών δεδομένων για να δείξει πώς αυτό μπορεί να γίνει κατ ‘αρχήν. Η συνολική προσέγγιση συνοψίζεται παρακάτω:

Ένα πλαίσιο για την αντιμετώπιση του καρκίνου

επισημοποιεί φαρμάκων κατά του καρκίνου ως ταξινομητές θα πρέπει να ενημερώνουν το πώς θα τη θεραπεία του καρκίνου. Υπάρχουν τρία βασικά μέρη αυτής της προσέγγισης που πρώτη συνοψίσουμε σε υψηλό επίπεδο, και στη συνέχεια να αποδείξει τη χρήση του παρόντος διαθέσιμα πειραματικά δεδομένα: 1) ορίζουν συγκεκριμένα το στόχο που πρέπει να επιτευχθεί με την κατάταξη – δηλαδή, τα οποία κύτταρα να σκοτώσουν, τα οποία κύτταρα να φύγει, και πώς να πει τη διαφορά μεταξύ των δύο? 2) Κατανόηση τα εργαλεία επεξεργασίας στη διάθεσή μας? και 3) Ιδανικά χρησιμοποιούν αυτά τα εργαλεία επεξεργασίας για την επίτευξη του καθορισμένου στόχου κατάταξης. Έχουμε συνοψίζονται οι ορισμοί και παραδοχές που σχετίζονται με αυτό το πλαίσιο στον Πίνακα 1.

Η

Ο καθορισμός του στόχου (Μέρος Ι)

Το πρώτο βήμα είναι να γίνει διάκριση μεταξύ καρκινικά και υγιή κύτταρα. Επειδή αυτός είναι ο στόχος της θεραπείας του καρκίνου, είναι σημαντικό να καθορίσετε συγκεκριμένα αυτού του στόχου. Για να γίνει αυτό, χρησιμοποιούμε τα μαθηματικά των αλγορίθμων ταξινόμησης σε συνδυασμό με τις μετρήσεις των δεικτών των κυττάρων. Ο ταξινομητής απαντά στα ακόλουθα ερωτήματα: πόσα τα καρκινικά κύτταρα διαφέρουν από τα υγιή κύτταρα, και το οποίο βιολογικών δεικτών μπορεί να τους διακρίνει; Ζητά από το ερώτημα αυτό, λαμβάνοντας παράλληλα υπόψη ρητά την ετερογένεια των δύο πληθυσμών. Οι δείκτες θα μπορούσαν να περιλαμβάνουν γονιδιακή έκφραση, επιφανειακές πρωτεΐνες, κλπ Επειδή διάκριση μεταξύ του καρκίνου και υγιή κύτταρα πρέπει να λαμβάνει υπόψη την ετερογένεια σε κάθε πληθυσμό, έχουμε επικεντρωθεί στην δείκτες για μεμονωμένα κύτταρα και όχι κυτταρικών πληθυσμών, όπου είναι δυνατόν.

οι αλγόριθμοι ταξινόμηση στο πλαίσιο αυτό έχουν σχεδιαστεί για να δώσει την μέγιστη διαχωρισμό καρκινικών κυττάρων από υγιή κύτταρα σε όρους αυτών των διακριτικών δεικτών. Ως εκ τούτου, μπορούμε να πούμε ότι τα αποτελέσματα της κατάταξης περιγράψει το τι θα μπορούσε να επιτύχει ένα υποθετικό «βέλτιστη» φάρμακο που δρα επί αυτών των δεικτών. Μέρος Ι των αποτελεσμάτων δείχνει πώς θα μπορούσε κανείς να ορίσει το στόχο αυτό βέλτιστη χρήση γονιδιακής έκφρασης σε μεμονωμένα κύτταρα και διερευνά το πώς πολλοί δείκτες και τα κύτταρα που απαιτούνται για την επίτευξη αυτού του στόχου.

Η κατανόηση των εργαλείων επεξεργασίας στη διάθεσή μας (Μέρος ΙΙ)

Το επόμενο βήμα είναι να καταλάβουμε πώς τα διαθέσιμα εργαλεία επεξεργασίας μας επιτρέπουν να χρησιμοποιούν τα διακριτικά δείκτες των καρκινικών κυττάρων. Πρέπει να προσπαθήσουμε να προσεγγίσουν τη βέλτιστη ναρκωτικών από το σχεδιασμό νέων φαρμάκων ή συνδυάζοντας υπάρχοντα φάρμακα. Εδώ θα εστιάσουμε στο δεύτερο.

Τα φάρμακα θα πρέπει ιδανικά να στοχεύουν διάκριση ιδιότητες του καρκίνου, αλλά τα περισσότερα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην κλινική δεν το κάνουμε αυτό απόλυτα. Επιπλέον, οι μηχανισμοί δράσης τους διαφέρουν. Ετσι, μπορεί να είναι δυνατόν να προβλεφθεί πώς υπάρχοντα φάρμακα πρέπει να συνδυαστούν για να παράγουν πιο επιθυμητά αποτελέσματα. Πραγματικά κάνει αυτή η πρόβλεψη θα εξαρτηθεί από τις ενέργειες που αφορούν τα ναρκωτικά για να τα διακριτικά ιδιότητες του καρκίνου. Για παράδειγμα, εάν τα καρκινικά κύτταρα διαφέρουν από τα υγιή κύτταρα κυρίως μέσω τριών διαφορετικών δεικτών, τρία φάρμακα

γνωστό

να χρησιμοποιήσουν ξεχωριστά κάθε μονού δείκτη ως ένας ταξινομητής θα μπορούσε θεωρητικά να συνδυαστούν. Μέρος ΙΙ των αποτελεσμάτων αποδεικνύει αυτή την ιδέα με τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ της δράσης του φαρμάκου και μοριακές ιδιότητες (έκφραση γονιδίων).

Ιδανικά χρησιμοποιώντας τα εργαλεία επεξεργασίας (Μέρος ΙΙΙ)

Το τελευταίο βήμα είναι να χρησιμοποιήσετε το μαθηματικά ταξινόμησης να ρωτήσω πώς τα διαθέσιμα εργαλεία μας (π.χ. φάρμακα) μας επιτρέπει να εκπληρώσει το στόχο μας. Από το πρώτο μέρος, ξέρουμε πώς να διακρίνουν τα καρκινικά κύτταρα από τα υγιή κύτταρα. Από το δεύτερο, ξέρουμε πώς τα φάρμακα μας αφορούν μοριακών δεικτών. Τώρα μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε αυτές τις δύο ιδέες για τη βελτιστοποίηση της θεραπείας που ταιριάζουν με το κατατάσσοντας τις ικανότητες των φαρμάκων μας στον καθορισμένο στόχο κατάταξης.

Εδώ θα εστιάσουμε και πάλι στη βελτιστοποίηση συνδυασμούς φαρμάκων. Μια προσέγγιση θα ήταν να προβλέψει συνδυασμούς φαρμάκων που διακρίνουν μεταξύ του καρκίνου και υγιή κύτταρα καλύτερα από μόνη της είτε φάρμακο. Μέρος ΙΙΙ των αποτελεσμάτων δείχνει μια προσέγγιση που, υπό ιδανικές συνθήκες, θα μπορούσε να επιτευχθεί αυτός ο στόχος.

Ένας περιορισμός της μελέτης αυτής είναι ότι τα δεδομένα που διατίθενται σήμερα για τέτοιου είδους αναλύσεις είναι περιορισμένες και δεν είναι ιδανική. Ως εκ τούτου, προκειμένου να απεικονίζουν τα τρία μέρη του πλαισίου κατάταξης, χρησιμοποιώντας δεδομένα από πραγματικές βιολογικά δείγματα, που έχουν αντικαταστήσει ή να επαναπροσδιοριστεί φαινοτύπων κυττάρων όταν η επιθυμητή δεδομένων κύτταρο είναι ανύπαρκτη.

Αποτελέσματα

Μέρος Ι : Καθορισμός του στόχου ταξινόμηση με μοριακές μετρήσεις

Εάν ο καρκίνος φάρμακα δρουν ως ταξινομητές που χρησιμοποιούν μετρήσιμους δείκτες ως είσοδο, μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε πρότυπο αλγορίθμων ταξινόμησης για να διερευνήσει τη δυνατότητα επίλυσης του καρκίνου συγκριτικά με υγιή πρόβλημα ταξινόμησης κυττάρων. Είναι θεωρητικά δυνατό να υπάρχει ένα (ή συνδυασμό των φαρμάκων) βέλτιστη φάρμακο που επιτυγχάνει αυτό το στόχο στην πράξη. Αυτό θα σήμαινε ότι ένα τέτοιο φάρμακο θα σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα, αφήνοντας τα υγιή κύτταρα και μόνο στο μεγαλύτερο δυνατό βαθμό. Θα χρησιμοποιήσουμε αυτήν την έννοια του βέλτιστου φαρμάκου ως οδηγός για την ανάλυση της θεραπείας. Στην πράξη, η πραγματική φάρμακα ή συνδυασμούς φαρμάκων θα πρέπει να επιλέγονται ώστε να μοιάζουν με το βέλτιστο φαρμάκου. Αναγνωρίζουμε ότι κάθε όγκος είναι διαφορετικά, αλλά ο στόχος μας εδώ είναι να παρουσιάσει μια προσέγγιση για τη διάκριση καρκινικών από μη καρκινικό ιστό σε ένα πλαίσιο. Αυτή η προσέγγιση μπορεί να εφαρμοστεί και σε άλλους τύπους καρκίνου.

Για να διαπιστώσετε αν είναι θεωρητικά δυνατό να λυθεί αυτό το πρόβλημα, χρειαζόμαστε ένα σύνολο δεδομένων των κυττάρων τόσο με γνωστή κατάσταση καρκίνο και μετρήθηκαν δείκτες. Χρησιμοποιήσαμε μεταγραφική δεδομένα μονοκύτταροι προέρχεται από το κόλον [13]. Αυτό το σύνολο δεδομένων που περιλαμβάνονται τόσο περιορισμένο αριθμό δεικτών (45 γονίδια), και έναν περιορισμένο αριθμό υποτύπων του παχέος εντέρου ιστών και κυττάρων ( Με άλλα λόγια, μπορεί να τα δεδομένα της μεταγραφής μονοκύτταροι προβλέψουμε κατάσταση κύτταρο (καρκινικό ή όχι); Για να απαντήσουμε σε αυτό το ερώτημα χρησιμοποιήσαμε ένα πρότυπο αλγόριθμο ταξινόμησης, το τακτοποιηθεί GLM [14], [15]. Δοκιμή πόσο καλά όπως οι αλγόριθμοι ταξινόμησης έργο μας επιτρέπει να δώσουμε ένα άνω όριο για το πόσο καλά ένα πραγματικό φάρμακο θα μπορούσε να λειτουργήσει εάν χρησιμοποιείται η έκφραση του γονιδίου και μόνο. ​​

Κατ ‘αρχάς, θα θέλαμε να μετρήσει το δυναμικό ακρίβεια αυτής της ταξινόμησης. Στην ταξινόμηση αυτή, υπάρχουν διάφορα είδη των λαθών που μπορεί κανείς να κάνει. Για παράδειγμα, είναι εύκολο να παραχθεί ένα φάρμακο που σκοτώνει όλα τα καρκινικά κύτταρα, αλλά σκοτώνει επίσης όλα τα υγιή κύτταρα. Αυτό το φάρμακο θα έχουν 100% αληθώς θετικά (σκότωσε τα καρκινικά κύτταρα), αλλά επίσης και το 100% ψευδών θετικών (σκότωσε τα υγιή κύτταρα). Έτσι, για να χαρακτηρίσει πλήρως μια στρατηγική ταξινόμησης θα πρέπει να αναλύσουμε τη σχέση των δύο είδη σφαλμάτων. Το πρότυπο μέτρο της ακρίβειας ταξινόμησης είναι το χαρακτηριστικό λειτουργίας λήπτη (ROC) οικόπεδο. Σε αυτό το διάγραμμα, το ποσοστό των αληθώς θετικά χαράσσεται ως συνάρτηση του ποσοστού των ψευδών θετικών (Εικ. 3) για την ποσοτικοποίηση τόσο ευαισθησία και ειδικότητα. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) δίνει μια συνολική μέτρηση της απόδοσης ταξινόμησης με μέγιστη τιμή 1 για ένα τέλειο τεστ. Η AUC για τον αλγόριθμο ταξινόμησης μας ήταν περίπου 0.9, υποδεικνύοντας ότι υγιή και καρκινικά κύτταρα μπορούν να ταξινομηθούν καλά. Ως εκ τούτου, είναι θεωρητικά δυνατό να λυθεί αυτό το ιδιαίτερα του καρκίνου συγκριτικά με υγιή πρόβλημα ταξινόμησης για μεμονωμένα κύτταρα με υψηλή ακρίβεια χρησιμοποιώντας επίπεδα έκφρασης μόνο για ένα μικρό σύνολο (-45) των γονιδίων.

Κατά τη μέτρηση της ακρίβειας της ταξινόμησης των κυττάρων όπως τα καρκινικά ή υγιείς, πρέπει κανείς να εξετάσει και τα δύο είδη σφαλμάτων: ψευδώς θετικά και ψευδώς αρνητικά (ή περισσότερα συμβατικά, αληθώς θετικά). Αυτό απεικονίζεται από το χαρακτηριστικό (ROC) καμπύλη Receiver Operating. Γραμμές δείχνουν μέσες τιμές, και οι ράβδοι σφάλματος δείχνουν bootstrapped 95% διαστήματα εμπιστοσύνης. Ακρίβεια μετρήθηκε με τη χρήση διασταυρωμένης επικύρωσης? και η αξία ευκαιρία προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τον έλεγχο με τυχαία σειρά.

Η

Στη συνέχεια ρωτήσαμε

πόσες

κυτταρικούς δείκτες βέλτιστη φάρμακο θα πρέπει να ταξινομούν τα κύτταρα με ακρίβεια. Με άλλα λόγια, ποιος είναι ο ελάχιστος αριθμός των δεικτών βέλτιστη φάρμακο πρέπει να εξετάσει για να πει τη διαφορά μεταξύ υγιών και καρκινικών κυττάρων; Βρήκαμε ότι ένας σχετικά μικρός αριθμός γονιδίων – περίπου το καλύτερο 10 (ανάλογα με το μέγεθος της προσαρμογής των παραμέτρων) – αρκούσε για να χαρακτηρίσει ένα κύτταρο ως καρκινικό ή υγιές με υψηλή ακρίβεια (Σχήματα 3, 4.). συμπεριλήφθηκαν Η προβλεπτική ικανότητα του ταξινομητή κορεσμένων αμέσως μετά τα καλύτερα 10 γονίδια. Έτσι, μόνο ένας μικρός αριθμός των κυτταρικών δεικτών παρέχουν το μεγαλύτερο μέρος των πληροφοριών που χρησιμοποιούνται για την ταξινόμηση ενός κυττάρου ως καρκινικό ή υγιές.

απόδοσης κατάταξη μετρήθηκε ως περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της καμπύλης ROC. Ένα τέλειο ταξινομητής θα επιτευχθεί η AUC του 1, ενώ ένα τυχαίο ταξινομητής θα επιτευχθεί η AUC of.5. Κάθε έγχρωμη γραμμή αντιπροσωπεύει ένα διαφορετικό αριθμό των κυττάρων που χρησιμοποιούνται για την εκπαίδευση του ταξινομητή, δείχνει ότι η απόδοση βελτιώνεται καθώς τα περισσότερα κύτταρα που χρησιμοποιούνται. Γραμμές δείχνουν μέσες τιμές, και σκιασμένες περιοχές δείχνουν bootstrapped 95% διαστήματα εμπιστοσύνης. Ακρίβεια μετρήθηκε με τη χρήση διασταυρωμένης επικύρωσης? και η αξία ευκαιρία προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τυχαία σειρά ελέγχου.

Η

Η ικανότητα να μετρήσει την έκφραση του γονιδίου από μεμονωμένα κύτταρα θέτει το ερώτημα του κατά πόσον είναι πιο σημαντικό να μετρηθεί περισσότερα κύτταρα ή περισσότερα γονίδια. Για να απαντηθεί αυτό, ποσοτικοποιείται τη σχετική σημασία της αύξησης του αριθμού των μετρημένων κυττάρων έναντι του αριθμού των μετρούμενων γονιδίων ανά κύτταρο. Έχουμε εκπαιδευτεί του ταξινομητή με αριθμούς κυττάρων που κυμαίνονται από δύο σύνολο (ένα υγιές, κύτταρο ενός όγκου) σε 180 συνολικά κύτταρα (95% των κυττάρων). Όπως και παραπάνω, μετρήσαμε την απόδοση του ταξινομητή του, εκτός από το ότι κάναμε έτσι για κάθε εκπαιδευτικό σενάριο. Εμείς πάλι βρέθηκε ότι η απόδοση κορεσμένη μετά από ένα μικρό αριθμό γονιδίων για κάθε εκπαιδευτικό σενάριο. Είναι σημαντικό, βρήκαμε επίσης ότι οι επιδόσεις συνέχισε να βελτιώνεται με την αύξηση του αριθμού των κυττάρων κατάρτισης μέχρι περίπου 80 χρησιμοποιήθηκαν (Εικ. 4). Έτσι, οι μετρήσεις από το κατά τα τουλάχιστον δεκάδες κυττάρων που απαιτείται για να αντιπροσωπεύουν διακύμανση σε ένα απλοποιημένο πληθυσμό των όγκων και υγιή κύτταρα.

Σε αυτό το τμήμα, έχουμε δείξει πώς να πραγματοποιήσει μια ανάλυση που θα καθορίσει ποια βέλτιστη θεραπεία – το «ιδανικό φάρμακο» – θα μπορούσε να επιτευχθεί. Με ένα πειραματικό σύνολο δεδομένων δείξαμε ότι είναι δυνατόν να λυθεί με ακρίβεια το πρόβλημα ταξινόμηση του καρκίνου. Αυτός ο τύπος ανάλυσης μπορεί επίσης να προσδιορίσει τους δείκτες που διακρίνουν τον καρκίνο από τα υγιή κύτταρα. Για το περιορισμένο σύνολο δεδομένων που επιλέξαμε, φαίνεται ότι η επίλυση του προβλήματος ταξινόμησης ήταν δυνατό με περίπου 10 δείκτες και 80 κύτταρα. Ωστόσο, αυτοί οι αριθμοί θα διαφέρουν ανάλογα με τον πληθυσμό των κυττάρων του όγκου, καθώς και οι ιδιαίτερες δείκτες αναλύονται

Μέρος ΙΙ:. Ταξινόμηση από το πραγματικό αντικαρκινικά φάρμακα

Στο πρώτο μέρος των αποτελεσμάτων που έχουμε διερευνήσει την πιθανότητα μια βέλτιστη φάρμακο κατά του καρκίνου που διακρίνει μεταξύ υγιών και καρκινικών κυττάρων. Σε αυτό το δεύτερο μέρος της μελέτης, θα δείξουμε

αν

και

Πώς

τα εργαλεία που έχουμε στη διάθεσή μας (σε αυτό το παράδειγμα, η πραγματική φάρμακα) μπορεί να ταξινομήσει τα κύτταρα. Αυτό θα μας βοηθήσει να καταλάβουμε πώς να χρησιμοποιούν πραγματικά φάρμακα για να προσεγγίσουμε την απόδοση του βέλτιστου φαρμάκου.

Συγκεκριμένα, στο παράδειγμα που ακολουθεί, ζητάμε από το πώς ο καρκίνος των ναρκωτικών

πραγματικά

αφορούν μοριακών δεικτών. Για να απαντήσουμε στο ερώτημα αυτό, θα χρησιμοποιήσει ιδανικά μονά κύτταρα. Αυτό είναι δύσκολο με απλά κύτταρα, ωστόσο, επειδή η θεραπεία και η μέτρηση δείκτη τόσο δυνητικά να καταστρέψει το κύτταρο. Μια πιθανή λύση είναι να επιτραπεί περιορισμένη αντιγραφή μονά κύτταρα με σκοπό την ανάλυση κατάσταση δείκτης για ένα σετ θυγατρικά κύτταρα, ενώ ταυτόχρονα τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου με τη χρήση άλλων θυγατρικών κυττάρων. Ωστόσο, ακόμη και αυτά τα δύο σύνολα θα εμφανίζουν ετερογένεια με το χρόνο. Δεδομένου ότι τα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης για τέτοια πληθυσμούς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με φάρμακα δεν είναι σήμερα διαθέσιμα, το πιο κοντινό υποκατάστατο είναι καθιερωμένες κυτταρικές γραμμές που έχουν κλωνική προέλευση και είναι σε μεγάλο βαθμό ομοιογενείς γενετικά. Γι ‘αυτό χρησιμοποιούνται κυτταρικές σειρές ως stand-ins για μεμονωμένα κύτταρα να ρωτήσω πώς τα ναρκωτικά αφορούν τους μοριακούς δείκτες.

Επειδή τα προηγούμενα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι χρειαζόμαστε δεκάδες κύτταρα για να λύσει το πρόβλημα ταξινόμησης, επιλέξαμε να αναλύσουμε έναν τύπο του ιστού με πολλές καθιερωμένες κυτταρικές γραμμές. Ως εκ τούτου, χρησιμοποιούνται 45 του αυλού και βασικοκυτταρικό-όπως κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού που χαρακτηρίζεται από τον Gray και τους συνεργάτες [12]. Μέτρησαν περίπου 19.000 γονίδια σε αυτές τις γραμμές καρκίνου του μαστού χρησιμοποιώντας μικροσυστοιχίες, καθώς και τα χημειοθεραπευτικά αποκρίσεις αυτών των γραμμών σε κάθε ένα από 74 φάρμακα. Αυτές οι γραμμές είναι μια καλή αναπαράσταση του φάσματος των κυτταρικών φαινοτύπων που βρέθηκαν στον καρκίνο του μαστού και, επομένως, αντιπροσωπεύουν περισσότερο διακύμανση από ένα πραγματικό όγκο. Παρ ‘όλα αυτά, αυτές οι κυτταρικές γραμμές μας επέτρεψε να αναρωτηθούμε πώς δείκτες κυττάρων που σχετίζονται με την ευαισθησία φαρμάκου.

Χρησιμοποιήσαμε έναν αλγόριθμο για να προβλέψουμε εάν ο καρκίνος φάρμακα θα θανατώνουν κύτταρα μιας συγκεκριμένης κυτταρικής γραμμής, με βάση τους δείκτες της. Συγκεκριμένα, εκτιμάται ότι οι ευαισθησίες των ναρκωτικών αυτών των κυτταρικών γραμμών. Πράγματι, ορισμένες πτυχές των απαντήσεων των ναρκωτικών ήταν προβλέψιμη. Για παράδειγμα, έχουμε προβλέψει την χημειοθεραπευτική απόκριση στο φάρμακο λαπατινίμπη, ένας αναστολέας τυροσινικής κινάσης που δεσμεύει σηματοδότηση τόσο από τον υποδοχέα EGF και HER2 /neu. Έχουμε λάβει R

2 τιμή -0.5. Ωστόσο, η χαμηλή R

2 τιμή δείχνει ότι η πρόβλεψή μας για την συμπεριφορά του φαρμάκου δεν ήταν ισχυρή. Αυτό θα μπορούσε να οφείλεται στο μικρό μέγεθος του συνόλου δεδομένων, αλλά μπορεί επίσης να σημαίνει ότι δεν είναι όλοι οι σχετικοί δείκτες μετρήθηκαν, ή, εναλλακτικά, ότι η σχέση είναι γραμμική και δεν συλλαμβάνονται από γραμμικές μεθόδους μηχανικής μάθησης. Ενώ μοριακούς δείκτες, όπως έκφραση γονιδίου δεν καλύπτεται όλη η μεταβλητότητα, που φαίνεται να παίζουν ένα ρόλο στην πρόβλεψη της απόκρισης του φαρμάκου. Ως εκ τούτου, κυτταρικούς δείκτες προβλέψει κάποιο βαθμό τη συμπεριφορά του φαρμάκου, όταν αντιμετωπίζονται ως εισροές σε ένα ταξινομητή.

Επίσης, θέλαμε να γνωρίζουμε πόσα γονίδια αρκεί να προβλέψει την πραγματική συμπεριφορά του φαρμάκου. Για να γίνει αυτό, μετρήσαμε τη συμπεριφορά του φαρμάκου ως συνάρτηση του αριθμού των γονιδίων. Η λαπατινίμπη χρειάζεται μόνο ένα μικρό αριθμό γονιδίων (~ 5) για να κορυφωθεί την ακρίβειά του (Εικ. 5). Έτσι, ένας μικρός αριθμός κυτταρικών δεικτών προβλέπουν εάν ή όχι πραγματική φάρμακα σκοτώσει ένα κύτταρο. Αυτό είναι σημαντικό γιατί δείχνει ότι δεν είναι απαραίτητο να εξετάσει πολλές χιλιάδες γονίδια κατά το σχεδιασμό θεραπειών.

ανταπόκριση των ναρκωτικών που είχε προβλεφθεί με τη χρήση μοριακών δεικτών (έκφραση γονιδίων). Ακρίβεια της πρόβλεψης χημειοευαισθησία, μετρούμενη ως R

2, η οποία αντιπροσωπεύει το ποσό της μεταβολής εξήγησε. Οι σκιασμένες περιοχές δείχνουν bootstrapped διαστήματα εμπιστοσύνης 95%. Ακρίβεια μετρήθηκε με τη χρήση διασταυρωμένης επικύρωσης.

Η

Αν τα φάρμακα δρουν ως ταξινομητές χρησιμοποιώντας ένα μικρό αριθμό ακινήτων, στη συνέχεια, ένα φάρμακο μπορεί να χαρακτηρίζεται από συνωμοτούν αποτέλεσμα ως συνάρτηση των ιδιοτήτων. έτσι επιλέξαμε τα δύο γονίδια (SLC5A8 και PERLD1) που ήταν από κοινού καλύτερα σε πρόβλεψη αποτελέσματος λαπατινίμπη σε όλη κυτταρικές σειρές. Με απλή παρεμβολή του δικτύου και παρέκταση ρουτίνες που καταγράφεται η επίδραση του φαρμάκου ως θερμικός χάρτης (Εικ. 6). Αυτό το είδος της απεικόνισης δείχνει ότι ακόμη και δύο γονίδια μπορεί να συλλάβει τη σύνθετη συμπεριφορά ενός φαρμάκου καρκίνου.

δραστικότητα του φαρμάκου είναι σε κάποιο βαθμό προβλέψιμη χρήση μοριακών δεικτών.

Η

Αναλύουμε δραστικότητας του φαρμάκου ως σχετίζεται με μοριακούς δείκτες (δηλαδή, τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά ενός κυττάρου), αλλά αυτοί οι δείκτες δεν είναι απαραίτητα μοριακό

στόχοι

(δηλαδή, κυτταρικά συστατικά όπως πρωτεΐνες των οποίων οι λειτουργίες μεταβάλλονται από ένα φάρμακο). Στην ιδανική περίπτωση, πειραματικά δεδομένα θα περιλαμβάνουν επίσης τις μετρήσεις των δεικτών πιο πιθανό να αποτελέσουν πράγματι φαρμακευτικούς στόχους, όπως οι υποδοχείς της κινάσης της τυροσίνης που στοχεύονται από λαπατινίμπη. Αν και οι μεταγραφές του γονιδίου αναλύουμε δεν είναι οι άμεσοι στόχοι του φαρμάκου ταξινόμησης, εξακολουθούν να προβλέπουν την απόκριση φαρμάκου και συνεπώς είναι χρήσιμες. Έτσι, η προσέγγιση αυτή θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί με το

οποιαδήποτε

είδος των μοριακών δεικτών ή στόχων.

Σε αυτό το τμήμα, έχουμε δείξει πώς να κατανοήσουν τη συμπεριφορά των πραγματικών φαρμάκων στο πλαίσιο μας. Στο παράδειγμά μας, που σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε μοριακούς δείκτες που, θεωρητικά, επιτρέπει σε κάποιον να ρωτήσω πώς πραγματικά φάρμακα σχετίζονται με τα διακριτικά δείκτες των καρκινικών κυττάρων. Αυτό θα είναι σημαντικό για το επόμενο τμήμα στο οποίο ζητάμε το πώς να συνδυάσουν άριστα φάρμακα. Σε αυτό το σύνολο δεδομένων, ωστόσο, διαπιστώνουμε ότι οι μετρούμενες δείκτες προβλέψει υποβέλτιστα την απόκριση του φαρμάκου. Στο μέλλον, τα δεδομένα που συλλέγονται από πολλά άλλα κυτταρικούς πληθυσμούς και θα χρειαστεί μια ποικιλία τύπων δείκτη να κάνουν κλινικά εύλογες προβλέψεις

Μέρος ΙΙΙ:. Βελτιστοποίηση της θεραπείας του καρκίνου

Στις δύο προηγούμενες ενότητες έχουν δείξει πως η βέλτιστη φάρμακο κατά του καρκίνου θα μπορούσε να χαρακτηρίσει ως κύτταρα καρκινικές ή όχι, και ότι κυτταρικοί δείκτες προβλέπουν σε κάποιο βαθμό το πώς συμπεριφέρεται ένα πραγματικό φάρμακο. Σε αυτό το τμήμα, έχουμε συνδυάσει αυτά τα δύο ιδέες για να σκιαγραφήσει μια πιθανή προσέγγιση για τη βελτιστοποίηση της θεραπείας του καρκίνου. Ψάχνουμε για

ζεύγη των φαρμάκων

που κατατάσσουν τα καρκινικά κύτταρα καλύτερα όταν συνδυάζεται από κάθε φάρμακο χωριστά.

Έχουμε αποδείξει αυτή την προσέγγιση εννοιολογικά χρησιμοποιώντας δεδομένα γονιδιακής έκφρασης και οι μετρήσεις της ευαισθησίας του φαρμάκου από τον ίδιο πίνακα του καρκίνου του μαστού κυτταρικές γραμμές [12]. Δυστυχώς, δεν ήμασταν σε θέση να λάβουν παρόμοια δεδομένα για μη καρκινικό κύτταρο γραμμές. Ως εκ τούτου, κάναμε δύο προσαρμογές για να δείξει ότι αυτοί οι τύποι των αναλύσεων είναι δυνατόν κατ ‘αρχήν: 1) και πάλι αντιμετωπίζεται κάθε κλωνική κυτταρική σειρά ως stand-in για ένα μόνο κύτταρο? και 2) χρησιμοποιήσαμε την ικανότητα να διακρίνουν μεταξύ δύο υποκατηγορίες του ιστού όπως ο στόχος ταξινόμηση παρά διακρίνει υγιή από τα καρκινικά κύτταρα. Ειδικότερα, χρησιμοποιήσαμε το βασικό-όπως και αυλική υποτύπους του καρκίνου του μαστού, η οποία

χονδρικά

αντιστοιχούν σε επιθετικές (πάνω μεταστατικό) και λιγότερο επιθετικές (λιγότερο μεταστατικό) καρκίνο. Γνωρίζουμε ότι η πραγματική κατάσταση είναι πιο περίπλοκη από ό, τι αυτή η απλούστευση? Ωστόσο, η διάκριση αυτή είναι τελικά αυθαίρετη και απλά χρησιμεύει για να αποδείξει την προσέγγισή μας, χρησιμοποιώντας την πραγματική διαφορά φαινοτυπική. Λαμβάνοντας υπόψη αυτόν τον ορισμό και τα δεδομένα αυτά, ρωτήσαμε αν ήταν δυνατό να βρεθούν δύο φάρμακα που εισάγουν διακρίσεις μεταξύ του αυλού και της βασικής-όπως ο καρκίνος του μαστού υποτύπων καλύτερα από κάθε φάρμακο μόνο του.

Ακίνητα φάρμακα δεν απόλυτα διάκριση μεταξύ υγιών και καρκινικά κύτταρα. Ωστόσο, μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε μηχανικής μάθησης για να περιγράψει πώς να συνδυάσει τα φάρμακα προκειμένου να προσεγγίσουν καλύτερα το βέλτιστο ναρκωτικών. Αυτό είναι εμπνευσμένο από τη γνωστή προσέγγιση στη μάθηση μηχανή που ονομάζεται τόνωση της [16], στο οποίο τα επιπλέον χαρακτηριστικά προστίθενται σε ένα ταξινομητή για να επιτρέψει σταδιακά την καλύτερη απόδοση. Πιο συγκεκριμένα, με δεδομένη την αντικειμενική κατάταξη (βέλτιστη ναρκωτικών) από το Μέρος Ι και πραγματικής συμπεριφοράς των ναρκωτικών »από το Μέρος ΙΙ, μπορούμε να καθορίσουμε ποια ζεύγος των ναρκωτικών προσεγγίζουν καλύτερα τη βέλτιστη ναρκωτικών. Για να γίνει αυτό, χρησιμοποιούμε και πάλι το πλαίσιο GLM για να πλαισιώσει την επιθυμητή αγωγή ως συνδυασμός των φαρμάκων. Στη συνέχεια επαναλαμβάνεται σε πιθανούς συνδυασμούς των δύο φαρμάκων για να καθορίσει ποια εκτελεί ζευγάρι καλύτερο. Η ιδέα αυτή μας επιτρέπει να καθορίσει τον καλύτερο συνδυασμό φαρμάκων για την ταξινόμηση.

Βρήκαμε αρκετούς συνδυασμούς φαρμάκων που προσεγγίζονται τη βέλτιστη ναρκωτικών. Ένας ιδιαίτερος συνδυασμός περιλαμβάνονται τα φάρμακα Lestaurtinib και GSK461364 (Σχήμα 7?. Συγκρίνουν Εικ. 2). Αυτά τα φάρμακα μαζί παρέχουν μια καλύτερη ταξινόμηση από μόνη της είτε φαρμάκου (Εικ. 8). Έτσι η μέθοδος μας παρέχει ένα μηχανισμό για την επιλογή επιπρόσθετα φάρμακα με έναν τρόπο που θα μας επιτρέψει να στοχεύουν τα καρκινικά κύτταρα πιο αποτελεσματικά. Αυτά τα αποτελέσματα υποθέτουν ότι τα φάρμακα που δρουν τόσο ανεξάρτητα και πριν από μία προσαρμοστική απόκριση στη θεραπεία. Άλλες στρατηγικές για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος παρουσιάζονται στη συζήτηση.

Η καλύτερη διάκριση μεταξύ των κυτταρικών πληθυσμών επιτυγχάνεται με την προσθήκη μιας επιπλέον φάρμακο. Η γραμμή κατωφλίου ταξινόμηση παρουσιάζεται, στην πραγματικότητα, αντιπροσωπεύει μια κλίση που σχετίζονται με «πιθανότητα κυτταρικού θανάτου» που υποδεικνύεται από τη σκίαση. Δείτε το κείμενο για την πλήρη περιγραφή.

Η

Ακρίβεια (AUC) επιτυγχάνεται με δύο φαρμάκων μαζί είναι καλύτερα από κάθε φάρμακο μόνο του.

Η

Σε αυτό το τμήμα έχουμε δείξει πώς να βελτιστοποιήσει τη θεραπεία χρησιμοποιώντας το πλαίσιο ταξινόμησης. Τονίζουμε και πάλι ότι χρησιμοποιούμε αναντίστοιχο βιολογικά δεδομένα ως παραδείγματα για να διευκρινίσει τη φύση της προσέγγισής μας, να μην παράγει κλινικά σχετικές προβλέψεις. Μεγαλύτερη και πιο εξαντλητική σύνολα δεδομένων θα χρειαστούν για να καταστεί αυτό δυνατό. Επιπλέον, έχουμε κάνει απλουστεύσεις απίθανο να γενικεύσει την κλινική πρακτική. Έτσι, τα αποτελέσματα αυτά δεν θα πρέπει να λαμβάνονται ως κλινική σύσταση. Παρ ‘όλα αυτά, αυτή η ανάλυση δείχνει ότι η χρήση του πλαισίου κατάταξης για τη βελτιστοποίηση της θεραπείας λαμβάνει υπόψη την εγγενή διακύμανση των φαινοτύπων και θα μπορούσε να επηρεάσει την επιλογή μιας θεραπείας για τη διάκριση μεταξύ καρκινικά και υγιή κύτταρα.

Συζήτηση

Η προσέγγιση για τη θεραπεία του καρκίνου

Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε υποστηρίξει ότι χρησιμοποιεί αντικαρκινικά φάρμακα όπως ταξινομητές παρέχει ένα εννοιολογικό πλαίσιο για την εκπόνηση βέλτιστων στρατηγικών θεραπείας για τον καρκίνο. Βέλτιστη χρήση ναρκωτικών μοριακοί στόχοι για να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα, ελαχιστοποιώντας ταυτόχρονα βλάβη σε υγιή κύτταρα. Θεωρήσαμε αυτό το πρόβλημα ως ένα πρόβλημα που θα μπορούσε να αντιμετωπιστεί με τα εργαλεία από την μηχανική μάθηση και να αποδείξει πώς αυτό θα μπορούσε να ενημερώσει μια στρατηγική για την αντιμετώπιση του καρκίνου. Έχουμε αποδείξει ότι μια κατηγορία μοριακών δεικτών, η γονιδιακή έκφραση, ήταν αρκετή για να λυθεί αυτό το πρόβλημα βελτιστοποίησης αρκετά καλά, χρησιμοποιώντας τα σύνολα δεδομένων που εξετάστηκαν. Δείξαμε επίσης πώς να ενσωματώσει εγγενή διακύμανση των κυττάρων στην ανάλυση και να αναγνωρίσουν την πραγματική φάρμακα όπως αναντίστοιχο ταξινομητές. Τέλος, προτείναμε τρόπους για τη χρήση του πλαισίου κατάταξης να αντλήσει ανάπτυξης φαρμάκων στρατηγικές που εκτελούν όσο το δυνατόν εγγύτερα σε μια βέλτιστη ναρκωτικών.

Βελτιστοποίηση θεραπεία του καρκίνου με συνδυασμό φαρμάκων, σύμφωνα με τις αρχές κατάταξης είναι σχετικά απλή, αν συνδυαστούν φάρμακα δεν το κάνουν επηρεάζουν το ένα το άλλο. Για παράδειγμα, μπορεί να είναι ότι ένα δεύτερο φάρμακο δεν παρεμβαίνει σημαντικά με το μοριακό μηχανισμό του πρώτου, και

αντίστροφα

όταν χορηγούνται ταυτόχρονα. Αν τα αποτελέσματα των μεμονωμένων φαρμάκων είναι προσθετικές, η ικανότητα ενός συγκεκριμένου φαρμάκου να ταξινομήσει τα καρκινικά κύτταρα δεν θα επηρεαστεί από ένα άλλο φάρμακο. Έτσι, η ένωση ταξινομητής – ο συνδυασμός φαρμάκων – θα ταξινομήσει τα καρκινικά κύτταρα με μεγαλύτερη ακρίβεια από ό, τι μόνη της είτε με τα ναρκωτικά. Είναι επίσης πιθανό ότι αδύναμος μη γραμμικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των φαρμάκων θα μπορούσε ακόμα να δώσει μία ανώτερη ένωση ταξινομητή από μόνη της είτε φάρμακο. Υποθέτοντας γραμμικότητα τοποθετεί μια

ανώτατο όριο

από το πόσο καλά ναρκωτικών συνδυασμούς θα μπορούσε να λειτουργήσει.

Τι γίνεται αν βρούμε ένα δεύτερο φάρμακο που θα πρέπει να βελτιώσουν την κατάταξη, αλλά δεν είναι προσθετική με το πρώτο φάρμακο; Αυτή η μη γραμμική εξάρτηση είναι πολύ πιθανό να είναι σημαντική. Μια λύση θα ήταν να χρησιμοποιήσουν επαναληπτικό της επόμενης πιο βέλτιστου φαρμάκου μέχρι να βρείτε μια που δεν αλληλεπιδρά σημαντικά με το πρώτο φάρμακο. Έτσι, η επιλογή του καλύτερου επιπλέον φάρμακο για συνδυασμό μπορούν να απαιτούν θεωρητικές και εμπειρικές εκτιμήσεις. Αυτή η μέθοδος δεν μπορεί να εγγυηθεί ότι μια δεδομένη συνδυασμός φαρμάκων θα λειτουργήσει, αλλά αντ ‘αυτού προτείνει ένα πιο αποτελεσματικό τρόπο για την επιλογή κοκτέιλ φαρμάκων για τη δοκιμή.