Αφηρημένο

Ιστορικό

Κόκκινο και επεξεργασμένου κρέατος έχει συναφθεί ως ένα περιορισμένο -suggestive παράγοντας κινδύνου του καρκίνου του στομάχου από το World Cancer Research Ταμείο. Ωστόσο, οι πρόσφατες επιδημιολογικές μελέτες έχουν αποδώσει αμφίβολα αποτελέσματα.

Μέθοδοι

Ψάξαμε Medline, EMBASE, και την Cochrane Library από την ίδρυσή τους μέχρι τον Απρίλιο του 2013 για τις δύο μελέτες κοόρτης και ελέγχου περιστατικών που αξιολογείται η συσχέτιση μεταξύ κόκκινο ή /και μεταποιημένα κατανάλωση κρέατος και του γαστρικού τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Μελέτη-συγκεκριμένες εκτιμήσεις σχετικού κινδύνου ρωτήθηκαν από μοντέλα τυχαίας επίδρασης ή ορισμένου αποτελέσματος.

Αποτελέσματα

Δώδεκα ομάδα και τριάντα μελέτες ασθενών-μαρτύρων συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. Σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ δύο κόκκινες (RR: 1,45, 95% CI: 1,22 – 1,73) και επεξεργασία (RR: 1,45, 95% CI: 1,26 – 1,65) η πρόσληψη κρέατος και γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου γενικά. Θετικά ευρήματα επίσης υπήρχαν στα στοιχεία του βοείου κρέατος (RR: 1,28, 95% CI: 1,04 – 1,57), μπέικον (RR: 1,37, 95% CI: 1,17 – 1,61), ζαμπόν (RR: 1,44, 95% CI: 1,00 -2,06), και λουκάνικο (RR: 1,33, 95% CI: 1,16 – 1,52). Όταν διεξάγεται από το σχεδιασμό της μελέτης, η συσχέτιση ήταν σημαντική σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων (RR: 1,63, 95% CI: 1,33 – 1,99), αλλά όχι σε μελέτες κοόρτης (RR: 1,02, 95% CI: 0,90 – 1,17) για το κόκκινο κρέας. Αυξημένο κίνδυνο σχετικής παρατηρήθηκαν σε υψηλής ποιότητας, αδενοκαρκίνωμα, καρδιακή και μελέτες ευρωπαϊκού πληθυσμού για το κόκκινο κρέας. Και οι περισσότεροι ανάλυση υποομάδας επιβεβαίωσε τη σημαντική συσχέτιση μεταξύ των μεταποιημένων πρόσληψη κρέατος και του γαστρικού τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Συμπεράσματα

Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι η κατανάλωση κόκκινου ή /και επεξεργασμένου κρέατος συμβάλλει στην αύξηση της γαστρικής τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να επιβεβαιωθεί η σύνδεση, ειδικά για το κόκκινο κρέας

Παράθεση:. Zhu H, Γιανγκ Χ, Zhang C, Zhu C, Τάο G, Zhao L, et al. (2013) Κόκκινο και Μεταποιημένα κατανάλωση κρέατος σχετίζεται με την υψηλότερη γαστρικός καρκίνος του κινδύνου: Μια μετα-ανάλυση των Επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης. PLoS ONE 8 (8): e70955. doi: 10.1371 /journal.pone.0070955

Επιμέλεια: Dajun Deng, το Πανεπιστήμιο του Πεκίνου Αντικαρκινικό Νοσοκομείο και το Ινστιτούτο, η Κίνα

Ελήφθη: 24 του Απρίλη 2013? Αποδεκτές: 26, Ιουνίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: 14 Αυγούστου 2013

Copyright: © 2013 Sun et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (αριθμός επιχορήγηση 81.272.504), την Ομάδα Καινοτομίας (αριθμός LJ201123 (EH11)), και Jiangsu Provincial Επιστήμης και Τεχνολογίας Έργα (BK2011854 (DA11)), και το «333» του έργου της επαρχίας Jiangsu (BRA2012210 (RS12)), και ερευνητικές επιχορηγήσεις από την κινεζική Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (T-H2010-033 (KA10)). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Αν και η επίπτωση του καρκίνου του στομάχου έχει μειωθεί σταθερά τα τελευταία 50 χρόνια σε όλο τον κόσμο, η κακοήθεια παραμένει η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως [1], [2]. Ταυτοποίηση των παραγόντων κινδύνου επιδεκτικοί για τροποποίηση θα μπορούσε να διαδραματίσει ένα αξιόλογο ρόλο στην νοσηρότητα και θνησιμότητα του καρκίνου. Η μόλυνση με το

Helicobacter pylori

είναι ένα τεκμηριωμένο παράγοντα κινδύνου για μη καρδιακή γαστρικό καρκίνο? Ωστόσο, μόνο ένα μικρό ποσοστό των ατόμων που έχουν μολυνθεί πήγαινε για να αναπτύξουν καρκίνο του στομάχου [2], γεγονός που υποδηλώνει τη συμβολή των άλλων παραγόντων κινδύνου.

Η κατανάλωση κρέατος έχει αυξηθεί στις αναπτυγμένες και τις αναπτυσσόμενες χώρες και η πρόσληψη του κόκκινου ή /και επεξεργασμένου κρέατος είναι ένας πιθανός παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του στομάχου [3]. Η ενδογενής σχηματισμός καρκινογόνες ενώσεις Ν-νιτροζο επηρεάζεται από το περιεχόμενο της αίμης του κρέατος, ιδιαίτερα κόκκινου κρέατος. ενώσεις Ν-νιτρωδο (ΕΟΕ) σχηματίζονται επίσης σε επεξεργασμένα κρέατα που περιέχουν υψηλή ποσότητα αλατιού, νιτρικών και νιτρωδών ενώσεων [4]. Οι άλλες καρκινογόνες ουσίες του ετεροκυκλικές αμίνες και πολυκυκλικών αρωματικών ουσιών υδρογονανθράκων σχηματίζονται κατά το μαγείρεμα του κρέατος σε υψηλές θερμοκρασίες [5]. Ενώ αρκετές μελέτες έχουν δείξει θετική συσχέτιση μεταξύ του κόκκινου και μεταποιημένων κατανάλωση κρέατος και του γαστρικού τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, μια συνολική επανεξέταση από τον Παγκόσμιο Ταμείο καρκίνου έρευνα κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα αποδεικτικά στοιχεία ήταν «περιορισμένης υποδηλώνουν« λόγω ανεπαρκών στοιχείων κυρίως από μελέτες ασθενών-μαρτύρων [6] .

Από το αν υπάρχει σχέση μεταξύ κόκκινου ή /και μεταποιημένα κατανάλωση κρέατος και του γαστρικού κίνδυνο καρκίνου παραμένει αβέβαιη, πραγματοποιήσαμε αυτή την συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για πιο επαρκή αποδεικτικά στοιχεία για το θέμα αυτό.

μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγικής

Ένα μηχανογραφημένο βιβλιογραφική έρευνα διεξήχθη στο MEDLINE (PubMed, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), EMBASE (www.embase. com /), και η Cochrane Library (https://www.thecochranelibrary.com/) από την ίδρυσή τους έως τις 10 Απριλίου, το 2013, από δύο ανεξάρτητους ερευνητές (Zhu και Yang). Ψάξαμε σχετικές μελέτες χρησιμοποιώντας την ακόλουθη ιατρικό θέμα κλάση όρους ή /και τις λέξεις κειμένου:

«καρκίνο του στομάχου», «γαστρική νεόπλασμα», «τον καρκίνο του στομάχου», «νεόπλασμα του στομάχου»

σε συνδυασμό με

«κρέας «,» κόκκινου κρέατος «,» επεξεργασμένο κρέας «,» κονσέρβες κρεάτων «,» βόειο κρέας «,» κρέας «,» χοιρινό «,» αρνί «,» ζαμπόν «,» λουκάνικο «,» μπέικον «» χοτ ντογκ «και» σαλάμι «.

Επιπλέον, θα πραγματοποιηθεί μια ευρύτερη έρευνα σχετικά με τη διατροφή ή τα τρόφιμα και του γαστρικού καρκίνου και ελέγξτε τις λίστες αναφοράς ανακτηθεί άρθρων και των σχετικών άρθρων επανεξέταση, ώστε να εντοπίσουν πρόσθετες σχετικές μελέτες. Δεν επιβλήθηκαν γλώσσα περιορισμούς.

Τα κριτήρια επιλεξιμότητας

Κόκκινο και επεξεργασμένο κρέας ορίστηκε σύμφωνα με το Λόγο του Καρκίνου Ταμείο Έρευνας /Αμερικανικό Ινστιτούτο Έρευνας για τον Καρκίνο σε μας μετα-ανάλυση [6]. Μελέτες συμπεριλήφθηκαν αν αυτά

1)

είχε μια υπόθεση ελέγχου ή σχέδιο ομαδικής?

2)

αξιολόγησε τη σχέση μεταξύ κόκκινου κρέατος ή /και μεταποιημένα κατανάλωση κρέατος και του γαστρικού κίνδυνο καρκίνου?

3)

παρουσιάζονται αναλογία πιθανοτήτων (OR), σχετικός κίνδυνος (RR) ή αναλογία κινδύνου (HR) εκτιμά με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI). Εάν οι εκδόσεις διπλές ή άρθρα από τον ίδιο τον πληθυσμό της μελέτης, περιλήφθηκε η δημοσίευση με μεγαλύτερο μέγεθος. Μη-κριτές άρθρα, οικολογικές εκτιμήσεις, μελέτες συσχέτισης, πειραματικών μελετών σε ζώα και μηχανιστικές μελέτες αποκλείστηκαν.

Εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγηση της ποιότητας

Δύο ανεξάρτητοι ερευνητές (Zhu και Yang) εξάγεται το ακόλουθο δεδομένα από κάθε μελέτη που πληρούσαν τα κριτήρια για την ένταξη: το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, γεωγραφικές περιοχές, περιοδικό, τον αριθμό των περιπτώσεων, το μέγεθος ομάδα, το όνομα της ομάδας και τη διάρκεια της παρακολούθησης (μελέτες κοόρτης), τον αριθμό και το είδος του ελέγχου θέματα (μελέτες ασθενών-μαρτύρων), τον τύπο του καρκίνου, το είδος του κρέατος, κατηγορίες κατανάλωσης, το οποίο προσαρμόστηκε ΕΑΠ, ΕΑ, ή ώρες με 95% CI, και προσαρμόζεται μεταβλητές. Όταν αρκετές εκτιμήσεις κινδύνου παρουσιάστηκαν για τους άνδρες και τις γυναίκες, κάθε τύπος καρκίνου του στομάχου, ή ένα μόνο είδος κρέατος, οι λεπτομερείς πληροφορίες εξήχθησαν.

Ένα σύστημα 9-αστέρων βάσει του Newcastle-Οτάβα Κλίμακα χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της ποιότητας σπουδών στις 3 ευρείες προοπτικές [7]. Λαμβάνοντας υπόψη ότι υπάρχει πιθανώς μια άμεση ή έμμεση πρόσληψη θερμίδων και γαστρικό κίνδυνο καρκίνου, μια ενέργεια προσαρμοσμένο υπολειμματική ή nutria πυκνότητας μοντέλο προστέθηκε ως ένα στοιχείο για την τροποποίηση του συστήματος βαθμολόγησης [8]. Ως εκ τούτου, τα πλήρη αποτελέσματα ήταν 10 αστέρια, και μια μελέτη με ≥7 απονεμηθεί αστέρια ορίστηκε η μελέτη υψηλής ποιότητας.

Η στατιστική ανάλυση

Η στατιστική ανάλυση έγινε με βάση τη σύγκριση της ανώτατης κατηγορίας πρόσληψη με τη χαμηλότερη κατηγορία πρόσληψης (που μπορεί να περιλαμβάνει άνθρωποι δεν τρώνε κόκκινο ή επεξεργασμένο κρέας). Οι πιο προσαρμοσμένη εκτιμήσεις σύνδεση μελέτη ειδικών χρησιμοποιήθηκαν ως κοινό μέτρο της σύνδεσης μεταξύ των μελετών και οι ΕΑΠ θεωρήθηκαν ότι είναι ισοδύναμα σε ΕΑ ή HRs γιατί καρκίνο του στομάχου είναι μια σπάνια αποτέλεσμα στους ανθρώπους. Αν οι εκτιμήσεις ένωση δόθηκαν ξεχωριστά διαφορετικού φύλου ή υποτύπων του καρκίνου, σε συνδυασμό ΕΑ και ΚΠ χρησιμοποιήθηκαν σε συνολική ανάλυση.

Η μετα-ανάλυση των συνολικών κόκκινο /επεξεργασμένου κρέατος και ένα μόνο είδος κόκκινου /επεξεργασμένου κρέατος (μοσχάρι /χοιρινό /μπέικον /ζαμπόν /λουκάνικο) συμπεριλήφθηκαν δύο. Η ανάλυση των υποομάδων του κόκκινου /επεξεργασμένου κρέατος διεξήχθη από την ποιότητα της μελέτης, του σχεδιασμού της μελέτης (μελέτες κοόρτης και μελέτες ασθενών-μαρτύρων), πηγή ελέγχου (βάσει πληθυσμού και το νοσοκομείο-based), το φύλο (άνδρες και γυναίκες), ιστολογική υποτύπου (αδενοκαρκίνωμα), ανατομική υποτύπου (καρδιακή και μη καρδιακή), γεωγραφική περιοχή (Ασία, Ευρώπη, Βόρεια Αμερική), το αποτέλεσμα (συχνότητα εμφάνισης), και προσαρμογές μελέτη (κάπνισμα, κατανάλωση αλκοόλ, η συνολική πρόσληψη ενέργειας, το οικογενειακό ιστορικό, και προσαρμογές δείκτη μάζας σώματος). Λόγω του περιορισμένου αριθμού μελετών (≤2) που ανέφεραν εκτιμήσεις του κινδύνου θνησιμότητας και της Λατινικής Αμερικής, κάποια ανάλυση υποομάδων για τα θέματα αυτά δεν ήταν παρούσα στο τελικό τραπέζι των αποτελεσμάτων.

Η πιθανή ετερογένεια στα αποτελέσματα σε όλες τις μελέτες εξετάστηκε με τη χρήση του Cochran

Q

και

2 & στατιστικές [9]. Η μηδενική υπόθεση ότι οι μελέτες είναι ομοιογενή απορρίφθηκε αν το

P

αξία για ετερογένεια ήταν & lt? 0.05 ή το

2

ήταν ≥50%. Όταν εντοπίστηκε σημαντική ετερογένεια, η συνοπτική εκτίμηση με βάση το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων αναφέρθηκε [10]. Σε αντίθετη περίπτωση, η συνοπτική εκτίμηση με βάση το σταθερό μοντέλο επιπτώσεις αναφέρθηκε [11].

προκατάληψη Δημοσίευση αξιολογήθηκε με τη δημιουργία οικόπεδα χοάνη για μια οπτική εξέταση, τη διεξαγωγή δοκιμών συσχέτισης και παλινδρόμησης για τη σημασία και τη χρήση γραμμικής παλινδρόμησης Egger του [ ,,,0],12] και την κατάταξη συσχέτιση Begg [13] μεθόδους. Ένα

P

αξία των & lt? 0,05 για τις δύο προαναφερθείσες δοκιμές θεωρήθηκε αντιπροσωπευτικό των σημαντικών προκατάληψη στατιστική δημοσίευση. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση STATA (έκδοση 11.0? StataCorp, College Station, Texas, USA).

Αποτελέσματα

αναζήτηση Λογοτεχνία

Η στρατηγική αναζήτησης που παράγονται 248 αναφορές, εκ των οποίων 42 εντοπίστηκαν σε τελική ανάλυση (Σχήμα 1). Όλες οι μελέτες δημοσιεύτηκαν μορφή 1985-2012, που αποτελείται από 12 [14] – [25] μελέτες κοόρτης (7 για το επεξεργασμένο κρέας, και 5 για το κόκκινο & amp? Επεξεργασμένο κρέας) και 30 [26] – [55] ασθενών-μαρτύρων μελέτες (7 για το κόκκινο κρέας, 12 για το επεξεργασμένο κρέας, και 11 για το κόκκινο & amp? επεξεργασμένο κρέας). Δέκα [56] – [65] άρθρα εξαιρέθηκαν διότι άλλα άρθρα από τις ίδιες μελέτες με περισσότερες υποθέσεις ή με τις πληροφορίες που απαιτούνται για την ανάλυση είχαν ήδη συμπεριληφθεί. Ένα [66] Το άρθρο αποκλείστηκε εξαιτίας χωρίς διαστήματα εμπιστοσύνης 95% παρουσίασε και δεν υπήρχε αρχικά δεδομένα για τον υπολογισμό του.

Η

χαρακτηριστικά Μελέτη και αξιολόγηση της ποιότητας

Χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται παρουσιάζονται στον πίνακα S1 και S2 πίνακα. Οι δώδεκα ομάδα [14] – [25] μελέτες αποτελούνταν από συνολικά 2.343.450 συμμετέχοντες και 5118 γαστρικό περιπτώσεις καρκίνου, και το τριάντα [16] – [55] μελέτες ασθενών-μαρτύρων ενεπλάκησαν σε 11.680 περιπτώσεις και 67.544 ελέγχους. Το αποτέλεσμα ήταν σε συχνότητα περισσότερες από τις μελέτες, ενώ η θνησιμότητα από καρκίνο του στομάχου υποβλήθηκε σε τρεις [15], [18], [19] μελέτες. Έντεκα [19], [21], [28], [32], [38], [42] – [44], [48], [54], [55] μελέτες πραγματοποιήθηκαν στην Ασία, δεκαέξι [17] , [20], [22], [23], [25], [27], [29], [30], [31], [33], [34], [36], [40], [ ,,,0],41], [47], [49] στην Ευρώπη, έντεκα [14] – [16], [18], [24], [26], [37], [39], [45], [50] – [52] στη Βόρεια Αμερική, και τέσσερα [35], [39], [46], [53] στη Λατινική Αμερική. Δύο [14], [15] οι μελέτες ήταν πληθυσμό μόνο άνδρες και δύο [23], [44] ήταν μόνο γυναίκες. Όλες οι μελέτες παρέχουν RR ή OR για το υψηλότερο έναντι του χαμηλότερου πρόσληψη, ενώ ένα [15] παρέχουν μόνο ένα ανά 100 g αύξηση ή για τη σύνδεση μεταξύ των μεταποιημένων κρεάτων και του γαστρικού τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου και μία [52] παρέχουν ανά μερίδα /ημέρα για το κόκκινο κρέας. Ένα [32]-μαρτύρων ανέφεραν ΕΑΠ χρησιμοποιώντας τον πληθυσμό και το νοσοκομείο των ελέγχων, έτσι ώστε τόσο τα διαθέσιμα στοιχεία εξήχθη. Στις περισσότερες μελέτες, σε σχέση με τις εκτιμήσεις κινδύνου προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία και το φύλο. Πολλοί προσαρμόστηκαν για την εκπαίδευση, την κατοικία, το κάπνισμα, το ποτό, το δείκτη μάζας σώματος, η συνολική ενέργεια και μια ποικιλία άλλων θρεπτικών συστατικών πρόσληψη. Δεκαεπτά [22] – [25], [36] – [38], [40], [41], [43], [46], [47], [50], [51], [53] – [ ,,,0],55] μελέτες ασχολήθηκαν με την ανάλυση της σύνδεσης μεταξύ συνολικής πρόσληψης κόκκινου κρέατος και καρκίνου του στομάχου και είκοσι επτά [14], [16] – [19], [22] – [25], [28], [29] , [31], [32], [37], [39], [41], [42], [44] – [46], [48] – [51], [53], [54] οι μελέτες ήταν περιλαμβάνονται για το σύνολο επεξεργασμένο κρέας. Δεκαέξι [15], [20], [21], [23], [27], [30], [31], [33] – [35], [37], [43] – [45], [ ,,,0],48], [53] μελέτες ανέφεραν στοιχεία ενός ενιαίου κρέατος είδος (όπως μοσχάρι, χοιρινό, ζαμπόν, λουκάνικα ή μπέικον). Ως εκ τούτου, οι αναλύσεις των επιμέρους στοιχείων του κρέατος διεξήχθησαν επίσης.

Η βαθμολογία ποιότητας που περιλαμβάνονται μελέτες κυμαίνονταν 4-10 αστέρια στην κλίμακα, η μέση βαθμολογία ήταν 7. Οι μέσες βαθμολογίες των μελετών κοόρτης και περίπτωση-ελέγχου ήταν 8 και 6, αντίστοιχα. υψηλής ποιότητας μελέτες (με μια πληγή πάνω από 6) περιλαμβάνονται δέκα μελέτες κοόρτης και δεκατρείς μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Η μελέτη-ειδική βαθμολογία ποιότητας συνοψίζονται στον Πίνακα S3 και S4 Πίνακας

Το κόκκινο κρέας και καρκίνο του στομάχου

Μεταξύ των πέντε [21] – [25]. Κοόρτης και δεκαεπτά [27], [ ,,,0],35] – [38], [40], [41], [43], [44], [46] – [48], [50], [51], [53] – [55] μελέτες ασθενών-μαρτύρων για το κόκκινο κρέας, τα τέσσερα [22] – [25] ομάδα και δεκατρείς [36] – [38], [40], [41], [43], [46], [47], [50], [51] [53] – οι [55] μελέτες ασθενών-μαρτύρων που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση της συνολικής πρόσληψης κόκκινου κρέατος και του γαστρικού κίνδυνο καρκίνου στο υψηλότερο σε σχέση με χαμηλότερο μοντέλο, άλλοι αποκλείονται επειδή ένα μόνο είδος του κόκκινου κρέατος [21], [ ,,,0],27], [35], [37], [43], [44], [48], [53], ή συνεχίζει μοντέλο δεδομένων [52] έχει αναφερθεί. Βρήκαμε ότι η υψηλή πρόσληψη του κόκκινου κρέατος σχετίζεται με ένα αυξημένο κίνδυνο 45% του γαστρικού καρκίνου (RR = 1,45, 95% CI = 1,22 – 1,73). (Σχήμα 2) στατιστικά σημαντική ετερογένεια ανιχνεύθηκε (

Q

= 67,92,

P

& lt? 0.001,

2

= 76,4%), και η μεροληψία δημοσίευσης υποδείχθηκε από το τεστ Egger του (

P

= 0.015), αλλά όχι τεστ Beeg του (

P

= 0,118) (Εικόνα 3). Στην ανάλυση των επιμέρους κόκκινα στοιχεία με βάση το κρέας, η κατανάλωση βοείου κρέατος υψηλής συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο κατά 28% του γαστρικού καρκίνου (RR = 1,28, 95% CI = 1,04 – 1,57) χωρίς ετερογένεια (

Q

= 6,59,

P

= 0.47,

2

= 0%) και η μεροληψία δημοσίευσης (δοκιμή Egger του:

P

= 0.849). Καμία σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του χοιρινού και του γαστρικού κίνδυνο καρκίνου (RR = 1,31, 95% CI = 0,97 – 1,78).

Πλατείες δείχνουν μελετήσει ειδικά σχετικούς κινδύνους (μέγεθος της πλατείας αντανακλά τη μελέτη ειδικών στατιστικών βάρους , δηλαδή, το αντίστροφο της διακύμανσης)? οριζόντιες γραμμές δείχνουν διαστήματα εμπιστοσύνης 95%? διαμάντι δείχνει περίληψη σχετική εκτίμηση του κινδύνου με τα αντίστοιχα διαστήματα της εμπιστοσύνης 95%.

Η

Στην ανάλυση υποομάδων για το κόκκινο κρέας, τα αποτελέσματα ήταν αρκετά συνεπής με τη γενική σύνοψη μέτρο όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε υψηλά μελέτες -Ποιότητα (RR = 1,26, 95% CI = 1,00 – 1,59), μελέτες ασθενών-μαρτύρων (σύνολο: RR = 1,63, 95% CI = 1,33 – 1,99? ελέγχους πληθυσμού: RR = 1,64, 95% CI = 1.17 – 2.28 ? έλεγχοι νοσοκομείο: RR = 1,61, 95% CI = 1,41 – 1,85), αδενοκαρκινώματα (RR = 1,28, 95% CI = 1,06 – 1,54) και καρδιακή (RR = 1,26, 95% CI = 1,05 – 1,52). Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των μελετών κοόρτης (RR = 1,02, 95% CI = 0,90 – 1,17), καθώς και στην υποομάδα των φύλων (άνδρες: RR = 1,06, 95% CI = 0,89 – 1,26, γυναίκες: RR = 0.88, 95% CI = 0,71 – 1,08) και noncardia (RR = 1,26, 95% CI = 0,92 – 1,71). Στην ανάλυση υποομάδων ανά γεωγραφική βασιλείας, θετική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ των ευρωπαϊκών πληθυσμών (RR = 1,52, 95% CI = 1,16 – 2,00), ενώ null αποτελέσματα μεταξύ των ασιατικών (RR = 1,56, 95% CI = 0,93 – 2,63) και τη Βόρεια American Studies (RR = 1,30, 95% CI = 0,94 – 1,79). Στα μοντέλα προσαρμογές, θετική συσχέτιση βρέθηκε όταν οι μελέτες προσαρμογή για το κάπνισμα (RR = 1,26, 95% CI = 1.04-1.52), η συνολική πρόσληψη ενέργειας (RR = 1,35, 95% CI = 1,08 – 1,70), το οικογενειακό ιστορικό (RR = 2.46, 95% CI = 1,77 – 3,44) και ΔΜΣ (RR = 1,29, 95% CI = 1,04 – 1,60), και μηδενικό αποτέλεσμα βρέθηκε για κατανάλωση αλκοόλ (RR = 1,17, 95% CI = 0,97 – 1,40). (Πίνακας 1)

Η

επεξεργασμένου κρέατος και καρκίνου του στομάχου

Με βάση τις εννέα [14], [16] -. [19], [22] – [25] μελέτες κοόρτης και δεκαεπτά [28], [29], [31], [32], [37], [39], [41], [42], [44] – [46], [48] – [51], [ ,,,0],53], [54] την περίπτωση-ελέγχου στην υψηλότερη σε σχέση με χαμηλότερο μοντέλο, η μετα-ανάλυση του γαστρικού καρκίνου και επεξεργασμένο κρέας έδωσε μια περίληψη RR 1,45 (95% CI = 1,26 – 1,65). (Σχήμα 4) στατιστικά σημαντική ετερογένεια ανιχνεύθηκε (

Q

= 64,07,

P

& lt? 0.001,

2

= 61,0%), και η μεροληψία δημοσίευσης υποδείχθηκε από το τεστ Egger του (

P

= 0.037), αλλά όχι τεστ Beeg του (

P

= 0,467) (Εικόνα 5). Στην ανάλυση των επιμέρους επεξεργασία στοιχείων με βάση το κρέας, θετική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ γαστρικό κίνδυνο καρκίνου και μπέικον (RR = 1,37, 95% CI = 1,17 – 1,61), χοιρομέρι (RR = 1,44, 95% CI = 1,00 – 2,06), και λουκάνικα (RR = 1,33, 95% CI = 1,16 – 1,52). Δεν ετερογένεια ανιχνεύθηκε για μπέικον (

Q

= 4.13,

P

= 0,695,

2

= 0%), ενώ στατιστικά ετερογένεια ανιχνεύθηκε για το ζαμπόν (

Q

= 18,11,

P

= 0.001,

2

= 77,9%) και αλλαντικά (

Q

= 19,52,

P

= 0,012,

2

= 59,0%). Καμία ένδειξη δημοσίευσης προκατάληψη μπέικον (

P

= 0.512) και το ζαμπόν (

P

= 0,314) παρατηρήθηκε μορφή δοκιμής και δημοσίευση προκατάληψη Egger είχε βρεθεί μεταξύ λουκάνικο (

P

= 0,028)

Πλατείες δείχνουν μελετήσει ειδικά σχετικούς κινδύνους (μέγεθος της πλατείας αντανακλά τη μελέτη ειδικών στατιστικών βάρος, δηλαδή, το αντίστροφο της διακύμανσης).? οριζόντιες γραμμές δείχνουν διαστήματα εμπιστοσύνης 95%? διαμάντι δείχνει περίληψη σχετική εκτίμηση του κινδύνου με τα αντίστοιχα διαστήματα της εμπιστοσύνης 95%.

Η

Η θετική συσχέτιση παρατηρήθηκε σε όλη την ομάδα (RR = 1,18, 95% CI = 1,00 – 1,38), ασθενών-μαρτύρων (σύνολο: RR = 1,64, 95% CI = 1,47 – 1,83? ελέγχους πληθυσμού: RR = 1,42, 95% CI = 1,19 – 1,70? ελέγχους νοσοκομείο: RR = 1,79, 95% CI = 1,55 – 2,01) και υψηλής ποιότητας ( RR = 1,26, 95% CI = 1,10-1,46) μελέτες. Ένα 26% αύξηση των εκτιμήσεων κινδύνου παρατηρήθηκε μεταξύ των ανδρών (RR = 1,26, 95% CI = 1,09 – 1,46), και δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ των γυναικών (RR = 1,16, 95% CI = 0,99 – 1,36). Το αποτέλεσμα της αδενοκαρκινώματα (RR = 1,42, 95% CI = 1,18 – 1,71) ήταν σύμφωνο με τη συνολική ανάλυση. Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την ανατομική υπότυπο, βρήκαμε τα θετικά αποτελέσματα της noncardia (RR = 1,27, 95% CI = 1,07 – 1,52), αλλά null αποτελέσματα της Καρδίας (RR = 0,95, 95% CI = 0,76 – 1,19). Όταν γραμμωτούς ανά γεωγραφική περιφέρεια, αύξηση των εκτιμήσεων κινδύνου βρέθηκαν μεταξύ Ασίας (RR = 1,58, 95% CI = 1,06 – 2,37), Ευρωπαϊκή (RR = 1,50, 95% CI = 1,18 – 1,91), της Βόρειας Αμερικής (RR = 1,27, 95% CI = 1,06 – 1,52) και της Λατινικής Αμερικής (RR = 1,94, 95% CI = 1,49 – 2,52) πληθυσμούς. Όταν αποκλειστούν τα δύο [18], [19] μελέτες θνησιμότητας, τα αποτελέσματα πρόσπτωσης (RR = 1,47, 95% CI = 1.27-1.69) είναι συνεπής με τα συνολικά αποτελέσματα. Η θετική συσχέτιση ήταν στατιστικά σημαντική σε μελέτες εκείνες που προσαρμόζονται για το κάπνισμα (RR = 1,36, 95% CI = 1,14 – 1,63), η συνολική ενεργειακή πρόσληψη αλκοόλ πίνοντας (RR = 1,51, 95% CI = 1,22 – 1,86), (RR = 1,38, 95% CI = 1,14 – 1,66), και ΔΜΣ (RR = 1,41, 95% CI = 1,19 – 1,68), ενώ δεν είναι το γεγονός ότι προσαρμόζεται για το οικογενειακό ιστορικό (RR = 1,25, 95% CI = 0,91 – 1,71). (Πίνακας 1).

Συζήτηση

Για τις γνώσεις μας, υπάρχει η πρώτη μετα-ανάλυση για να αναφέρετε μια σχέση μεταξύ κόκκινου πρόσληψη κρέατος και γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, η οποία είναι επίσης μια ενημερωμένη μετα-ανάλυση να αναφέρει τη συσχέτιση μεταξύ των μεταποιημένων πρόσληψη κρέατος και γαστρικό κίνδυνο καρκίνου δεδομένου ότι μια προηγούμενη μελέτη [67], που δημοσιεύθηκε το 2006. τα ευρήματά μας έδειξαν ότι το κόκκινο και επεξεργασμένο κρέας συσχετίζεται με 45% αυξημένο γαστρικό κίνδυνο καρκίνου ξεχωριστά όταν η υψηλότερη αναφέρθηκαν πρόσληψη συγκρίθηκε με το χαμηλότερο. Στην ανάλυση των επιμέρους στοιχείων με βάση το κρέας, το βόειο κρέας υψηλής, μπέικον, ζαμπόν και την κατανάλωση αλλαντικών συνδέονται με αυξημένο γαστρικό κίνδυνο καρκίνου, ενώ δεν διαπιστώθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ χοιρινό κρέας, που δείχνει ότι ο τύπος κρέατος πιθανώς να κάνει τη διαφορά.

Προτεινόμενες βιολογικά μηχανισμοί για τη θετική αυξημένη συσχέτιση μεταξύ κόκκινου και επεξεργασία πρόσληψης κρέατος και καρκίνου του στομάχου περιλαμβάνουν το σίδηρο αίμης, η οποία είναι πολύ πιο πλούσια σε κόκκινο κρέας από το λευκό κρέας [68]. Η αίμη σιδήρου συμβάλλει στην ενδογενή σχηματισμό καρκινογόνων

N-νιτροδο

ενώσεις (NOC), τα οποία έχουν συνδεθεί με καρκίνο του στομάχου σε επιδημιολογικές μελέτες [69]. Και το οξειδωτικό στρες και τις βλάβες του DNA που προκαλείται από σίδηρο θεωρείται ότι είναι ένα ουσιαστικό παράγοντα ανάπτυξης για

Helicobacter pylori

[70]. Ένας άλλος παράγοντας κινδύνου είναι το αλάτι στο μαγείρεμα, την επεξεργασία και την επιμονή του κρέατος. Εκτός για την εισαγωγή μεταλλαξιογόνες και καρκινογόνες ουσίες, πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η υψηλή πρόσληψη αλατιού μπορεί να βλάψει το γαστρικό βλεννογόνο και να οδηγήσει σε φλεγμονή [71]. Νιτρικά και νιτρώδη ενώσεις στο επεξεργασμένο κρέας συμβάλλει επίσης στη διαμόρφωση των

Ν

-νιτροδο ενώσεις [72]. Επιπλέον, η υψηλή θερμοκρασία κατά το μαγείρεμα του κρέατος μπορεί να παράγει ετεροκυκλικές αμίνες και οι πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες [73].

Δείξαμε ότι το μέγεθος της αύξησης των κινδύνων που αναφέρθηκαν σε μελέτες υψηλής ποιότητας δεν ήταν τόσο ισχυρή όσο εκείνη που αναφέρεται στη συνολική ανάλυση (30% σε σύγκριση με την αύξηση του κινδύνου κατά 45% για το κόκκινο κρέας και 26% σε σύγκριση με την αύξηση του κινδύνου κατά 45% για το επεξεργασμένο κρέας), η οποία έδειξε ότι η ένωση μπορεί να έχουν ενισχυθεί από μεθοδολογίες κακή μελέτη. Σε ανάλυση μίας υποομάδας με βάση το σχεδιασμό της μελέτης, μελέτες ασθενών-μαρτύρων, κυρίως μελέτες ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση φαίνεται να αναφερθεί πολύ υψηλότερο σε σχέση με τους κινδύνους από τις μελέτες κοόρτης. Τα αντιφατικά ευρήματα μπορεί να έχουν αποδοθεί στη μεγαλύτερη ανάκληση και επιλογή προκαταλήψεις σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων, λόγω του αναδρομικού χαρακτήρα τους. Και οι περισσότερες μελέτες μη-υψηλής ποιότητας είναι αυτά που case-control, το οποίο εξηγεί περαιτέρω αυτά τα αποτελέσματα. Όταν στρωματοποιημένη ανά φύλο, προσαύξηση σχετικός κίνδυνος παρατηρήθηκε μόνο μεταξύ των ανδρών για το επεξεργασμένο κρέας, ίσως επειδή οι άνδρες καταναλώνουν περισσότερο επεξεργασμένο κρέας από ό, τι οι γυναίκες. Όταν στρωματοποίηση με ιστολογική υπότυπο, θετική συσχέτιση βρέθηκε ένα 28% και 42% αυξημένο σχετικό κίνδυνο γαστρικού αδενοκαρκινώματος και την πρόσληψη κόκκινου και επεξεργασμένου κρέατος, το οποίο είναι σύμφωνο με τις γενικές διαπιστώσεις. Είναι ενδιαφέρον ότι αυξημένος σχετικός κίνδυνος παρατηρήθηκε μεταξύ κόκκινο κατανάλωση κρέατος και καρκίνου Η καρδιακή, καθώς και μεταποιημένα κατανάλωση κρέατος και καρκίνου μη καρδιακή. Κόκκινο και επεξεργασμένα κατανάλωση κρέατος μπορεί να έχουν διαφορετικές επιπτώσεις στην καρδιακή και μη καρδιακή καρκίνους. Όταν στρωματοποιημένη ανά γεωγραφική περιοχή, το 17% -94% προσαύξηση βρέθηκε μεταξύ Ασίας, της Ευρώπης και της Βόρειας Αμερικής και της Λατινικής Αμερικής πληθυσμούς για τα μεταποιημένα κατανάλωση κρέατος και 52% αύξηση μεταξύ των ευρωπαϊκών πληθυσμών για το κόκκινο κρέας, πιθανώς υποδεικνύει ότι η εθνικότητα ή περιφερειακό τρόπο ζωής μπορεί να έχουν κάποια επίδραση. Με βάση τα αποτελέσματα των προσαρμογών, οι δυνητικά σημαντικό συγχυτικούς παράγοντες του καπνίσματος, η συνολική πρόσληψη ενέργειας, το οικογενειακό ιστορικό και ΔΜΣ αποκλείονται στην ανάλυση του κόκκινου κρέατος και το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, η συνολική πρόσληψη ενέργειας και ΔΜΣ εξαιρούνται στην ανάλυση του επεξεργασμένου κρέατος . Τι πρέπει να επισημάνω είναι ότι εκτίμησης από τις τέσσερις [23] – [25] μελέτες κοόρτης του κόκκινου κρέατος και του γαστρικού κίνδυνο καρκίνου (RR = 1,02, 95% CI = 0,90 – 1,17) είναι ουσιαστικά διαφορετικό με το συμπέρασμα που συνάγεται από τη νομολογία μελέτες -Έλεγχος και η γενική ανάλυση. Η διαφορά αυτή μπορεί να οφείλεται σε σφάλμα από την επιλογή και πληροφορίες προκατάληψη των μελετών ασθενών-μαρτύρων αναδρομική. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη το πολύ μικρότερο μέγεθος των μελετών κοόρτης από αυτούς περίπτωση ελέγχου, τα αποτελέσματα εξακολουθεί να χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση. Σε σύγκριση με το κόκκινο κρέας, η αυξημένη συσχέτιση μεταξύ επεξεργασμένου κρέατος και γαστρικό κίνδυνο καρκίνου είχαν ισχυρότερα στοιχεία, όπως στοιχεία από μελέτες κοόρτης και άλλες υποομάδες. Υποθέτουμε ότι η αυξημένη συσχέτιση μεταξύ κόκκινου κρέατος και του γαστρικού κίνδυνο καρκίνου εξακολουθεί να χρειάζεται απόδειξη από καλά σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες κοόρτης. Εν τω μεταξύ, επεξεργασμένο κρέας στην αγορά γίνεται κυρίως από το κόκκινο κρέας. Σε αυτό σημαίνει, υποθέτουμε ότι το επεξεργασμένο κρέας ή η μέθοδος επεξεργασίας μπορεί να διαδραματίσει μεγαλύτερο ρόλο από ό, τι το ίδιο το κόκκινο κρέας.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, μια μελέτη [67] δημοσιεύθηκε το 2006 για να ερευνήσει την πιθανή σχέση μεταξύ καρκίνου του στομάχου και μεταποιημένων κατανάλωση κρέατος. Οι εκτιμώμενες περίληψη σχετικών κινδύνων του καρκίνου του στομάχου για την υψηλότερη έναντι χαμηλότερη κατανάλωση επεξεργασμένου κρέατος ήταν 1,37 (95% CI = 1,17 – 1,61). Στη μελέτη μας, η περίληψη σχετικός κίνδυνος επεξεργασμένου κρέατος ήταν 8% υψηλότερες (RR = 1,45, 95% CI = 1,26 – 1,65), η οποία εμπλέκει ότι τα άρθρα που δημοσιεύτηκαν μετά το 2006 ενίσχυσε τη θετική συσχέτιση. Δεν υπάρχει καμία ενημέρωση των μελετών μπέικον, ζαμπόν και λουκάνικα. Επίσης, θα πραγματοποιηθεί έρευνα για το κόκκινο κρέας στη μέθοδο της μετα-ανάλυσης αρχικά και βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις. Η υποομάδα αναλύει στη μελέτη προβλέπεται ολοκληρωμένο αποτελέσματα μας.

Πλεονεκτήματα των σπουδών μας περιλαμβάνουν ένα μεγάλο μέγεθος (2343450 συμμετέχοντες και 5118 γαστρικό περιπτώσεων καρκίνου από μελέτες κοόρτης, και 11.680 περιπτώσεις και 67.544 έλεγχοι από μελέτες ασθενών-μαρτύρων). Ωστόσο, μας μετα-ανάλυση εξακολουθεί να έχει αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, η σχέση μεταξύ κόκκινου /επεξεργασία κατανάλωση κρέατος και του κινδύνου καρκίνου του στομάχου είναι στατιστικά σημαντικά ισχυρότερη στις μελέτες ασθενών-μαρτύρων σε σχέση με τις μελέτες κοόρτης. Προοπτικές μελέτες κοόρτης είναι λιγότερο επιρρεπείς σε προκατάληψη λόγω πληροφορίες σχετικά με τα ανοίγματα συλλέγονται πριν από τη διάγνωση της νόσου. μελέτες ασθενών-μαρτύρων, ειδικά αυτοί νοσοκομείο με βάση μπορεί να έχει ανησυχία μεροληψία επιλογής των ελέγχων. Η συνολική συσχέτιση μπορεί να έχουν υπερεκτιμηθεί. Δεύτερον, λόγω της αδυναμίας να προσαρμοστεί πλήρως για διάφορους συγχυτικούς παράγοντες, ο αυξημένος κίνδυνος κόκκινο /επεξεργασμένου κρέατος για καρκίνο του στομάχου μπορεί να αποδοθεί σε άλλους παράγοντες, όπως η κατανάλωση αλκοόλ, το οικογενειακό ιστορικό, BMI,

et al

. Ο σημαντικός παράγοντας κινδύνου

Helicobacter pylori

καθεστώς μόλυνσης προσαρμόστηκε για μια μελέτη [53]. Τρίτον, λόγω της κατάταξης του σκάφους κόκκινο /επεξεργασμένου κρέατος σε κάθε συστατικό μελέτες ευρήματά μας ήταν πιθανόν να επηρεαστεί από την εσφαλμένη κατάταξη των κρεάτων. Το στοιχείο «κόκκινο κρέας» σε ορισμένες μελέτες μπορεί να περιλαμβάνουν κάποια επεξεργασία κόκκινο κρέας, ενώ κάποιοι περιέχει μόνο φρέσκο ​​κόκκινο κρέας. Και μερικές μελέτες παρέχουν αποτελέσματα κάποιων συγκεκριμένων ειδών κόκκινο /επεξεργασμένου κρέατος. Τέταρτον, η ποσότητα πρόσληψης σε κάθε μελέτη ποικίλλει, συμπεριλαμβανομένων γραμμάρια /ημέρα, φορές /εβδομάδα, γραμμάρια /1000 kcal, τεταρτημόρια, πεμπτημόρια,

et al

. Η υψηλότερη και τη χαμηλότερη κατανάλωση ποικίλλει μεταξύ των μελετών. Η υψηλότερη πρόσληψη σε μία μελέτη μπορεί να είναι παρόμοια προς το μέσο ή χαμηλότερα στην άλλη, η οποία θα μπορούσε να προκαλέσει μεροληψία προς τα συνολικά αποτελέσματα. Και λόγω των διαφορετικών μεθόδων που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση και τον απολογισμό κόκκινο /επεξεργασία πρόσληψη κρέατος σε όλες τις μελέτες, δεν καταφέραμε να αξιολογήσει τη σχέση δόσης-απόκρισης μεταξύ κόκκινο /επεξεργασία εισαγωγής και καρκίνο του στομάχου. Πέμπτον, όπως πολλές μετα-αναλύσεις, μεροληψία δημοσίευσης και σημαντική ετερογένεια υπάρχουν στα συνιστώσα μελέτες, η οποία μπορεί να οφείλεται σε μελέτη του σχεδιασμού, οι πληθυσμοί της μελέτης, αναλυτική στρατηγικές και άλλους άγνωστους παράγοντες. Έτσι, τα συνοπτικά αποτελέσματα μπορεί να είναι μια υπερεκτίμηση του σχετικού κινδύνου του γαστρικού καρκίνου που σχετίζονται με το κόκκινο /επεξεργασία κατανάλωση.

Εν κατακλείδι, η ανάλυσή μας δείχνει ότι το κόκκινο ή /και επεξεργασία πρόσληψη συνδέεται με υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του γαστρικού. Επεξεργασμένα κρέατα ή η ίδια η μέθοδος επεξεργασίας μπορεί να διαδραματίσει μεγαλύτερο ρόλο σε αυτή τη συνεισφορά από το κόκκινο κρέας. Ωστόσο, τα ευρήματα από τη μελέτη μας θα πρέπει να επιβεβαιωθεί σε μελλοντική έρευνα σε καλά σχεδιασμένες μελέτες κοόρτης ή επέμβαση. Επιπλέον, οι υποκείμενοι μηχανισμοί απαιτούν περαιτέρω διευκρίνιση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0070955.s001

(DOC)

Πίνακα S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0070955.s002

(DOC)

Πίνακας S2.

doi: 10.1371 /journal.pone.0070955.s003

(DOC)

Πίνακα S3.

doi: 10.1371 /journal.pone.0070955.s004

(DOC)

Πίνακας S4.

doi: 10.1371 /journal.pone.0070955.s005

(DOC)

Ευχαριστίες

Όλες οι αναγραφώμενες συγγραφείς έχουν σημειώσει ουσιαστική συμβολή στη μελέτη. Οι συγγραφείς είναι υπεύθυνοι για την απόκτηση γραπτή άδεια από όλους αναγνωρίζεται από το όνομα και για την παροχή στον συντάκτη αντίγραφο της άδειας, εφόσον ζητηθεί.