Αφηρημένο

Τα αποτελέσματα από την Cohort Study Πολυεθνική κατέδειξε σημαντικές διαφορές στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα μεταξύ των καπνιστές τσιγάρων από πέντε διαφορετικές εθνικές /φυλετικές ομάδες. Για τον ίδιο αριθμό των τσιγάρων που κάπνιζαν, και ιδιαίτερα μεταξύ των φως των καπνιστών, οι Αφροαμερικανοί και ιθαγενείς της Χαβάης είχαν τον υψηλότερο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα, Λευκοί είχαν ενδιάμεσο κίνδυνο, ενώ οι Λατίνοι και οι Ιάπωνες Αμερικανοί είχαν το χαμηλότερο κίνδυνο. Αναλύσαμε δείγματα ούρων 331 με 709 συμμετέχοντες από κάθε εθνική ομάδα σε αυτή τη μελέτη για τους μεταβολίτες της φαινανθρένιο, ένα υποκατάστατο για καρκινογόνων πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων έκθεσης. Συνεπής με τον κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων τους και προηγούμενες μελέτες μας από διάφορες άλλες καρκινογόνες ουσίες και τοξικές ουσίες του καπνού των τσιγάρων, οι Αφροαμερικανοί είχαν σημαντικά (ρ & lt? 0,0001) υψηλότερη μέση τιμή των επιπέδων των δύο μεταβολιτών φαινανθρένιο 3-hydroxyphenanthrene (3-PheOH, 0,931 pmol /ml) και φαινανθρένιο τετραόλη (Phet, 1,13 pmol /ml) από ό, τι τα λευκά (3-PheOH, 0.697 pmol /ml? Phet, 0,853 pmol /ml) ενώ η ιαπωνική-Αμερικανοί είχαν σημαντικά (p = 0,002) χαμηλότερα επίπεδα της 3-PheOH (0,621 pmol /ml) από ό, τι τα λευκά. επίπεδα PhET (0,838 pmol /ml) στα Ιαπωνικά-Αμερικανοί δεν ήταν διαφορετικές από αυτές των λευκών. Αυτά τα αποτελέσματα συμφωνούν κυρίως με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα από αυτές τις τρεις ομάδες, αλλά τα αποτελέσματα για Native Χαβάης και Latinos ήταν πιο πολύπλοκη. Έχουμε, επίσης, πραγματοποίησε μια μελέτη σύνδεσης ευρείας γονιδιώματος σε αναζήτηση των παραγόντων που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τα επίπεδα του PhET και 3-PheOH. Διαγραφή του

GSTT1

εξήγησε 2,2% της διακύμανσης στο PhET, ενώ η ισχυρότερη ένωση, rs5751777 (p = 1.8×10

-62) στο

GSTT2

γονίδιο, εξήγησε 7,7% του η μεταβλητότητα στο PhET. Αυτά τα αποτελέσματα GWAS πρότεινε μια πιθανή προστατευτική επίδραση των χαμηλότερων

GSTT1

αριθμό αντιγράφων παραλλαγές επί της οδού διόλης εποξείδιο, το οποίο ήταν ένα απροσδόκητο αποτέλεσμα. Συλλογικά, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης παρέχουν περαιτέρω αποδείξεις ότι διαφορετικά πρότυπα του καπνίσματος είναι υπεύθυνη για την υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα των Αφροαμερικανών από των λευκών και του κατώτερου πνεύμονα κίνδυνο καρκίνου των ιαπωνικών Αμερικανών, ενώ άλλοι παράγοντες φαίνεται να εμπλέκονται στις διαφορετικές κίνδυνοι Native Χαβάης και Λατίνοι

Παράθεση:. Patel ΥΜ, Πάρκο SL, Carmella SG, Paiano V, Olvera Ν, Stram DO, et al. (2016) Οι μεταβολίτες της πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες Φαινανθρένιο στα ούρα των καπνιστών τσιγάρων από πέντε Εθνοτικές Ομάδες με διαφορετικούς κινδύνους για καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 11 (6): e0156203. doi: 10.1371 /journal.pone.0156203

Επιμέλεια: Max Costa, της Νέας Υόρκης Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 2 Μαρτίου του 2016? Αποδεκτές: 10 Μάη 2016? Δημοσιεύθηκε: 8, Ιουνίου του 2016

Copyright: © 2016 Patel et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλη η δεδομένα είναι διαθέσιμα στο κοινό μέσω της βάσης δεδομένων ΝΙΗ dbGaP, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gap, Μελέτη για την προσχώρηση αριθμός: phs000220.v1.p1. Τυχόν πρόσθετα αιτήματα δεδομένων θα πρέπει να γίνει για να Loic Le Marchand ([email protected]), κύριος ερευνητής της μελέτης Πολυεθνική Cohort

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από την επιχορήγηση όχι. CA-138 338 από το U.S. National Cancer Institute (https://www.cancer.gov). φασματομετρία μάζας πραγματοποιήθηκε στο Analytical Biochemistry κοινόχρηστο πόρο του Κέντρου Καρκίνου μασονική, που υποστηρίζεται εν μέρει από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου Κέντρο Υποστήριξης Καρκινοπαθών δεν χορηγούν. CA-77598

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνου

πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στους άνδρες και στις γυναίκες. στις ΗΠΑ, με περισσότερους από 158.000 θανάτους το 2015, εκ των οποίων περίπου το 90% προκαλούνται από το κάπνισμα τσιγάρων [1]. Σε όλο τον κόσμο το 2012 υπήρχαν 1.589.800 θάνατοι από καρκίνο του πνεύμονα, 3 περίπου ανά λεπτό [2]. λογαριασμούς κάπνισμα τσιγάρων για το 80% της παγκόσμιας επιβάρυνσης του καρκίνου του πνεύμονα σε άνδρες και τουλάχιστον 50% στις γυναίκες [3]. Μειώνεται αυτό το φρικτό αριθμός των νεκρών από τις πολιτικές ελέγχου του καπνού με βάση την επιστήμη και των σχετικών προσεγγίσεων για την πρόληψη του καρκίνου του πνεύμονα είναι ένας κρίσιμος στόχος της έρευνας για τον καρκίνο. Η κατανόηση των μηχανισμών με τους οποίους το κάπνισμα προκαλεί καρκίνο του πνεύμονα είναι μία προσέγγιση για την επίτευξη αυτού του στόχου.

Τα αποτελέσματα από τη μελέτη Πολυεθνική ομάδα (MEC) παρέχουν δυνητικά σημαντικό προβάδισμα για την κατανόηση των μηχανισμών του προκαλούμενου από το κάπνισμα καρκίνο του πνεύμονα. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι, για τον ίδιο αριθμό των τσιγάρων που κάπνιζαν, και ιδιαίτερα σε χαμηλά επίπεδα του καπνίσματος, Αφρο-Αμερικανοί και οι ιθαγενείς της Χαβάης είχαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα σε σχέση με τα λευκά, ενώ οι κίνδυνοι Λατίνοι και οι Ιάπωνες-Αμερικανούς ήταν σημαντικά χαμηλότερα από ό, τι εκείνες των λευκών [4]. Η υπόθεσή μας είναι ότι υπάρχουν φαινοτυπικές και γονοτυπικές διαφορές μεταξύ αυτών των ομάδων που θα μπορούσαν να αντιπροσωπεύουν διαφορετικούς κινδύνους τους για τον καρκίνο του πνεύμονα. Έτσι, έχουμε αναλύσει δείγματα ούρων από άτομα σε κάθε εθνική ομάδα για τους μεταβολίτες των καρκινογόνων και τοξικών ουσιών που βρίσκονται στον καπνό και έχουν επίσης διεξαχθεί γονιδιώματος μεγάλη μελέτες συσχέτισης (GWAS) σε αναζήτηση των κοινών γενετικών παραλλαγών που μπορεί να προβλέψει τις διαφορές στα επίπεδα της αυτοί οι μεταβολίτες [5-8]. Τα μέχρι σήμερα αποτελέσματα καταδεικνύουν σημαντικές διαφορές στα επίπεδα των μεταβολιτών της νικοτίνης, η ειδική προς τον καπνό καρκινογόνο πνεύμονα 4- (μεθυλονιτροζαμινο) -1- (3-πυριδυλ) -1-βουτανόνη (ΝΝΚ), ακρολεϊνη, κροτοναλδεΰδης, και το βενζόλιο μεταξύ της εθνικής ομάδες οι οποίες μπορούν να συμβάλλουν στις παρατηρούμενες διαφορές στην ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα στο MEC [5-8]. Έχουμε παρατηρήσει επίσης ισχυρές σχέσεις μεταξύ των πολυμορφισμών σε ορισμένες genes-

CYP2A6

,

UGT2B10

, και

GSTT1

-και συγκεντρώσεις συγκεκριμένων μεταβολιτών [5-8].

οι πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες (ΠΑΥ) είναι μια μεγάλη ομάδα δομικά συγγενών ενώσεων που σχηματίζονται κατά την ατελή καύση και πυρόλυση οργανικής ύλης. Κοινή πηγές έκθεσης σε ΠΑΥ περιλαμβάνει μολυσμένο αέρα, επαγγελματική έκθεση που συμβαίνουν στις βιομηχανίες αλουμινίου και στην παραγωγή οπτάνθρακα και σε στέγες και πλακοστρώσεις με πίσσα άνθρακα, η κατανάλωση σχάρα τρόφιμα, και το κάπνισμα [9,10]. Τα μόρια ΡΑΗ επίπεδη, εκ των οποίων το πιο άφθονο έχουν 3-5 αρωματικούς δακτυλίους, συμβαίνουν πάντοτε μαζί ως μείγματα. Πολλοί μεμονωμένοι ΠΑΥ επιδεικνύουν ισχυρή καρκινογόνο δράση στον πνεύμονα και σε άλλους ιστούς των πειραματόζωων, και ορισμένα επαγγέλματα που συνδέονται με την έκθεση σε PAH θεωρούνται καρκινογόνες για τον άνθρωπο [9]. Βενζο [

μια

] πυρένιο, μια ευρέως μελετηθεί πρωτότυπο και εξαιρετικά καρκινογόνων ΠΑΥ, είναι επίσης ταξινομούνται ως καρκινογόνες για τον άνθρωπο [9]. ΠΑΥ θεωρούνται από τις κύριες αιτίες του καρκίνου του πνεύμονα στους καπνιστές τσιγάρων [11]. Φαινανθρένιο, με 3 γωνιακή δακτυλίους, είναι ένα τυπικό μέλος της κλάσης ΡΑΗ αν και στερείται σημαντικά την καρκινογένεση [9]. έχουν φαινανθρένιο μεταβολίτες έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως ως δοσίμετρα της έκθεσης ΠΑΥ, διότι τα επίπεδά τους ποικίλουν ανάλογα με εκείνα των καρκινογόνων μεταβολιτών ΠΑΥ και, λόγω της υψηλότερης συγκέντρωσης φαινανθρενίου σε μείγματα πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων, οι μεταβολίτες φαινανθρένιο ποσοτικά πιο εύκολα [12]. Στη μελέτη αναφέρεται εδώ, έχουμε ποσοτικά 3-hydroxyphenanthrene (3-PheOH) και φαινανθρένιο τετραόλη (PhET) (Σχήμα 1) στα ούρα των καπνιστών από τις πέντε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες της MEC, και πραγματοποίησε μια GWAS για τη διερεύνηση γονιδίων που σχετίζονται με τα επίπεδα του 3-PheOH και PhET σε αυτούς τους καπνιστές.

η

Υλικά και Μέθοδοι

Θέματα

η έγκριση για τη μελέτη αυτή, συμπεριλαμβανομένης της διαδικασίας συναίνεσης, λήφθηκε από το Institutional Review Boards του Πανεπιστημίου της Μινεσότα, του Πανεπιστημίου της Χαβάης, και το Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνιας. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη που προβλέπεται γραπτή συγκατάθεση. IRB Κωδικός Αριθμός: 0912M75654. Τα θέματα σε αυτή τη μελέτη είναι μια υποομάδα των σημερινών καπνιστών από τη μελέτη Πολυεθνική ομάδα (MEC). Το MEC είναι μια προοπτική μελέτη κοόρτης διερεύνηση της συσχέτισης των γενετικών παραγόντων και του τρόπου με χρόνιες παθήσεις σε έναν πληθυσμό με διαφορετικές εθνικές καταγωγές [13]. Η ομάδα αποτελείται από 215.251 άνδρες και γυναίκες, ηλικίας 45-75 κατά την έναρξη, που ανήκουν κυρίως σε μία από τις ακόλουθες πέντε εθνικές /φυλετικές ομάδες: Αφροαμερικανοί, Native Χαβάης, λευκά, Λατίνοι, και οι Ιάπωνες Αμερικανοί. Δυνητικούς συμμετέχοντες εντοπίστηκαν και προσλαμβάνονται μεταξύ 1993 και 1996 στη Χαβάη και την Καλιφόρνια (κυρίως κομητεία του Λος Άντζελες) μέσω καταλόγων εγγραφής στους εκλογικούς καταλόγους, αρχεία άδεια οδήγησης », και τα δεδομένα Υγείας Χρηματοδότηση Διοίκηση. Κάθε συμμετέχων ολοκλήρωσε μια-mail σε αυτοδιοικούμενα ερωτηματολόγιο, το οποίο περιελάμβανε ερωτήσεις σχετικά με δημογραφικά, διατροφικές, τον τρόπο ζωής, το κάπνισμα και άλλους παράγοντες έκθεσης.

Περίπου 10 χρόνια μετά την είσοδό τους στο MEC, 2.393 νυν καπνιστές συμμετείχαν στην η MEC βιο-δείγμα υπο-ομάδα όπου συλλέχθηκε ένα δείγμα αίματος και ένα πρώτο δείγμα ούρων το πρωί (άτομα που προσλαμβάνονται στην Καλιφόρνια) ή το δείγμα όλη νύχτα ούρων (άτομα που προσλαμβάνονται στη Χαβάη). Οι συμμετέχοντες συμπλήρωσαν επίσης ένα ερωτηματολόγιο επιδημιολογικές, το κάπνισμα ερωτηματολόγιο ιστορία και μητρώο φαρμακευτικής αγωγής. Η ολονύκτια δείγμα ούρων συλλέχθηκαν αρχίζοντας 17:00-21:00 (ανάλογα με το θέμα) και περιλαμβάνει όλα τα ούρων κατά τη διάρκεια της νύχτας, καθώς και το πρώτο πρωί ούρα. Όλα τα ούρα κρατήθηκε σε πάγο μέχρι την επεξεργασία. Δείγματα στη συνέχεια αποθηκεύονται σε -80 ° C καταψύκτη μέχρι την ανάλυση. Έγκριση για τη μελέτη αυτή, συμπεριλαμβανομένης της διαδικασίας συναίνεσης, λήφθηκε από τις Institutional Review Boards του Πανεπιστημίου της Μινεσότα, του Πανεπιστημίου της Χαβάης, και το Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνιας.

Μίας ημέρας ή τα πρώτα πρωινά ούρα χρησιμοποιήθηκε για τη μέτρηση της σύνολο νικοτίνη ισοδύναμα (ΤΝΕ), η οποία περιλαμβάνει το άθροισμα της νικοτίνης και των μεταβολιτών της νικοτίνης γλυκουρονίδιο, κοτινίνη, κοτινίνη γλυκουρονίδιο, 3′-υδροξυκοτινίνης, 3′-υδροξυκοτινίνης γλυκουρονίδιο, και νικοτίνη

N-οξείδιο

[5], σύνολο 4- (μεθυλονιτροζαμινο) -1- (3-πυριδυλ) -1-βουτανόλη (NNAL) [7],

S

-phenylmercapturic οξύ (SPMA) [14], 3-hydroxypropylmercapturic οξύ (3-ΗΡΜΑ ) [8], 3-υδροξυ-1-methylpropylmercapturic οξύ (HMPMA) [8], καθώς και Phet και PheOH, για τις οποίες οι μέθοδοι περιγράφονται παρακάτω. Κρεατινίνη αναλύθηκε χρησιμοποιώντας μια χρωματομετρική δοκιμασία μικροπλάκας (CRE34-K01) αγοράστηκε από την Eagle Βιοεπιστημών (https://stores.eaglebio.com/creatinine-microplate-assay-kit).

Στατιστικές μέθοδοι

Για την ανάλυση αυτή, 2310 υποκείμενα διατηρήθηκαν. Αυτά τα άτομα είχαν ΤΝΕ & gt? 1,27 nmol /ml (4-φορές το όριο ποσοτικοποίησης) [5] και είτε είχαν PhET ή 3-PheOH μετριέται. Από τα 2.310 άτομα, 14 άτομα ήταν λείπει μέτρα PhET και 56 άτομα έλειπαν τα μέτρα των 3-PheOH.

Επίσης, μεταξύ των θεμάτων που κρατούνται για την ανάλυση αυτή, οι συμμετέχοντες που έλειπαν τα μέτρα του ΔΜΣ ή τσιγάρα την ημέρα (CPD) κατά το χρόνο της συλλογής ούρων καταλόγισε χρησιμοποιώντας την Markov Chain Monte Carlo μέθοδο και δήλωση PROC ΜΙ από το λογισμικό SAS v9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Οι λεπτομέρειες σχετικά με τον καταλογισμό έχουν δημοσιευτεί [5,7].

Για να εξεταστεί η συσχέτιση μεταξύ Phet, 3-PheOH και τα μέτρα του καπνίσματος [τσιγάρων ανά ημέρα (CPD) και ΤΝΕ], μερικοί συντελεστές συσχέτισης του Pearson (r ) έχουν προσαρμοστεί για την ηλικία, το φύλο και η φυλή /εθνικότητα και τα επίπεδα κρεατινίνης (φυσικό log). Το τεστ Wilcoxon Mann-Whitney χρησιμοποιήθηκε για να συγκρίνετε το βαθμό του PhET και τα επίπεδα 3-PheOH ολόκληρη φυλή /εθνικότητα. Επίσης, οι συμμεταβλητή προσαρμοσμένο γεωμετρικό μέσο για PhET και 3-PheOH υπολογίστηκαν για κάθε εθνοτική /φυλετική ομάδα στη μέση συμμεταβλητή φορέα. Χρησιμοποιήσαμε τέσσερις πολυμεταβλητή γραμμική μοντέλα. Η πρώτη προσαρμοσμένη για τους ακόλουθους προγνωστικούς παράγοντες: την ηλικία κατά τη στιγμή της συλλογής ούρων (συνεχής), φύλο (αν υπάρχει), τη φυλή, το ΒΜΙ (φυσικό log) και των επιπέδων κρεατινίνης (φυσικό log) και η δεύτερη πρόσθετη προσαρμογή ως προς ΤΝΕ. Τα υπόλοιπα δύο μοντέλα δεν περιλαμβάνουν τα επίπεδα κρεατινίνης. Για την καλύτερη κάλυψη μοντέλο παραδοχές, τα μέτρα του PhET και 3-PheOH μεταμορφώθηκαν από τη λήψη του φυσικού λογαρίθμου. Για την ευκολία της ερμηνείας, οι τιμές που παρουσιάζονται στους πίνακες ήταν πίσω-μετασχηματισμένα ως γεωμετρικοί μέσοι στο φυσικό τους κλίμακα.

Ανάλυση 3-PheOH και PhET

Αυτές οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν ουσιαστικά όπως περιγράφεται

στο παρελθόν [15,16]. Ορισμένες τροποποιήσεις έγιναν στη δοκιμασία 3-PheOH για να φιλοξενήσει το μεγάλο αριθμό δειγμάτων. Η δοκιμασία εκτελέστηκε σε 350 μΐ δειγμάτων ούρων, χρησιμοποιώντας τρυβλία 96 φρεατίων. Η πρώτη εκχύλιση στερεάς φάσης πραγματοποιήθηκε σε μία Isolute (Biotage) 400 mg πλάκα εξαγωγής υποστηρίζεται υγρού-υγρού με έκλουση με τολουόλιο. Τα δείγματα καθαρίστηκαν περαιτέρω σε πλάκες 96 φρεατίων που περιέχουν 30 mg ανά κυψελίδα χαλκοφθαλοκυανίνη Rayon, τότε σιλυλιωθεί και αναλύθηκαν με GC-ηλεκτρονίου επιπτώσεις-MS ως ουσιαστικά περιγράφηκε προηγουμένως. Μεταξύ των τυφλών δειγμάτων εις διπλούν, υπήρχε μεταξύ παρτίδα CV του 12,2% για το PhET και 19,7% για 3-PheOH. Τα βιογραφικά σημειώματα ενδο-παρτίδα ήταν 5,8% και 9,5% για τους αντίστοιχους μεταβολίτες. Κάθε παρτίδα περιείχε περίπου τον ίδιο αριθμό ατόμων από κάθε φύλο και εθνοτική ομάδα.

γενετικές μεθόδους

γονότυπος συνολικά 2.418 νυν καπνιστές με τη χρήση της Illumina Human1M-Duo BeadChip (1.199.187 SNPs), περιγράφηκε προηγουμένως αλλού [6]. Εμείς καταλόγισε επίσης παραλλαγές στην γονιδιώματος του έργου (https://www.1000genomes.org/) 1000 χρησιμοποιώντας SHAPEIT [17] και IMPUTE2 [18] με μια κοσμοπολίτικη πίνακα αναφοράς με περιλαμβάνονται όλες οι ομάδες. Αξιολογήστε καταλογισμού, SNPs διηθούνται με IMPUTE2 πληροφορίες βαθμολογία ≥0.30 και ελάσσονα συχνότητα αλληλόμορφο (MAF) & gt? 1% σε οποιαδήποτε εθνική ομάδα MEC. Για PhET και 3-PheOH, ένα σύνολο 2.225 και 2.185, αντίστοιχα, οι συμμετέχοντες στη μελέτη με τα πλήρη στοιχεία γονότυπο και φαινότυπο, και 11.892.802 SNPs /indels (1.131.426 γονότυπος και 10761376 τεκμαρτές) συμπεριλήφθηκαν στις τελικές αναλύσεις. Η GWAS αναλύσεις προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία, το φύλο, BMI, ΤΝΕ, τη φυλή και τις κύριες συνιστώσες, με τιμή p αποκοπής του 5×10

-8 για το γονιδίωμα-ευρεία σημασία. Μεταξύ των περιοχών με πολλαπλά παγκόσμιο σημαντικές ενώσεις που χρησιμοποιούνται μοντέλα υπό όρους για να καθορίσει τις κορυφαίες θέσεις. Πραγματοποιήσαμε επίσης εθνοτική ειδικές αναλύσεις για να ανακαλύψουν τον πληθυσμό συγκεκριμένες θέσεις που έχουν σημασία.

Ένα

GSTT1

διαγραφή πολυμορφισμός γονότυπος επιτυχία μεταξύ των 2.111 ατόμων μέσω TaqMan, χρησιμοποιώντας ένα προ-σχεδιασμένο TaqMan

GSTT1

δοκιμασία αριθμό αντιγράφων (Hs00010004), και να τρέξει στο 7900HT Fast Real-Time System (Life Technologies, Foster City, CA). Αντιγραφή μετράει τον αριθμό υπολογίστηκαν με το λογισμικό v2.0 Life Technologies CopyCaller.

Για τις μεταβλητές το κάπνισμα, τουλάχιστον τετραγωνικών μέσα (ή γεωμετρικό μέσο) εκτιμήθηκαν και συγκρίθηκαν μεταξύ των πληθυσμών, σε αυτή την περίπτωση, τα αντίγραφα των

GSTT1

. R-τετράγωνο τιμές χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί το ποσοστό της μεταβλητότητας του PhET και 3-PheOH καταλογιστούν από τις παραλλαγές που εξετάστηκαν.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στη μελέτη του οποίου τα ούρα αναλύθηκε για 3-PheOH ή Phet, καθώς και πληροφορίες σχετικά με την κατανάλωση τσιγάρων και ΤΝΕ συνοψίζονται στον πίνακα 1. Υπήρχαν 331 με 709 άτομα ανά εθνοτική ομάδα, με μέσες ηλικίες που κυμαίνονται 60 έως 65 ετών, και ο ΔΜΣ 24,4 έως 26,9 kg /m

2 . Κρεατινίνης κυμαίνονταν από το χαμηλό των 54 mg /dL σε λευκά έως το υψηλό των 89 mg /dL σε Αφρο-Αμερικανούς και τσιγάρα την ημέρα από το χαμηλό των 7,1 σε Latinos έως το υψηλό των 20 σε λευκούς. ΤΝΕ ήταν χαμηλότερο (27,2 nmol /ml) στα ιαπωνικά Αμερικανούς και το υψηλότερο (44,4 nmol /ml) σε χώρες της Αφρικής Αμερικανούς. Όλα τα χαρακτηριστικά διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ομάδων (P & lt? 0.0001).

Η

Οι άνδρες κάπνιζαν σημαντικά περισσότερα τσιγάρα την ημέρα από ό, τι οι γυναίκες σε όλες τις ομάδες εκτός από Αφροαμερικανοί (p = 0.08). ΤΝΕ ήταν σημαντικά υψηλότερη στους άνδρες από ό, τι στις γυναίκες μεταξύ των αφρικανικών Αμερικανών, λευκά, και την ιαπωνική Αμερικανοί (p & lt? = 0,01).

Οι συσχετίσεις μεταξύ των 3-PheOH, Phet, ΤΝΕ, συνολικής NNAL, SPMA, 3-ΗΡΜΑ και HMPMA συνοψίζονται στον πίνακα 2, για ολόκληρη την ομάδα και χωριστά για άνδρες και γυναίκες. Όλες οι συσχετίσεις ήταν στατιστικά σημαντική (τα περισσότερα με P & lt? 0.0001)

Η

Οι ισχυρότερες συσχετίσεις στο σύνολο της ομάδας ήταν μεταξύ 3-PheOH και PhET (r του Pearson = 0,49 έως 0,59)

Λόγω των μεγάλων διαφορών στα επίπεδα κρεατινίνης μεταξύ των ομάδων, μεταβολίτη επίπεδα εκφράστηκαν ανά mL ούρων. Οι διάμεσοι και ενδοτεταρτημοριακό εύρος για 3-PheOH και PhET συνοψίζονται στον Πίνακα 3. Τα υψηλότερα επίπεδα του 3-PheOH, 0,931 pmol /mL ούρων, βρέθηκαν σε αφρικανικούς Αμερικανούς, και αυτά ήταν σημαντικά υψηλότερη (P & lt? 0,0001) από εκείνες Whites , 0.697 pmol /mL ούρων. Τα χαμηλότερα επίπεδα του 3-PheOH, 0,621 pmol /mL ούρων βρέθηκαν στα ιαπωνικά Αμερικανοί και αυτά ήταν σημαντικά χαμηλότερα από ό, τι σε λευκούς (P = 4.50×10

-3). Υψηλά επίπεδα Phet, 1,13 pmol /mL ούρων, βρέθηκαν επίσης σε αφρικανικούς Αμερικανούς, και ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σχέση με τα λευκά (0,853 pmol /mL ούρων, P = 0.0001). επίπεδα PhET στα ιαπωνικά Αμερικανοί δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές από εκείνες στις λευκά. Όταν διαχωρίστηκαν μεταξύ τους με βάση το φύλο, οι Αφροαμερικανοί είχαν υψηλότερα επίπεδα τόσο της 3-PheOH και PhET από λευκά και Ιάπωνες οι Αμερικανοί είχαν χαμηλότερα επίπεδα από ό, τι τα λευκά, και οι περισσότερες διαφορές ήταν σημαντικές.

Η

Τα επίπεδα του 3-PheOH στο ούρα Λατίνοι ήταν παρόμοια με εκείνα λευκά, ενώ τα επίπεδα σε Native Χαβάης ήταν σημαντικά χαμηλότερα από ό, τι σε λευκούς (P = 0.0107). Τα επίπεδα του PhET στα ούρα των Λατίνοι ήταν σημαντικά υψηλότερη από ό, τι σε λευκούς (P & lt? 0,0001), ενώ εκείνα των ιθαγενών κάτοικοι της Χαβάης ήταν παρόμοια με τα λευκά. Όταν διχοτομήθηκε κατά φύλο, οι περισσότερες από αυτές τις συγκρίσεις ήταν μη σημαντική ή οριακά, εκτός από το PhET στο Latino γυναίκες, οι οποίες ήταν σημαντικά υψηλότερη από ό, τι σε λευκούς (P = 7.00×10

-4).

Γεωμετρική μέσα 3-PheOH και Phet, εκφράζονται ανά mL ούρων, παρουσιάζονται στον πίνακα 4. στο Μοντέλο 1, προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και το ΔΜΣ, οι Αφροαμερικανοί είχαν τα υψηλότερα επίπεδα και των δύο 3-PheOH και PhET και οι Ιάπωνες Αμερικανοί το χαμηλότερο? αυτά τα επίπεδα ήταν σημαντικά διαφορετικές από εκείνες στις λευκά. Στο Υπόδειγμα 2, επιπλέον προσαρμογή για ΤΝΕ, παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν εκτός από το ότι 3-PheOH επίπεδα των ιαπωνικών Αμερικανών δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές από εκείνες των λευκών, και τα επίπεδα PhET τους ήταν σημαντικά υψηλότερο από ό, τι τα λευκά. Λατίνοι είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα 3-PheOH και PhET από λευκά και στα δύο μοντέλα, ενώ Native Χαβάης είχαν χαμηλότερα επίπεδα από ό, τι τα λευκά, και αυτές ήταν σημαντικές για 3-PheOH στο Μοντέλο 1. Πρόσθετες προσαρμογή για την κρεατινίνη στο Μοντέλο 1 κατήργησε τη σημαντική διαφορά μεταξύ της Αφρικής Αμερικανοί και λευκών στα επίπεδα του 3-PheOH και PhET (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται), λόγω των σχετικά υψηλών επιπέδων κρεατινίνης στο Αφροαμερικανοί (Πίνακας 1).

η

στο GWAS αναλύσεις 3-PheOH και Phet, παρατηρήσαμε λίγες ενδείξεις πληθωρισμού στο στατιστικό αποτέλεσμα της δοκιμής στο συνολικό πολυεθνικό δείγμα (λ = 1.0? S1 και S2 σχήματα) ή σε οποιαδήποτε ενιαία εθνική ομάδα (0,96 ≤ λ είναι ≤ 1,0) είτε για φαινότυπο. Σε συνολική ανάλυση για Phet, υπήρχαν 408 συνολικά σημαντικές παραλλαγές που βρίσκεται μεταξύ 24,2 – 24,4 Mb κοντά στην περιοχή του

γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης Τ1

και

T2

(

GSTT1

και

GSTT2

) στο χρωμόσωμα 22q11 (S3 σχήμα, S1 πίνακα). Υπήρχαν τρία άλλα σπάνια σε παγκόσμιο σημαντικές συσχετίσεις στα χρωμοσώματα 1, 6 και 14. Η παραλλαγή του χρωμοσώματος 1 βρίσκεται στην ιντρονική περιοχή ενός ανοιχτού πλαισίου ανάγνωσης του γονιδίου

C1orf159

, 109 Mb από το

GSTM1

γονίδιο. Η παραλλαγή χρωμόσωμα 6 βρίσκεται μέσα στο γονίδιο

PPP1R14C

, ένα γονίδιο πρωτεϊνικής φωσφατάσης εμπλέκονται στη σύνθεση πρωτεϊνών και τον μεταβολισμό, και της παραλλαγής χρωμόσωμα 14 είναι κοντά γονίδιο

TTC6 /FOXA1

. Δεδομένου ότι αυτές οι τρεις παραλλαγές είναι σπάνιες, εστιάζουμε την παρουσίαση μας στα παγκόσμια σημαντικές συσχετίσεις στο χρωμόσωμα 22 κοντά γονίδια

GSTT1

και

GSTT2

.

Όταν οι 408 συνολικά σημαντικές συσχετίσεις ήταν εξαρτώνται από τον

GSTT1

διαγραφή πολυμορφισμός, παρέμεινε εκεί 262 συνολικά σημαντικές παραλλαγές? η

GSTT1

διαγραφή δεν εξηγεί πλήρως τη σύνδεση με το PhET (S2 ​​Πίνακας). Η

GSTT1

διαγραφή εξηγεί μόνο το 2,2% της διακύμανσης στο PhET, σε σύγκριση με την ισχυρότερη ένωση, rs5751777 (p = 1.8×10

-62), η οποία από μόνη της εξηγεί 7,7% της διακύμανσης στο PhET . Το αλληλόμορφο διαγραφή, η οποία συνδέεται με σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα PhET στο σύνολο της ομάδας (p = 3.4 x 10

-16), και σε ιθαγενείς κάτοικοι της Χαβάης, λευκά και Latinos, ποικίλλει σε συχνότητα σε πληθυσμούς από 0,40 σε Λατίνοι στο 0,66 στην ιαπωνική (Πίνακας 5). Οι εξαιρετικά σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν σε 22q11 είναι εν μέρει εξηγείται από το

GSTT1

διαγραφή (n = 2097? Πίνακας 5). Μέσω της ανάλυσης παλινδρόμησης προς τα εμπρός επιλογής (από το όριο του 1×10

-3) από τις 262 παραλλαγές που παρέμεινε σημαντικά σχετίζονται με το PhET μετά την προσαρμογή για το

GSTT1

διαγραφή πολυμορφισμό, εντοπίσαμε 5 ανεξάρτητες παραλλαγές συμπεριλαμβανομένων κορυφή συλλόγου μας rs5751777 (Πίνακας 6). Μαζί, αυτά τα 5 παραλλαγές εξήγησε 9,33% της διακύμανσης στο PhET.

Η

Σε εθνοτικών συγκεκριμένες GWAS αναλύσεις για Αφροαμερικανοί υπήρχαν 16 συνολικά σημαντικές παραλλαγές στο χρωμόσωμα 22 κοντά στο

GSTT2

γονίδιο, για Λατίνοι υπήρξαν 141 συνολικά σημαντικές παραλλαγές, για τους Ιάπωνες Αμερικανοί υπήρχαν 206 συνολικά σημαντικές παραλλαγές, τόσο για τους ιθαγενείς κάτοικοι της Χαβάης και τα λευκά υπήρχαν 59 συνολικά σημαντικές παραλλαγές κοντά στο

GSTT2

και

GSTTP1

γονίδια (S4-S8 σχήματα). Η

GSTT1

διαγραφή πολυμορφισμού εξηγείται από το 0,1% της μεταβλητότητας στο PhET μεταξύ των αφρικανικών Αμερικανών στο 5,7% της διακύμανσης στο PhET μεταξύ Λατίνοι (Πίνακας 5). Αύξηση της

GSTT1

αριθμό αντιγράφων ήταν σημαντικά σχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα PhET (p = 3.4 x 10

-16) στο σύνολο της ομάδας, και σε ιθαγενείς κάτοικοι της Χαβάης, λευκά, και Λατίνοι (Πίνακας 5).

δεν υπήρχαν συνολικά σημαντικές παραλλαγές είτε για τη συνολική ή την εθνοτική συγκεκριμένες αναλύσεις για 3-PheOH χρησιμοποιώντας γονιδιωματική κατώφλι μας της p & lt?. 5×10

-8 (S2 σχήμα)

Συζήτηση

σε προηγούμενες αναλύσεις της καρκινογόνο και τοξικό μεταβολίτες καπνό σε δείγματα ούρων από την MEC, έχουμε παρατηρήσει ότι οι Αφροαμερικανοί είχαν τα υψηλότερα επίπεδα ΤΝΕ και Ιάπωνες Αμερικανοί το χαμηλότερο, τόσο είναι σημαντικά διαφορετικό από τα ενδιάμεσα επίπεδα σε Whites [ ,,,0],5]. Σύμφωνα με αυτές τις παρατηρήσεις, οι Αφροαμερικανοί είχαν επίσης τα υψηλότερα επίπεδα NNAL και γλυκουρονίδια της, μεταβολίτες του καπνού ειδικά πνεύμονα καρκινογόνος ΝΝΚ, ενώ Ιάπωνες Αμερικανοί είχαν το χαμηλότερο, και αυτά ήταν σημαντικά διαφορετικά από εκείνα στα Λευκά [7]. Περαιτέρω μελέτες έδειξαν εντελώς ανάλογα αποτελέσματα για

S

-phenylmercapturic οξύ, ένας μεταβολίτης του πτητικού τοξική ουσία και καρκινογόνο βενζόλιο [14]. Στη μελέτη αναφέρονται εδώ, έχουμε επεκτείνει αυτές τις αναλύσεις σε 3-PheOH και Phet, μεταβολίτες του φαινανθρενίου, έναν εκπρόσωπο ΠΑΥ. Σε συμφωνία με τις προηγούμενες μελέτες, βρίσκουμε υψηλά επίπεδα 3-PheOH και PhET σε αφρικανικούς Αμερικανούς, και το χαμηλότερο επίπεδο του 3-PheOH στα ιαπωνικά Αμερικανούς, και αυτά ήταν σημαντικά διαφορετικές από εκείνες σε λευκούς. Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτά παρέχουν αδιάσειστα στοιχεία ότι η έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες-ΝΝΚ εκπρόσωπος καπνού καπνό, το βενζόλιο, και πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων είναι υψηλότερο στις χώρες της Αφρικής Αμερικανούς, οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα στο MEC, και το χαμηλότερο στην ιαπωνική Αμερικανούς, με το χαμηλότερο κίνδυνο για καρκίνος του πνεύμονα. Έτσι, οι διαφορές στην καρκινογόνο έκθεσης από τον καπνό του τσιγάρου ανάμεσα σε αυτές τις τρεις ομάδες μπορεί τουλάχιστον να εξηγήσει εν μέρει διαφορετικούς κινδύνους τους για τον καρκίνο του πνεύμονα. Αφροαμερικανοί καπνίζουν τσιγάρα με διαφορετικό τρόπο από τα λευκά, αποσπώντας περισσότερη νικοτίνη και πιο καρκινογόνες ουσίες ανά τσιγάρο (Πίνακας 1 και [5,7]). Αυτό είναι επίσης σύμφωνο με την παρατήρηση ότι, μεταξύ των αφρικανικών Αμερικανών, ο χρόνος έως την πρώτη τσιγάρο μετά το ξύπνημα το πρωί είναι σημαντικά μικρότερη από ό, τι σε λευκούς [19]. Ιάπωνες Αμερικανοί έχουν έναν υψηλότερο αριθμό

CYP2A6

πολυμορφισμών που σχετίζονται με χαμηλότερο μεταβολισμό της νικοτίνης από τα λευκά, και, κατά συνέπεια, πρέπει να λάβουν λιγότερη νικοτίνη ανά τσιγάρο και συνεπώς εκτίθενται σε μικρότερες ποσότητες άλλων τοξικών και καρκινογόνων ουσιών από τα λευκά [20], αν και αυτό το αποτέλεσμα δεν ήταν τόσο ισχυρή σε αυτή τη μελέτη, ίσως οφείλεται σε άλλες οδούς έκθεσης ΠΑΥ στα ιαπωνικά Αμερικανούς.

υδροξυλιωμένα ΠΑΥ, όπως ουρική 3-PheOH και συνδέονται στενά με την ένωση 1-υδροξυπυρενο γίνονται δεκτές βιοδείκτες έκθεσης ΠΑΥ [21]. Αυτές οι απλές υδροξυλιωμένη ΡΑΗ είναι μεταβολικά σχηματίζονται από ένα κυτόχρωμα Ρ450 που καταλύεται εποξείδωση του δακτυλίου ΡΑΗ που ακολουθείται από αναδιάταξη του εποξειδίου ( «τη μετατόπιση ΝΙΗ») είτε με απευθείας οξείδωση του δακτυλίου ΡΑΗ [9,10]. Αυτές οι απλές μεταβολικές διαδικασίες ευνοούν μια άμεση σχέση μεταξύ της έκθεσης σε PAH και το επίπεδο της υδροξυλιωμένος μεταβολίτης στα ούρα. Επιπλέον, στην περίπτωση του φαινανθρενίου, περίπου το 90% των μεταβολιτών της απεκκρίνονται βρίσκονται στα ούρα, με βάση τις μελέτες σε αρουραίους [22]. Έτσι ουρική 3-PheOH είναι μια εξαιρετική βιοδείκτης της έκθεσης σε φαινανθρένιο, ένας εκπρόσωπος ΡΑΗ σχετίζεται στενά με καρκινογόνων ΠΑΥ όπως βενζ [

α

] ανθρακένιο, χρυσένιο, benzofluoranthenes, και βενζο [

ένα

] πυρένιο οι οποίες ταυτόχρονα σχηματίζονται κατά τη διάρκεια του καπνίσματος του τσιγάρου από την καύση του καπνού. Η μελέτη NHANES 3-PheOH αναφερόμενη επίπεδα αυτού του μεταβολίτη του ουροποιητικού σε καπνιστές που είναι παρόμοιες με εκείνες στη μελέτη μας [12]. Η οδός μεταβολισμού με αποτέλεσμα PhET είναι πιο περίπλοκη, και την ερμηνεία των δεδομένων που προκύπτουν μπορεί να μην είναι τόσο απλή [23]. Το αρχικά σχηματιζόμενο εποξείδιο ενυδατώνεται σε ένα dihydrodiol, που καταλύεται από υδρολάση εποξειδίου. Αυτό dihydrodiol στη συνέχεια περαιτέρω οξειδώνεται σε ένα εποξείδιο dihydrodiol, η οποία στη συνέχεια υποβάλλεται σε υδρόλυση για να σχηματίσει το PhET. Όπως αναλύεται παρακάτω, τα εποξείδια δυνητικά μπορεί να αποτοξινωθεί από γλουταθειόνη-

S

-transferases, η οποία θα μπορούσε να επηρεάσει τα επίπεδα PhET. Για μεγαλύτερη ΠΑΥ όπως βενζο [

ένα

] πυρένιο, η ίδια ακολουθία των αντιδράσεων με αποτέλεσμα PhET οδηγεί σε ένα μεγάλο τελικό καρκινογόνος, βενζο [

μια

] πυρένιο-7,8-dihydrodiol- 9,10-εποξειδίου (BPDE) [10,24,25]. Έτσι, PhET μπορεί να θεωρηθεί ως υποκατάστατο για ΡΑΗ έκθεσης

συν

μεταβολική ενεργοποίηση, και τα επίπεδα του PhET στα ανθρώπινα ούρα συσχετίζονται με εκείνες του τετραόλη προέρχεται από BPDE [26]. Παρά αυτές τις περιπλοκές, η έκθεση σε φαινανθρένιο είναι μια σημαντική κινητήρια δύναμη για το σχηματισμό Phet, όπως υποδεικνύεται από τη συσχέτιση μεταξύ 3-PheOH και PhET (r του Pearson = 0,49 – 0,59).

Σημαντικές ενδείξεις ευνοεί ένα σημαντικό ρόλο για τους ΠΑΥ ως αιτίες του καρκίνου του πνεύμονα στους καπνιστές τσιγάρων [27]. Πολλαπλές ΡΑΗ έχουν ταυτοποιηθεί στον καπνό του τσιγάρου και μερικά από αυτά είναι ισχυρά καρκινογόνα, εύκολα επαγωγή όγκων στο σημείο της εφαρμογής, συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων, καθώς και σε απομακρυσμένες θέσεις [11,28,29]. Υποκλάσματα των συμπυκνωμάτων καπνού τσιγάρου εμπλουτισμένο σε ΠΑΥ είναι εμπνευστές όγκων στο δέρμα ποντικού, και ο συνδυασμός του καπνού των τσιγάρων ΠΑΥ και υποστηρικτές του όγκου ή συν-καρκινογόνα μερικώς ανακεφαλαιώνει την καρκινογόνο δράση των συμπυκνωμάτων καπνού τσιγάρου σε πειράματα δέρμα ποντικού [28]. Τα συνολικά επίπεδα των καθιερωμένων πνεύμονα καρκινογόνων ΠΑΥ στον καπνό του τσιγάρου είναι περίπου 50-60 ng /τσιγάρο, παρόμοια με τα επίπεδα του καρκινογόνου πνεύμονα ΝΝΚ [27]. Οι προσαγωγές DNA του BPDE έχουν ταυτοποιηθεί σε ιστό πνεύμονα από κάποιες καπνιστές, και τις αντιδράσεις των BPDE και άλλων μεταβολιτών ΡΑΗ διόλης εποξειδίου με το

προσαγωγές p53

ογκοκατασταλτικό γονίδιο παράγουν στις ίδιες θέσεις που είναι γνωστό ότι είναι μεταλλακτικές θερμές κηλίδες στο ανθρώπινο καρκίνο του πνεύμονα (αν και το ίδιο μοτίβο είναι επίσης σχηματίζεται από ακρολεϊνη) [30-33].

τα επίπεδα του 3-PheOH ήταν σημαντικά χαμηλότερα σε Native Χαβάης σε σχέση με τα λευκά, το οποίο είναι σύμφωνο με τις προηγούμενες παρατηρήσεις για ΤΝΕ και το συνολικό NNAL. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η πρόσληψη των συστατικών του καπνού σε Native Χαβάης είναι μικρότερη από ό, τι τα λευκά, παρά το γεγονός ότι είναι σε υψηλότερο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα. Έχουμε αναφέρει ωστόσο ότι η ακράτεια επίπεδα της βιοδεικτών ακρολεϊνης 3-ΗΡΜΑ ήταν υψηλότερες στην Native Χαβάης σε σύγκριση με τις άλλες ομάδες MEC, υποδηλώνοντας ότι η ενδογενής διαδικασίες που σχετίζονται με την υπεροξείδωση των λιπιδίων ίσως παίζουν κάποιο ρόλο στη σχετικά υψηλό κίνδυνο Native Χαβάης για τον καρκίνο του πνεύμονα. Επίπεδα PhET ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σχέση με το Latinos λευκά, και αυτή η επίδραση περιορίζεται σε θηλυκά. Αυτό είναι διαφορετικό από τις παρατηρήσεις μας με ΤΝΕ και το συνολικό NNAL, και απαιτεί περαιτέρω μελέτη. Συλλογικά, οι παρατηρήσεις αυτές υποδηλώνουν ότι υπάρχουν παράγοντες που επηρεάζουν την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα σε ιθαγενείς κάτοικοι της Χαβάης και Λατίνοι που δεν έχουν αναγνωριστεί στις μεταβολικές μας και γενετικές μελέτες μέχρι σήμερα.

Η GWAS αποδειχθεί ένα σήμα που συνδέεται με το PhET στο χρωμόσωμα 22 κοντά

GSTT1

και

GSTT2

. Ενώ η γλουταθειόνη S-τρανσφεράσες M1 (GSTM1), GSTP1 και GSTA1 είναι γνωστό ότι καταλύουν την αποτοξίνωση του εποξείδια διόλη σχηματίζεται από διάφορα ΠΑΥ, υπάρχει ελάχιστη απόδειξη ότι GSTT1 ή GSTT2 έχουν δραστηριότητα στην αποτοξίνωση του εποξειδίων ΠΑΥ ή εποξείδια διόλη, συμπεριλαμβανομένων εκείνων σχηματίζεται από φαινανθρένιο [34-39]. Στο βαθμό που υπάρχει μια τέτοια δραστηριότητα, θα περιμέναμε

χαμηλότερα επίπεδα

του PhET σε άτομα με δύο αντίγραφα του

GSTT1

γονίδιο, διότι ο πρόδρομος διόλη εποξειδίου στο PhET θα υποκλαπούν (Σχήμα 1 ), αλλά αντ ‘αυτού παρατηρήσαμε σημαντικά

υψηλότερα επίπεδα

του PhET σε άτομα με δύο αντίγραφα του γονιδίου (Πίνακας 5). Υπάρχουν στοιχεία από ορισμένες προηγούμενες μελέτες ότι το

GSTT1

διαγραφή είναι προστατευτική, η οποία θα είναι σύμφωνη με εκπληκτική παρατήρηση μας χαμηλότερα επίπεδα PhET στα null άτομα, αλλά αυτό απαιτεί περαιτέρω μελέτη [40]. Προφανώς, η σχέση της GSTT1 και τη δραστηριότητα GSTT2 σε επίπεδα PhET μπορεί να είναι πιο περίπλοκη από ό, τι εθεωρείτο μέχρι σήμερα.

Συνοπτικά, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν υψηλότερη πρόσληψη των καρκινογόνων ΠΑΥ, όπως αποδεικνύεται από ουρική 3-PheOH και PhET επίπεδα, σε αφροαμερικάνων καπνιστές σε σχέση με τα λευκά και τα χαμηλότερα επίπεδα στην ιαπωνική αμερικανική καπνιστές. Αυτές οι παρατηρήσεις συμφωνούν με προηγούμενες μελέτες μας αποδεικνύουν μοτίβα της νικοτίνης, ειδικών προς τον καπνό νιτροζαμίνης, και η πρόσληψη βενζόλιο σε αυτές τις ομάδες, συνεπής με διαφορετικούς κινδύνους τους για τον καρκίνο του πνεύμονα. Οι σχέσεις της πρόσληψης ΡΑΗ με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε ιθαγενείς κάτοικοι της Χαβάης και Λατίνοι φαίνεται να είναι πιο περίπλοκη. Παρατηρήσαμε επίσης ισχυρές επιδράσεις των

GSTT1

διαγραφή και

GSTT2

πολυμορφισμός στα επίπεδα Phet, γεγονός που υποδηλώνει προηγουμένως άγνωστη παράγοντες που επηρεάζουν την ΠΑΥ διόλη εποξειδική μεταβολική οδό ενεργοποίησης.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Εικ. Ποσοστημόριο-ποσοστημόριο οικόπεδο των παρατηρούμενων και αναμενόμενων -λογάριθμος

10 μεταμορφωθεί σ τιμές από συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων του PhET και ο γονότυπος ή τεκμαρτές αλληλόμορφα από την πολυεθνική ανάλυση GWAS

doi:. 10.1371 /journal.pone.0156203.s001

(JPG)

S2 Εικ.