Αφηρημένο

Ιστορικό

Runt σχετίζονται μεταγραφικού παράγοντα 3 (

RUNX3

) είναι ένα μέλος της οικογένειας runt-τομέα των μεταγραφικών παραγόντων. Οι αναδυόμενες στοιχεία δείχνουν ότι RUNX3 είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο σε διάφορους τύπους ανθρώπινων καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του οισοφάγου. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ

RUNX3

μεθυλίωση προαγωγού και καρκίνο του οισοφάγου παραμένει ασαφής. Εδώ πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να ποσοτική αξιολόγηση των επιπτώσεων της

RUNX3

μεθυλίωση προαγωγού για την επίπτωση του καρκίνου του οισοφάγου.

Μέθοδοι

Μια λεπτομερής βιβλιογραφική έρευνα ήταν διατυπώνονται για Medline, Pubmed και Web of Science για σχετικές ερευνητικές δημοσιεύσεις γραμμένο στα αγγλικά ή /και της Κίνας. Μεθοδολογική ποιότητα των μελετών αξιολογήθηκε επίσης. Τα δεδομένα εκχυλίστηκαν και αξιολογούνται από δύο κριτές ανεξάρτητα. Ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων πραγματοποιήθηκαν, οι αναλογίες πιθανοτήτων (OR) υπολογίσθηκαν και συνοψίζονται αντίστοιχα.

Αποτελέσματα

Τελική ανάλυση των 558 ασθενών από 9 επιλέξιμες μελέτες έγινε. Το αποτέλεσμα έδειξε ότι

RUNX3

μεθυλίωση ήταν σημαντικά υψηλότερη σε καρκίνο του οισοφάγου σε σχέση με φυσιολογικού πλακώδους επιθηλίου από το εγγύς περιθώριο εκτομής ή του οισοφάγου καλοήθεις αλλοιώσεις (OR = 2,85, CI = 02.01 έως 04.05, Ρ & lt? 0,00001). Η επικράτηση της συμμετοχής λεμφαδένων, το μέγεθος του όγκου (Τ1-Τ2 vs Τ3-Τ4) και ιστολογική βαθμολογία ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε

RUNX3

-αρνητική περιπτώσεις (

RUNX3

μη μεθυλιωμένη ομάδες) σε σχέση με το

RUNX3

-θετικό περιπτώσεις (OR = 0,25, CI = 0,14 – 0,43, P & lt? 0,00001).

RUNX3

μεθυλίωση ήταν σημαντικά υψηλότερη σε οισοφαγικού αδενοκαρκινώματος (ΑΗΚ) από οισοφάγο Barrett (OR = 0,35, CI = 0,20 – 0,59, P & lt? 0,0001). Επιπλέον, η συγκεντρωτική HR για τη συνολική επιβίωση (OS) έδειξε ότι μειώθηκε

RUNX3

έκφραση σχετίστηκε με χειρότερη επιβίωση στον καρκίνο του οισοφάγου (HR = 4,31, 95% CI = 2,57 – 7,37, P & lt? 0.00001).

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης δείχνουν ότι

RUNX3

μεθυλίωση σχετίζεται με έναν αυξημένο κίνδυνο, την εξέλιξη, καθώς και χειρότερη επιβίωση σε καρκίνο του οισοφάγου.

RUNX3

μεθυλίωση, η οποία προκαλεί την αδρανοποίηση των

RUNX3

γονιδίων, παίζει σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση του οισοφάγου

Παράθεση:. Wang Υ, Τσιν Χ, Wu J, Qi Β , Tao Υ, Wang W, et al. (2014) Ένωση Ανάδοχος μεθυλίωση του

RUNX3

Gene με την ανάπτυξη του καρκίνου του οισοφάγου: Μία ανάλυση Meta. PLoS ONE 9 (9): e107598. doi: 10.1371 /journal.pone.0107598

Επιμέλεια: Qing-Yi Wei, Δούκα Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 14 του Απριλίου 2014? Αποδεκτές: 4 Ιούνη 2014? Δημοσιεύθηκε: 17, Σεπτέμβρη 2014

Copyright: © 2014 Wang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία χρηματοδότηση ή υποστήριξη στην έκθεση

Αντικρουόμενα συμφέροντα: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

οισοφάγου καρκίνος είναι η όγδοη πιο κοινή μορφή καρκίνου σε όλο τον κόσμο, οισοφαγικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (ESCC) και το αδενοκαρκίνωμα (ΑΗΚ) είναι δύο σημαντικές ιστοπαθολογικές τύπους καρκίνου του οισοφάγου [1], [2] . Έχει αναφερθεί ότι οισοφάγου όγκου επηρεάζει σήμερα πάνω από 450, 000 άτομα σε όλο τον κόσμο και η επίπτωση εξακολουθεί να αυξάνεται [1]. Η χειρουργική επέμβαση είναι η τυπική θεραπεία για οισοφάγου όγκων [3]. Ωστόσο, η συνολική πρόγνωση είναι πολύ λιγότερο ικανοποιητική και αρκετά μέτρια, με ποσοστά επιβίωσης 5 ετών κυμαίνονται μεταξύ 15 και 50% [4], [5]. Ως εκ τούτου, η διερεύνηση του μηχανισμού έναρξης και εξέλιξης και εύρεση των θεραπευτικών στόχων σε βιομοριακής επίπεδα είναι ιδιαίτερα επιθυμητή για τη θεραπεία του καρκίνου του οισοφάγου.

Ο μεταγραφικός παράγοντας Runt που σχετίζονται με 3 (

RUNX3

) γονίδιο είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο εμπλέκεται στην οδό σηματοδότησης ΤΟΡ-β, η οποία κλωνοποιήθηκε και ταυτοποιήθηκε ως ένα ανθρώπινο runt-πεδίο που περιέχει γονίδιο το 1994 [6]. ακριβής λειτουργία του έχει εντατικά μελετηθεί σε γαστρικό καρκίνο, με προς τα πάνω ρύθμιση επάγει κυτταρικό διακοπή κύκλου, απόπτωση, και προς τα κάτω ρύθμιση της έκφρασης κυκλίνης D1 [7], [8], [9], [10], ωστόσο, ο ρόλος του στον καρκίνο του οισοφάγου έχει δεν έχουν διερευνηθεί σχολαστικά και επανεξετάζονται. Η αδρανοποίηση του

RUNX3

με μεθυλίωση προαγωγού έχει βρεθεί ότι παίζει σημαντικό ρόλο κατά τη διάρκεια της κανονικής ανάπτυξης του ιστού και στην ογκογένεση στον οισοφάγο [11]. Σε αυτή τη μελέτη, θα επανεξεταστούν και να εκτελείται μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων κλινικών μελετών σχετικά με την επίδραση του

RUNX3

σε ασθενείς με καρκίνο του οισοφάγου.

Υλικά και Μέθοδοι

στρατηγική Αναζήτηση

Medline, Pubmed και Web of Science αναζητήθηκαν στο Δεκέμβριο του 2013 με τη χρήση των όρων αναζήτησης: «οισοφάγου» και «καρκίνου ή όγκου ή νεοπλάσματος ή καρκίνωμα» και «RUNX3». Μελέτες που εντοπίζονται μέσω των προσεγγίσεων όπως περιγράφηκε παραπάνω υποβλήθηκαν σε διαλογή με τους τίτλους πρώτα, τότε περιλήψεις των δημοσιεύσεων. Μετά τον αποκλεισμό των μη-σχετικές δημοσιεύσεις και στα στοιχεία των αντιγράφων από τις διάφορες βάσεις δεδομένων, οι υπόλοιπες εργασίες αξιολογήθηκαν στο πλήρες κείμενο για κριτήρια συμμετοχής και αποκλεισμού και για σχετικά άρθρα στους καταλόγους αναφοράς. Όλες οι κλινικές μελέτες, εκτός από αναφορές περιστατικών επιλέχθηκαν. Η γλώσσα της δημοσίευσης περιορίστηκε στα αγγλικά και κινέζικα. Όλα ανακτήθηκαν αναζήτηση δεδομένων. βιβλιογραφίες και τις αναφορές των επιλεγμένων μελετών των συγγραφέων επίσης έψαξε για άλλες σχετικές μελέτες. Η πιο ολοκληρωμένη μελέτη επιλέχθηκε για να αποφευχθούν οι επικαλύψεις και αν ίδιους πληθυσμούς ασθενών έχουν αναφερθεί σε αρκετές δημοσιεύσεις.

Τα κριτήρια επιλογής

Εμείς συλλέγονται όλα τα επιλέξιμα άρθρα σχετικά με τη σχέση μεταξύ

RUNX3

μεθυλίωση και ή /και έκφρασης και κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά και κλινικές εκβάσεις σε καρκίνο του οισοφάγου σε αυτό το μετα-ανάλυση. περιλήφθηκαν Μελέτες που πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης: (1)

RUNX3

μεθυλίωσης ή /και έκφραση αξιολογήθηκαν στην κυκλοφορία ή /και πρωτογενείς οισοφάγου καρκινικούς ιστούς, (2) μελέτες αποκαλύπτουν τη σχέση μεταξύ

RUNX3

μεθυλίωσης ή /και της έκφρασης και καρκίνο του οισοφάγου κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους και την πρόγνωση, (3)

RUNX3

μεθυλίωσης ή /και της έκφρασης εξετάστηκαν με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR), (4) άρθρα που δημοσιεύονται ως πλήρες έγγραφο στα αγγλικά, (5) μελέτες που παρέχουν επαρκείς πληροφορίες για την εκτίμηση αναλογία κινδύνου (HR) για τη συνολική επιβίωση (OS) και 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI). Τα κριτήρια αποκλεισμού περιλαμβάνονται τα ακόλουθα: (1) επιστολές, σχόλια, αναφορές περιπτώσεων, περιλήψεις συνεδρίου, editorials, τη γνώμη των εμπειρογνωμόνων, μη-αγγλικά, μη-κινεζική χαρτιά γλώσσα? (2) Τα άρθρα χωρίς πληροφορίες για OS ή ανεπαρκείς πληροφορίες για τον υπολογισμό του HR? και (3) σε όλες τις εκδόσεις σχετικά με

in vitro

/

ex vivo

μελέτες, κυτταρικές σειρές και τα ανθρώπινα ξενομοσχεύματα.

εξόρυξης δεδομένων.

Δύο ερευνητές ανεξάρτητα εξάγονται τα δεδομένα από τις επιλέξιμες μελέτες. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από συζήτηση και συναίνεση. Δύο ερευνητές αξιολόγησαν την όλα τα άρθρα που ταιριάζουν τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού. Οι ακόλουθες πληροφορίες καταγράφηκε για κάθε μελέτη: το πρώτο όνομα συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, πηγή του δείγματος, τον αριθμό των περιπτώσεων, κλινικοπαθολογικών παραμέτρων, ο καρκίνος με τον κόμβο μετάσταση όγκου (TNM) στάδιο,

RUNX3

μεθυλίωσης ή /και της έκφρασης , και την επιβίωση των ασθενών. Τα δεδομένα για τα χαρακτηριστικά μελέτη και κλινική ανταπόκριση συνοψίστηκαν και γύρισε τα δεδομένα σε μορφή πίνακα. Ετερογένεια της έρευνας αξιολογούνται ώστε να προσδιοριστεί αν τα δεδομένα των διαφόρων μελετών ήταν κατάλληλη για μια μετα-ανάλυση.

Στατιστική ανάλυση.

Η ανάλυση έγινε με τη χρήση του Stata 12.0 (Stata Corporation, TX, USA) και αναθεώρηση Διευθυντής 5.2 (Cochrane Collaboration, Oxford, UK). Συγκρίσεις των διχοτομική μέτρα έγιναν από συγκεντρώθηκαν εκτιμήσεις των λόγων πιθανοτήτων (OR), καθώς και το 95% τους ΠΙ.

P

αξία των & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Ετερογένεια εξετάστηκε με ένα τεστ chi-τετράγωνο με τη σημασία που σε

P

& lt? 0,10? η συνολική διακύμανση μεταξύ των μελετών εκτιμήθηκε από Ι τετραγωνικό. Αν υπήρχε ετερογένεια μεταξύ των μελετών, χρησιμοποιήσαμε ένα τυχαίο μοντέλο αποτέλεσμα να ενώσουν τις εξόχως απόκεντρες περιοχές? Αλλιώς, ένα μοντέλο σταθερή επίδραση επιλέχθηκε.

Η αναζήτηση της βάσης δεδομένων που δημιουργείται 14 άρθρα από Pubmed και το Web of Science. Μετά την αρχική διαλογή όλων των τίτλων, περιλήψεις και επιλεξιμότητας, 9 μελέτες πλήρους κειμένου είχαν ανασυρθεί για πιο λεπτομερή αξιολόγηση. Η αναζήτηση των αναφορών του άρθρου δεν παράγει επιπλέον εκδόσεις. Τελικά, 9 δημοσιεύσεις πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης για ποιοτική μελέτη και για μετα-ανάλυση. Η επιλογή αναζήτησης του άρθρου και μελέτης απεικονίζεται στο Σχήμα 1.

Η

Αποτελέσματα

Αναγνώριση των σχετικών μελετών

Δεκατέσσερις δημοσιεύσεις ταυτοποιήθηκαν με τη μέθοδο αναζήτησης, όπως περιγράφεται παραπάνω . Πέντε από αυτούς είχαν αποκλειστεί λόγω εργαστηριακές μελέτες, άρθρα σε μη γνήσια (επανεξέταση), ή μελέτες άσχετη με την τρέχουσα ανάλυση. Τελικά, υπήρξαν εννέα μελέτες που περιλαμβάνονται στην τελική μετα-ανάλυση [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19] (Εικόνα . 1).

χαρακτηριστικά Μελέτη

Εννέα μελέτες που δημοσιεύονται 2005-2013 ήταν επιλέξιμες για μετα-ανάλυση. Ένα σύνολο 558 ασθενών, συμπεριλαμβανομένων του οισοφάγου ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (ESCCs) και του οισοφάγου αδενοκαρκινώματα (EACS) από την Κίνα, την Ιαπωνία, την Αυστραλία και τις ΗΠΑ είχαν εγγραφεί. Ένα σύνολο 140 περιπτώσεων του οισοφάγου Barrett (BE) συμπεριλήφθηκαν επίσης σε αυτή την ανάλυση. Τα βασικά χαρακτηριστικά τους συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Η

RUNX3 μεθυλίωση και της έκφρασης και κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά

1. Η αδρανοποίηση του

RUNX3

μέσω μεθυλίωσης σε οισοφαγικού καρκίνου.

Έχει αναφερθεί ότι η απώλεια του

RUNX3

mRNA έκφραση ήταν στατιστικά συσχετίζονται με την υπερμεθυλίωση προαγωγού στην οισοφάγου όγκους (

P

& lt? 0.001) [18], [19]. Παρατηρήσαμε ότι

RUNX3

μεθυλίωση ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ESCC /EAC ό, τι σε φυσιολογικού πλακώδους επιθηλίου από το εγγύς περιθώριο εκτομή ή οισοφάγου καλοήθεις αλλοιώσεις. Η συγκεντρωτική Ή από 6 μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 347 του οισοφάγου και 246 φυσιολογικού πλακώδους επιθηλίου παρουσιάστηκε στο Σχήμα 2 (OR = 2,85, CI = 02.01 έως 04.05, Ρ & lt? 0,00001), η οποία έδειξε ότι

RUNX3

αδρανοποίηση μέσα από παιχνίδια μεθυλίωσης ένα σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του οισοφάγου καρκίνων.

η

2. Ο ρόλος του

RUNX3

μεθυλίωσης στο οισοφάγου την ανάπτυξη του καρκίνου.

Αναλύσαμε 263 ασθενείς ομαδοποιούνται σε 4 μελέτες για να αξιολογηθεί κατά πόσον η παρεκκλίνουσα

RUNX3

μεθυλίωση /έκφρασης σε ιστούς του ορού /καρκίνος του DNA συνδέθηκε με προχωρημένο στάδιο, συμπεριλαμβανομένου του μεγέθους του όγκου (Τ1-Τ2 vs Τ3-Τ4), η συμμετοχή των λεμφαδένων, λεμφικό και τα αιμοφόρα αγγεία μετάσταση, και την επανάληψη σε οισοφαγικό καρκίνωμα.

εξετάστηκαν RUNX3

μεθυλίωση /έκφραση εκτιμάται σε δείγματα βιοψίας /αίματος και κλινικοπαθολογικών παράγοντες όπως περιγράφεται παραπάνω. Η επικράτηση της συμμετοχής λεμφαδένων, το μέγεθος του όγκου (Τ1-Τ2 vs Τ3-Τ4) και ιστολογική βαθμολογία ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε

RUNX3

-αρνητική περιπτώσεις (

RUNX3

μη μεθυλιωμένη ομάδες) σε σχέση με το

RUNX3

-θετικό περιπτώσεις (Σχήμα 3), με OR = 0,25, CI = 0,14 – 0,43,

P

& lt? 0,00001. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι επιγενετική αποσιώπηση του

RUNX3

έκφραση γονιδίων με υπερμεθυλίωση προαγωγού μπορεί να παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην οισοφάγου εξέλιξη και την ανάπτυξη του καρκίνου. Με ομοιότητα σε παθολογικές στάδιο, Hiramatsu κ.ά. [17] έδειξε ότι

RUNX3

έκφραση ήταν σημαντικά υψηλότερη σε 19 καλά διαφοροποιημένο ESCCs ό, τι σε 56 μετρίως ή 69 φτωχά διαφοροποιημένο ESCCs (ρ & lt? 0,01).

Ο επιπολασμός της συμμετοχής λεμφαδένων, το μέγεθος του όγκου (Τ1-Τ2 vs Τ3-Τ4) και ιστολογική βαθμολογία ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε

RUNX3

-αρνητική περιπτώσεις (

RUNX3

μη μεθυλιωμένη ομάδα) από ό, τι σε

RUNX3

-θετικό περιπτώσεις, OR = 0,25, CI = 0,14 – 0,43, P & lt?. 0,00001

η

οισοφάγο Barrett (BE) είναι η μεταπλαστικού αντικατάσταση του πλακώδους με κυλινδρικό επιθήλιο στο οισοφάγου, ως αποτέλεσμα της αναρροής. Είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη της ΑΗΚ [20], [21]. Παρατηρήσαμε ότι

RUNX3

μεθυλίωση ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ΑΗΚ από το να είναι όπως φαίνεται στο Σχήμα 4, OR = 0,35, CI = 0,20 – 0,59,

P

& lt? 0,0001.

RUNX3

υπερμεθυλίωση είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την εξέλιξη της ΒΕ να δυσπλασίας υψηλού βαθμού του οισοφάγου και της ΑΗΚ [13], [22].

Η

Δεν ετερογένεια παρατηρήθηκε στην ανάλυση του

RUNX3

μεθυλίωση /χαμηλή έκφραση σε φυσιολογικά δείγματα και οισοφάγου δείγματα ασθενών (

P

= 0,81), στο Βέλγιο και την ΑΗΚ ασθενείς (

P

= 0,88). Δεν υπάρχει ετερογένεια των

χρησιμοποιήθηκε RUNX3

μεθυλίωση με προχωρημένο στάδιο (

P

= 0,81), έτσι ώστε το μοντέλο σταθερό αποτέλεσμα.

3.

RUNX3

ως προγνωστικός παράγοντας για τον καρκίνο του οισοφάγου.

Τέσσερις μελέτες που περιλαμβάνονται διερεύνησε τη σχέση μεταξύ του λειτουργικού συστήματος και

RUNX3

μεθυλίωση /έκφρασης. Το συγκεντρωμένο HR για OS έδειξε ότι μειωμένη

RUNX3

έκφραση συσχετίστηκε με χειρότερη επιβίωση σε καρκίνο του οισοφάγου, όπως φαίνεται στο Σχήμα 5 (HR = 4,31, 95% CI = 2,57 – 7,37,

P

& lt ? 0,00001)

Η συγκεντρωτική HR για το OS έδειξε ότι μειώθηκε

RUNX3

έκφραση σχετίστηκε με χειρότερη επιβίωση στον καρκίνο του οισοφάγου, HR = 4,31, 95% CI = 2,57 – 7,37, P & lt?. 0,00001 .

Η

4. Αναλύσεις ευαισθησίας και προκατάληψη δημοσίευση.

Μια ανάλυση ευαισθησίας, στην οποία μία μελέτη αφαιρέθηκε σε έναν χρόνο, προκειμένου να αξιολογηθεί η σταθερότητα αποτέλεσμα. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ και HRs δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά, δείχνοντας τη σταθερότητα των αναλύσεων μας. Τα οικόπεδα χοάνη ήταν σε μεγάλο βαθμό συμμετρική (Σχήμα 6) προτείνοντας δεν υπήρχαν προκαταλήψεις δημοσίευση στην μετα-ανάλυση των

RUNX3

μεθυλίωση /έκφρασης και κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, καθώς και τη συνολική επιβίωση, αντίστοιχα.

Το χωνί οικόπεδο από 6 μελέτες που συγκρίνουν οισοφάγου καρκίνων και φυσιολογικού πλακώδους επιθηλίου (Α). Το οικόπεδο χοάνη από 4 μελέτες για τον προσδιορισμό

RUNX3

υπερμεθυλίωση σε προχωρημένο στάδιο (Τ3-Τ4) και πρώιμο στάδιο (Τ1-Τ2) (Β). Το οικόπεδο χοάνη από 2 μελέτες για τον προσδιορισμό

RUNX3

υπερμεθυλίωση σε οισοφάγο Barrett (BE) και αδενοκαρκινώματος του οισοφάγου (ΑΗΚ) (C). Το οικόπεδο χοάνη από 4 μελέτες για τον προσδιορισμό της σχέσης μεταξύ

RUNX3

υπερμεθυλίωση και τη συνολική επιβίωση (OS) στον καρκίνο του οισοφάγου (D).

Η

Συζήτηση

RUNX3

ανήκει στην οικογένεια τομέα runt μεταγραφικών παραγόντων που παίζει σημαντικό ρόλο κατά τη διάρκεια της κανονικής ανάπτυξης του ιστού και στην ογκογένεση [7], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33].

RUNX3

αδρανοποίηση είναι ένας κρίσιμος παράγοντας για τον προσδιορισμό παθογένεση του καρκίνου και της κλινικής έκβασης σε μια ποικιλία τύπων καρκίνου [23]. Οι διαφορετικοί τρόποι

RUNX3

αδρανοποίηση σε διάφορους τύπους όγκων περιλαμβάνουν ημίζυγος διαγραφή, μεταλλάξεις, υπερμεθυλίωση, τροποποιήσεις των ιστονών και κυτταροπλασματική ο εσφαλμένος εντοπισμός [23]. Μέχρι σήμερα, έχουν γίνει κάποιες μελέτες που περιγράφουν την ακριβή έκφραση, προγνωστικές επιπτώσεις και την κατάσταση μεθυλίωσης του

RUNX3

σε καρκίνωμα του οισοφάγου κυττάρου [13], [16], [17], [19], [33], [34]. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ

RUNX3

μεθυλίωση προαγωγού /χαμηλής έκφρασης και του καρκίνου του οισοφάγου. Η ανάλυση των συγκεντρωμένων δεδομένων έδειξε ότι 1) του οισοφάγου είχαν υψηλότερο ποσοστό μεθυλίωσης από φυσιολογικούς ιστούς, ή καλά διαφοροποιημένο καρκινικούς ιστούς? 2) Η επικράτηση της συμμετοχής των λεμφαδένων, το μέγεθος του όγκου (Τ1-Τ2 vs Τ3-Τ4) και ιστολογική βαθμού ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στο

RUNX3

-αρνητικοί περιπτώσεις (

RUNX3

μη μεθυλιωμένα ομάδες) από ό, τι στην

RUNX3

-θετικό περιπτώσεις?

RUNX3

μεθυλίωση ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ΑΗΚ από το να είναι? και 3) Η συγκεντρωτική HR για το OS έδειξε ότι μειώθηκε

RUNX3

έκφραση σχετίστηκε με χειρότερη επιβίωση στον καρκίνο του οισοφάγου.

ESCC και ΑΗΚ είναι οι δύο μεγάλες ιστολογικών τύπων καρκίνωμα του οισοφάγου. ESCC συμβαίνει κυρίως στις ενδημικές περιοχές όπως η Ασία και την Αφρική, ενώ η ΑΗΚ είναι η πιο κοινή στη Βόρεια Αμερική και την Ευρώπη [35]. Αν και αυτές οι δύο οισοφάγου καρκίνων είναι διαφορετικά στην παθογένεση, την επιδημιολογία, τη βιολογία του όγκου, την πρόγνωση και θεραπευτικές στρατηγικές μεταξύ των συγκεντρωμένων ασθενείς σε αυτό μετα ανάλυση,

RUNX3

μεθυλίωση /χαμηλή έκφραση συσχετίστηκε με την παθογένεση των δύο τύπων καρκίνου του οισοφάγου , υποδεικνύοντας ότι

RUNX3

μπορεί να είναι υπεύθυνες για διαφορετικές μορφές της ογκογένεσης.

Οι ασθενείς με την ΒΕ έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης της ΑΗΚ. Η πιο εδραιωμένη δείκτης για τον κίνδυνο ανάπτυξης της ΑΗΚ στην ΒΕ είναι δυσπλασία [36]. Λόγω της μη σαφώς καθορισμένες φυσική ιστορία του χαμηλού βαθμού δυσπλασία (LGD), δεν είναι καλά χαρακτηρίζεται ιστολογική κατάταξη της δυσπλασίας, άλλωστε ειδικά εξαιρετικά υψηλή μεταξύ παρατηρητών μεταβλητότητας για LGD, οι μοριακοί βιοδείκτες για τη βελτίωση της ταξινόμησης των κινδύνων της BE ασθενών [37], [38 ], [39]. Έγινε δεκτό ότι η ΒΕ είναι μια προκαρκινική ιστού, και ότι παρεκκλίνουσα μεθυλίωση υποστηρικτής εμφανίζεται νωρίς στη μεταπλασία πριν ιστολογική ένδειξη της εξέλιξης σε καρκίνο. Ορισμένες υποκείμενων μηχανισμών για την παρεκκλίνουσα μεθυλίωση του DNA σε μεταπλασία Barrett έχουν σημειωθεί. Συχνές

RUNX3

αδρανοποίηση μέσω υπερμεθυλίωση προαγωγού αναφερθεί σε ESCC, ΑΗΚ, μεταπλασία και δυσπλασία [13] Barrett, [15], [17], [18]. Το αποτέλεσμα αυτής της μετα-ανάλυσης έδειξαν ότι η μεθυλίωση του

RUNX3

γονίδιο ήταν σημαντικά υψηλότερη σε δύο να είναι και η ΑΗΚ σε σχέση με τα πλακώδη δείγματα, ότι μεταπλασία ΝΑ ήταν σχεδόν τόσο ανώμαλη επιγενετικώς ως ΑΗΚ. Με άλλα λόγια, η παρεκκλίνουσα μεθυλίωση του

RUNX3

γονίδιο είναι ένα πρώιμο γεγονός, που πιθανότατα συμβαίνει ανεξάρτητα από την ΑΗΚ [13], [15].

RUNX3

εξασκεί πλειοτροπικές επιδράσεις κατά τη διάρκεια της καταστολής των όγκων. Αναστέλλει την ογκογόνο μονοπάτι σηματοδότησης Wnt μέσω σχηματισμού ενός συμπλόκου με το σύμπλεγμα TCF4-β-κατενίνης και παρεμποδίζουν την από δεσμευτική για τη στόχευση γονιδίων όπως c-myc και κυκλίνης D1 [23], [40]. RUNX3 αλληλεπιδρά με Smad3 /Smad4 να ρυθμίσει ΤΟΡ-β-εξαρτώμενη αναστολή του πολλαπλασιασμού και της απόπτωσης με την ενεργοποίηση του ρ21 και Bim. Sakakura et al [34] διαπίστωσε ότι η συχνή αποσιώπηση του

RUNX3 από

υπερμεθυλίωση προαγωγού σε οισοφάγου ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα συνδέεται με ραδιοαντοχή και κακή πρόγνωση. Με άλλα λόγια,

RUNX3

γονιδιακή έκφραση προάγει ακτινοευαισθησία, ενώ η απενεργοποίηση του διευκολύνει ραδιοαντοχή [34]. Επιβεβαίωσαν επίσης ότι ενεργοποιεί την έκφραση RUNX3 Bim και αυξάνει την ευαισθησία στην ακτινοβολία και επάγει ΤΟΡ-β-διαμεσολαβούμενη απόπτωση σε κύτταρα ESCC, επομένως λειτουργεί ως κρίσιμος καθοριστικός παράγοντας του ραδιοευαισθησία [34]. Έτσι, η επαγωγή της έκφρασης RUNX3 ξεπερνώντας γονιδιακή σίγηση μπορεί να ενισχύσει ακτινοευαισθησία εναντίον των όγκων που μπορεί να έχει κρίσιμη κλινικές επιπτώσεις για τους ασθενείς με καρκίνο του οισοφάγου. Είναι επίσης συναρπαστικό ότι η μέτρηση της κατάστασης έκφρασης RUNX3 σε δείγματα προεπεξεργασία μπορεί να προβλέψει ακτινοευαισθησία [34].

Η εξέλιξη από το BE σε καρκίνο του οισοφάγου φαίνεται να αντανακλά τη συσσώρευση των γενετικών ανωμαλιών, γεγονός που υποδηλώνει μια σταδιακή εξέλιξη των γενετικών αλλαγών σε οισοφάγου Καρκίνος.

RUNX3

, σε συνδυασμό ενός πάνελ άλλων γονιδίων που αδρανοποιούνται με μεθυλίωση, μπορεί να αναπτυχθεί ως βιοδείκτες για διάφορους ιστούς. Αυτό γίνεται μια καλή στρατηγική για τη διαστρωμάτωση του κινδύνου για την πρόβλεψη νεοπλασματικών εξέλιξη, συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου του οισοφάγου [14].

Συνεπής αποτελέσματα φαίνονται στον αναλύσεις ευαισθησίας, και δεν υπάρχουν στοιχεία για μεροληψία δημοσίευσης βρέθηκε. Ωστόσο, αυτή η μελέτη έχει αρκετούς πιθανούς περιορισμούς. Πρώτον, η δυνατότητα προκαταλήψεις πληροφορίες και επιλογής και αγνώστων σύγχυση δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς, διότι όλα τα περιλαμβάνονται μελέτες ήταν παρατηρητική. Δεύτερον, η στρατηγική έρευνα περιορίστηκε σε άρθρα που έχουν δημοσιευτεί στα αγγλικά και στα κινεζικά. Άρθρα με δυνητικά υψηλής ποιότητας δεδομένα που δημοσιεύθηκαν σε άλλες γλώσσες που δεν είχαν συμπεριληφθεί λόγω της αναμενόμενης δυσκολίες στην απόκτηση ακριβή ιατρική μετάφραση. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις όταν τα ευρήματά μας ερμηνεύονται από τους γενικούς πληθυσμούς.

Εν κατακλείδι, μας μετα-ανάλυση έδειξε

RUNX3

μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην οισοφάγου έναρξη και εξέλιξη του καρκίνου. Τα επίπεδα πλάσματος του υπερμεθυλίωση προαγωγού RUNX3 μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη βιοδείκτης για την πρώιμη διάγνωση του οισοφάγου καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων [16]. Επιπλέον,

RUNX3

μεθυλίωση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο και χειρότερη επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του οισοφάγου. Περαιτέρω μελέτες μεγάλης κλίμακας, ιδίως πολυκεντρική και ταιριαστό έρευνα κοόρτης θα παρέχει περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το ρόλο του

RUNX3

στην πρόγνωση και την κλινική εφαρμογή των ασθενών με καρκίνο του οισοφάγου. Το γεγονός ότι η αποσιώπηση του

γονίδιο RUNX3

στο μεταγραφικό επίπεδο και λειτουργική απενεργοποίηση στο πρωτεϊνικό επίπεδο σε καρκίνο του οισοφάγου συσχετίζονται ισχυρώς με κακή πρόγνωση και μπορεί να συμβεί σε πρώιμη φάση της έναρξης του όγκου, καθιστώντας το έναν υποσχόμενο στόχο για θεραπευτικές προσεγγίσεις. Η διατήρηση

RUNX3

έκφρασης υπό συνθήκες μικροπεριβάλλον του στρες, είτε άμεσα είτε έμμεσα ή αναστροφή

RUNX3

αποσιώπηση θα μπορούσε να είναι μια νέα κατεύθυνση για την ανακάλυψη φαρμάκων για οισοφάγου καρκίνους. Περαιτέρω,

RUNX3

αναφέρθηκε για τον έλεγχο σηματοδότηση Notch η οποία είναι στενά συνδεδεμένη με τον καρκίνο βλαστοκυττάρων (ΚΕΠ) [7]. Συμβατική χημειοθεραπεία μπορεί να επάγει αντίσταση σε χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, και επανανάπτυξη του όγκου που προκαλείται από ΚΕΠ, ως εκ τούτου στόχευσης

RUNX3

γονίδιο και συναφών μονοπατιών σηματοδότησης του θα μπορούσε να είναι ένας άλλος μηχανισμός για θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη θεραπεία του καρκίνου με στόχο την εξάλειψη CSC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107598.s001

(DOC)

Διάγραμμα S1.

PRISMA διάγραμμα ροής

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107598.s002

(DOC)