Αφηρημένο

Ιστορικό

Η θεραπεία με στατίνη μειώνει το κίνδυνος αποφρακτικής αγγειακής γεγονότα, αλλά η αβεβαιότητα παραμένει σχετικά με τις πιθανές επιπτώσεις για τον καρκίνο. Επιδιώξαμε να παράσχει λεπτομερή εκτίμηση των τυχόν επιπτώσεων για τον καρκίνο του τη μείωση της χοληστερόλης LDL (LDL-C) με μία στατίνη χρήση ατομικών φακέλων των ασθενών από 175.000 ασθενείς σε 27 μεγάλης κλίμακας μελέτες για τις στατίνες.

Μέθοδοι και Ευρήματα

ατομικά αρχεία των 134.537 συμμετέχοντες σε 22 τυχαιοποιημένες μελέτες των στατινών έναντι του ελέγχου (διάμεση διάρκεια 4,8 χρόνια) και 39.612 συμμετέχοντες σε 5 μελέτες του πιο εντατική έναντι λιγότερο εντατική θεραπεία με στατίνη (μέση διάρκεια 5,1 χρόνια). Η μείωση της LDL-C με στατίνη για περίπου 5 χρόνια είχε καμία επίδραση στην πρόσφατα διαγνωσμένο καρκίνο ή για θάνατο από τέτοιους καρκίνους είτε στις δοκιμές στατινών έναντι του ελέγχου (συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου: 3755 [1,4% ετησίως [py]] έναντι του 3738 [1.4 % py], RR 1,00 [95% CI 0,96 έως 1,05]? θνησιμότητας από καρκίνο: 1365 [0,5% πυρ] έναντι του 1358 [0,5% py], RR 1,00 [95% CI 0,93 – 1,08]) ή στις δίκες των περισσότερων έναντι μικρότερη συχνότητα εμφάνισης στατίνη (καρκίνος: 1466 [1,6% πυρ] vs 1472 [1,6% py], RR 1,00 [95% CI 0,93 έως 1,07]? θνησιμότητας από καρκίνο: 447 [0,5% πυρ] έναντι 481 [0,5% py], RR 0,93 [95% CI 0,82 – 1,06]). Επιπλέον, δεν υπήρχε καμία απόδειξη ως αποτέλεσμα τη μείωση της LDL-C με τη θεραπεία με στατίνη σε συχνότητα καρκίνο ή θνησιμότητα σε οποιοδήποτε από τα 23 επιμέρους κατηγορίες των περιοχών, με την αύξηση του χρόνου της θεραπείας, για κάθε άτομο στατίνη, ή σε οποιαδήποτε δεδομένη υπο-ομάδα. Ειδικότερα, μεταξύ των ατόμων με χαμηλή αρχική τιμή LDL-C (& lt? 2 mmol /L), δεν υπήρχε απόδειξη ότι η περαιτέρω μείωση της LDL-C (από περίπου 1,7 έως 1,3 mmol /L) αύξησε τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (381 [1,6% py] έναντι 408 [1,7% py]?. RR 0,92 [99% CI 0,76 – 1,10])

Συμπεράσματα

στις 27 τυχαιοποιημένες μελέτες, η διάμεση τιμή των πέντε ετών από την θεραπεία με στατίνες δεν είχε καμία επίδραση στην η συχνότητα εμφάνισης της, ή τη θνησιμότητα από οποιαδήποτε τύπο του καρκίνου (ή το άθροισμα όλων των καρκίνων)

Παράθεση:. χοληστερόλη Θεραπεία Trialists »(CTT) Συνεργασία (2012) έλλειψη αποτέλεσμα τη μείωση της LDL χοληστερόλης για τον καρκίνο: μετα-ανάλυση των ατομικών δεδομένων από 175.000 άνθρωποι σε 27 τυχαιοποιημένες δοκιμές της θεραπείας με στατίνη. PLoS ONE 7 (1): e29849. doi: 10.1371 /journal.pone.0029849

Επιμέλεια: Florian Kronenberg, Innsbruck Medical University, Αυστρία

Ελήφθη: 9η Σεπτεμβρίου, 2011? Αποδεκτές: 5η Δεκεμβρίου 2011? Δημοσιεύθηκε: 19 του Ιαν 2012

Copyright: © 2012 CTT Συνεργασία. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η Κλινική δίκη Υπηρεσία Μονάδα & amp? Επιδημιολογικές μελέτες Μονάδα (CTSU) στο Ηνωμένο Βασίλειο και Εθνικό Σύστημα Υγείας και του Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας για τις Κλινικές Δοκιμές Κέντρο (CTC) στην Αυστραλία συντονίζει τη συνεργασία αυτή κοινού. Το έργο μετα-ανάλυση των CTSU υποστηρίζεται από το Ιατρικό Συμβούλιο του Ηνωμένου Βασιλείου Έρευνας, Βρετανικό Ίδρυμα Καρδιάς, Cancer Research UK και, προηγουμένως, την Ευρωπαϊκή Κοινότητα πρόγραμμα Biomed. Η CTC υποστηρίζεται από μια επιχορήγηση του προγράμματος από το Αυστραλιανό Εθνικό Συμβούλιο Υγείας και Ιατρικής Έρευνας, και μια επιχορήγηση από το Εθνικό Ίδρυμα Καρδιάς, Αυστραλία. JE αναγνωρίζει την υποστήριξη της BHF Κέντρο Έρευνας αριστείας, Οξφόρδη, Ηνωμένο Βασίλειο (RE /08/04). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Οι περισσότερες από τις δοκιμές στην παρούσα έκθεση υποστηρίζεται από ερευνητικές επιχορηγήσεις από τους κατασκευαστές των στατινών (Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Merck, Novartis και Pfizer), αλλά δεν υπάρχει υποστήριξη από τη φαρμακευτική βιομηχανία έχει λάβει για το έργο αυτό μετα-ανάλυση.

Αντικρουόμενα συμφέροντα: Οι συγγραφείς έχουν διαβάσει την πολιτική του περιοδικού και έχουν τα ακόλουθα συγκρούσεις: AK και JS έχουν λάβει αμοιβές από τη Solvay για διαλέξεις που σχετίζονται με αυτές τις μελέτες. ΣΟ έχει εργαστεί ως σύμβουλος για τη Merck. Οι περισσότερες από τις δοκιμές στην παρούσα έκθεση υποστηρίζεται από ερευνητικές επιχορηγήσεις από τους κατασκευαστές των στατινών (Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Merck, Novartis και Pfizer), αλλά δεν υπάρχει υποστήριξη από τη φαρμακευτική βιομηχανία έχει λάβει για το έργο αυτό μετα-ανάλυση. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Οι τυχαίες δοκιμές έχουν δείξει ότι η μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL) χοληστερόλης με στατίνες ουσιαστικά μειώνει τον κίνδυνο μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων σε ένα ευρύ φάσμα ανθρώπων [1], και ότι η περαιτέρω μείωση της LDL χοληστερόλης με πιο εντατική σχήματα στατίνη παράγουν περαιτέρω μειώσεις των κινδύνων [2]. Οι στατίνες είναι σε θέση να μειώσει την LDL χοληστερόλη σε καλά κάτω από το 2 mmol /L (80 mg /dL) σε πολλά άτομα, και οι συγκεντρώσεις της LDL χοληστερόλης στο χαμηλότερο αυτό έχουν συσχετιστεί με περίσσεια κίνδυνο καρκίνου σε μελέτες παρατήρησης κοόρτης [3]. Τέτοιες ενώσεις γενικά έχουν αποδοθεί για να αντιστρέψει την αιτιότητα που προκύπτουν από την τάση για απαρατήρητα καρκίνους στη μείωση της LDL χοληστερόλης [4]? [5]. Η διαθεσιμότητα του μεγάλου αριθμού των καρκίνων στις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες στατινών επιτρέπει πλέον μια αμερόληπτη εκτίμηση του κατά πόσον η μείωση της LDL χοληστερόλης με στατίνες προκαλεί καρκίνο.

Αν και αρκετές δημοσιεύονται πίνακα μετα-αναλύσεις τυχαιοποιημένων μελετών που αφορούν μεγάλο αριθμό καρκίνων δείχνουν ότι η τυπική στατίνη σχήματα δεν αυξάνουν τον συνολικό κίνδυνο του κάθε καρκίνου για μια περίοδο περίπου 4-5 χρόνια [6] – [9], τέτοιες αναλύσεις δεν είναι σε θέση να αντιμετωπίσει τις ανησυχίες ότι η μείωση της LDL χοληστερόλης με στατίνες μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο συγκεκριμένους τύπους καρκίνου. Η δυνατότητα αυτή είχε αρχικά τεθεί από τα αποτελέσματα των μεμονωμένων μελετών στατίνης. Για παράδειγμα, εμφανείς υπερβολές του καρκίνου του γαστρεντερικού στη δίκη PROSPER [10] και τον καρκίνο του μαστού στη δίκη CARE [11] δημιουργούνται σοβαρές ανησυχίες για την ασφάλεια των στατινών, παρά την έλλειψη επιβεβαιώνουν στοιχεία από άλλες μελέτες [1]. Επιπλέον, επειδή οι ασθενείς σε PROSPER ήταν ηλικίας 70 ετών και άνω, προτάθηκε ότι θα μπορούσε να υπάρχει ένας επιπλέον κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου μεταξύ των ηλικιωμένων.

Η χοληστερόλη Θεραπεία Trialists »(CTT) Συνεργασία έχει αναφερθεί πρόσφατα αναλύσεις των επιπτώσεων σε μείζονα κλινικά αποτελέσματα των περαιτέρω μειώσεις της LDL χοληστερόλης που προκύπτουν από πιο εντατική σχήματα στατίνη, και ενημερώνεται αναλύσεις των αποτελεσμάτων του προτύπου στατίνη σχήματα [2]. Ότι η μετα-ανάλυση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι δεν υπήρχε γενική απόδειξη οποιασδήποτε υπέρβασης κίνδυνο του καρκίνου ή της θνησιμότητας από καρκίνο, που σχετίζεται με τη θεραπεία με στατίνη. Ωστόσο, υπάρχει η ανάγκη για μια πιο λεπτομερή αξιολόγηση των συγκεκριμένων τύπων καρκίνου για να προσδιοριστεί αν η μείωση της LDL χοληστερόλης με στατίνες μπορεί να αυξήσει ή να μειώσει τον κίνδυνο διαφόρων μορφών καρκίνου, καθώς και την ανάγκη για μια πιο λεπτομερή εκτίμηση του κατά πόσον η μείωση της LDL χοληστερόλης σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου. Η παρούσα έκθεση, η οποία περιλαμβάνει επιμέρους στοιχεία των ασθενών για πάνω από 10.000 καρκίνους μεταξύ 175 000 συμμετεχόντων σε 27 μελέτες με στατίνες (μεταξύ των οποίων μία δίκη δεν είναι διαθέσιμο στην προηγούμενη ανάλυση [12] και 5 μελέτες που αφορούν την αξιολόγηση της πιο εντατικής θεραπείας LDL-μείωση [13] – [17]), έχει ως στόχο να παρέχει μια τέτοια εκτίμηση

μέθοδοι

Οι μέθοδοι της συνεργασίας της χοληστερόλης Θεραπεία Trialists »έχουν περιγραφεί λεπτομερώς προηγουμένως [1]?. [2]? [18]. Δοκιμές ήταν επιλέξιμοι για ένταξη, εφόσον: (i) το κύριο αποτέλεσμα της παρέμβασης ήταν να μειώσει την LDL χοληστερόλη? (Ii) δεν υπάρχουν άλλες διαφορές στην τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου προορίζονταν? και (iii) τουλάχιστον 1000 συμμετέχοντες ήταν να προσληφθεί με διάρκεια θεραπείας τουλάχιστον 2 χρόνια »[2]. Κάθε δοκιμή που παρέχονται ατομικά στοιχεία των ασθενών που ελέγχθηκαν κεντρικά, recoded σε μια τυποποιημένη μορφή για ανάλυση, συνοψίζονται και ελέγχονται για την ακρίβεια από τον εθελοντή.

Οι τρέχουσες αναλύσεις είναι της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου και θανάτου από καρκίνο. Καρκίνοι κωδικοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το 9

ου αναθεώρηση της Διεθνούς Ταξινόμησης των Νόσων (ICD-9), και υποδιαιρούνται σε 23 λεπτομερή και 7 γενικές κατηγορίες των χώρων (Πίνακας S1): γαστρεντερικές (ICD9 140-159)? ουροποιογεννητικού (179-189)? αναπνευστικού (160-163? 165)? γυναικείο στήθος (174), αιματολογικές (200-208), μελάνωμα (172)? και άλλων συγκεκριμένων ή μη καθορισμένων εντοπίσεων (άλλοι κωδικοί στο ICD-9 140-209). Μη θανατηφόρου καρκίνου του δέρματος μη-μελανώματος (173), καλοήθη νεοπλάσματα (210 έως 229), καρκίνους in situ (230-234) και νεοπλάσματα αβέβαιης (235-238) ή μη καθορισμένη (239) φύση αποκλείστηκαν, όπως και οι μη θανατηφόρο καρκίνους που είναι γνωστό ότι να υποτροπές των πρωτοπαθών όγκων διαγνωστεί πριν την τυχαιοποίηση και των θανάτων από αυτές τις υποτροπές. (Κατά τη διάρκεια της λεπτομερούς διαδικασίας κωδικοποίησης που αναλαμβάνονται για τις αναλύσεις αυτές, μικρές διορθώσεις στο παρελθόν δημοσιευμένα αποτελέσματα [2] έγιναν για αρκετές από τις δοκιμές.) Τα κύρια προγραμματισμένες αναλύσεις ήταν οι επιδράσεις της θεραπείας με στατίνη σε συγκεκριμένες κατηγορίες των πρωτογενών καρκίνων, καθώς και για την επίπτωση του καρκίνου (και θανάτου από καρκίνο) υποδιαιρούνται με το χρόνο παρακολούθησης, την αρχική τιμή LDL χοληστερόλη, την ηλικία, το φύλο και άλλα χαρακτηριστικά αναφοράς.

Στατιστικές Μέθοδοι

αναλύσεις ήταν να συμπεριλάβει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, ανεξάρτητα από το αν έλαβε διατεθεί θεραπεία τους ( «πρόθεση για θεραπεία»). Οι πρωτογενείς μετα-αναλύσεις ήταν από τις επιπτώσεις στα ποσοστά εκδήλωσης καρκίνου σε κάθε δίκη που υπολογίζεται ως το logrank (

o-e

) και την διακύμανση της (

ν

) για πρώτη εκδηλώσεις [2]. Οι αναλύσεις έγιναν τόσο σταθμισμένο και μη σταθμισμένο για την απόλυτη διαφορά της LDL χοληστερόλης σε κάθε δοκιμή σε ένα χρόνο (

δ

mmol /L) [2]. Σε μια μετα-ανάλυση πολλών μελετών, το αρχείο καταγραφής του δείκτη ρυθμού ανά mmol /L (log RR) υπολογίζεται ως S /V με διακύμανση 1 /V (και, συνεπώς, με 95% CI των S /V ± 1 · 96 /√V), όπου S είναι το άθροισμα πάνω από όλες τις δοκιμές του

d (o-ε)

και V είναι το άθροισμα πάνω από όλες τις δοκιμές του

d

2ν

. (Για μη σταθμισμένη αναλύσεις,

δ

παραλείπεται από αυτούς τους τύπους.) Σε αναλύσεις υποομάδων σύμφωνα με την αρχική συγκέντρωση της LDL χοληστερόλης, η

σχετικές

αρχικές τιμές των λιπιδίων στις δοκιμές που συγκρίνουν περισσότερο σε σχέση με λιγότερο εντατική θεραπεία με στατίνες είναι εκείνα που επιτυγχάνονται σε λιγότερο εντατική αγωγή. Ωστόσο, σε 3 από αυτές τις δοκιμές [13]? [15]? [16], η θεραπεία με στατίνη σταμάτησε πριν από την τυχαιοποίηση, έτσι ώστε οι τιμές κατά την τυχαιοποίηση (δηλαδή εκτός της θεραπείας με στατίνη) τείνουν να είναι υπερεκτιμήσεις των σχετικών τιμών. Ως εκ τούτου, οι σχετικές τιμές αναφοράς για αυτές τις 3 δοκιμές υπολογίστηκαν με τον πολλαπλασιασμό των τιμών κατά την τυχαιοποίηση από τη μέση αναλογική μείωση της LDL χοληστερόλης που παρατηρείται στο ένα έτος μεταξύ εκείνων που διέθεσε το λιγότερο εντατική αγωγή. Ανάλογη μείωση του κινδύνου σε διαφορετικές υποομάδες συγκρίθηκαν με πρότυπες χ

2 δοκιμές για ετερογένεια ή, κατά περίπτωση, η τάση. Για να σας βοηθήσουμε να επιτρέψει για πολλές υποδιαιρέσεις, μόνο λόγοι περίληψη ποσοστό (υποδεικνύεται με ανοιχτό διαμάντια σε αριθμούς) έχουν 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ)? όλες οι άλλες αναλογίες ποσοστό έχουν 99% ΠΙ. Οι αναλύσεις έγιναν χρησιμοποιώντας SAS έκδοση 9.2 (SAS Institute, Cary) και την έκδοση R 2.11.1 (www.R-project.org)

Αποτελέσματα

Τα ατομικά στοιχεία συμμετέχων ήταν διαθέσιμα από 27 δοκιμές θεραπεία με στατίνη που περιλαμβάνει 174 149 συμμετέχοντες (22 δοκιμές στατινών έναντι του ελέγχου [μεταξύ των οποίων μία δίκη, CORONA [12], που δεν έχουν προηγουμένως διαθέσιμο για τον δεύτερο κύκλο ανάλυσης [2]] και 5 δοκιμές περισσότερο σε σχέση με λιγότερο στατίνη) (Πίνακας 1). (Ατομική δεδομένων συμμετέχων ήταν διαθέσιμη για αυτές τις αναλύσεις από μόλις 2 επιλέξιμες μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 6331 συμμετέχοντες:. SPARCL [19], και GREACE [20]) Για τις μετα-αναλύσεις των στατινών έναντι του ελέγχου, η μέση αρχική LDL χοληστερόλη ήταν 3,70 mmol /L , η μέση διαφορά της LDL χοληστερόλης σε ένα έτος ήταν 1,08 mmol /L, και το μεσαίο διάρκεια παρακολούθησης μεταξύ των επιζώντων ήταν 4,8 χρόνια. Για τις μετα-αναλύσεις των περισσότερων έναντι λιγότερο εντατική θεραπεία με στατίνη, η σταθμισμένη μέση τιμή χοληστερόλης αρχική τιμή LDL ήταν 2,53 mmol /L, η σταθμισμένη μέση διαφορά της LDL χοληστερόλης σε ένα έτος ήταν 0,51 mmol /L, και η σταθμισμένη μέση διάρκεια παρακολούθησης μεταξύ των επιζώντων ήταν 5,1 χρόνια.

Η

καρκίνων που διαγιγνώσκονται μετά την τυχαιοποίηση

Πρώτα καρκίνοι μετά την τυχαιοποίηση καταγράφηκαν σε 22 δοκιμές στατινών έναντι του ελέγχου μεταξύ 3755 (1,4% ετησίως [py]) της 67 258 συμμετέχοντες κατανέμονται θεραπεία με στατίνη έναντι 3738 (1,4% py) 67 279 διατεθεί ελέγχου, που αντιστοιχεί σε αναλογία ποσοστό του 1,00 (95% CI 0,96 – 1,05), ή μια αναλογία LDL-σταθμικό επιτόκιο 1,00 (95% CI 0,96 – 1,04 ) ανά 1 mmol /L μείωση της LDL χοληστερόλης (Σχήμα 1). Στις 5 δοκιμών περισσότερο σε σχέση με λιγότερο εντατική θεραπεία με στατίνη, πρώτη καρκίνοι μετά την τυχαιοποίηση καταγράφηκαν μεταξύ 1466 (1,6% py) της 19ης 829 συμμετέχοντες κατανέμονται πιο εντατική έναντι 1472 (1,6% py) της 19ης 783 αφιερώνουν λιγότερο εντατική θεραπεία (Σχήμα 1) , που αντιστοιχεί σε δείκτη ρυθμού (RR) 1.00 (95% CI 0,93 – 1,07), το οποίο ήταν ισοδύναμο με μια αναλογία LDL-σταθμικό επιτόκιο 1,02 (95% CI 0,89 – 1,18) ανά 1 mmol /L μείωση της LDL χοληστερόλης (Σχήμα 1). Λαμβάνοντας όλα τα 27 μελέτες μαζί, δεν υπήρχε καμία απόδειξη ότι η μείωση της LDL χοληστερόλης αύξησε την συνολική επίπτωση του καρκίνου (RR 1,00, 95% CI 0,96 – 1,04).

Στον αριστερό πίνακα, μη σταθμισμένο αναλογίες ποσοστό (ΕΑ) είναι καταγράφονται για κάθε δοκιμή της σύγκρισης των πρώτων συμβαμάτων μεταξύ τυχαία ομάδες θεραπείας, μαζί με τα διαστήματα εμπιστοσύνης 99% τους (ΠΙ). Οι δοκιμές διέταξε σύμφωνα με την απόλυτη μείωση της LDL χοληστερόλης στο 1 έτος εντός κάθε τύπου δοκιμής σύγκρισης (στατίνη έναντι του ελέγχου και περισσότερο σε σχέση με λιγότερο στατίνη). Στο δεξιό πίνακα, οι αναλογίες επιτόκιο σταθμισμένο ανά 1 mmol /L διαφορά της LDL χοληστερόλης σε 1 έτος. Σύνολα και υποσύνολα, μαζί με το 95% ΚΠ τους, υποδεικνύονται με ανοιχτά διαμάντια.

Η

Επίσης, δεν υπήρχε καμία απόδειξη οποιασδήποτε υπέρβασης σε πρόσφατα διαγνωστεί καρκίνους που είχε ως αποτέλεσμα το θάνατο σε οποιονδήποτε τύπο της δοκιμής (Σχήμα 2). Είκοσι μία από τις 22 δοκιμές με στατίνες σε σχέση με τον έλεγχο παρείχαν πληροφορίες σχετικά με τη θνησιμότητα από καρκίνο. Σε αυτές τις μελέτες, 1365 ασθενείς που διατίθενται στατίνη έναντι 1358 ασθενείς που διατίθενται ελέγχου πέθανε από καρκίνο (RR 1,00 [95% CI 0,93 έως 1,08], ή μια αναλογία ποσοστό LDL-σταθμισμένη 1,00 [95% CI 0,93 έως 1,07] ανά 1 mmol /L LDL χοληστερόλη μείωση), ενώ στις 5 δοκιμές περισσότερο σε σχέση με λιγότερο εντατική θεραπεία με στατίνη, 447 ασθενείς κατανέμονται πιο εντατική έναντι 481 ασθενείς αφιερώνουν λιγότερο εντατική θεραπεία πέθανε από καρκίνο (RR 0,93 [95% CI 0,82 έως 1,06], το οποίο ήταν ισοδύναμο με ένα αναλογία ποσοστό LDL-σταθμισμένη 0,88 [95% CI 0,67 έως 1,15] ανά 1 mmol /L LDL μείωση της χοληστερόλης). Λήψη όλων των δοκιμών μαζί, δεν υπήρχε καμία απόδειξη ότι η μείωση της LDL χοληστερόλης αυξημένη θνησιμότητα του καρκίνου (αναλογία ποσοστό 0,98 [95% CI 0.92-1.05]).

Τα σύμβολα και συμβάσεις, όπως στο Σχήμα 1. Οι θάνατοι από καρκίνο είναι γνωστό ότι έχουν έχει πρώτα διαγνωστεί πριν από την τυχαιοποίηση αποκλείονται.

Η

δεδομένου ότι δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των αποτελεσμάτων των δοκιμών για είτε την επίπτωση του καρκίνου (Σχήμα 1) ή τη θνησιμότητα του καρκίνου (Σχήμα 2), και δεδομένου ότι τα αποτελέσματα σταθμισμένη για τις διαφορές της LDL χοληστερόλης μεταξύ των μελετών απέδωσε σχεδόν τα ίδια αποτελέσματα με τα μη σταθμισμένη αναλύσεις, μετέπειτα αναλύσεις επικεντρώνονται στα μη σταθμισμένη αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε όλες τις 27 μελέτες (ξεχωριστές αναλύσεις των δοκιμών της στατίνης σε σχέση με τον έλεγχο και τις δοκιμές των περισσότερων έναντι λιγότερο στατίνη μπορεί να βρεθεί στο οι πληροφορίες που υποστηρίζουν).

ανατομική θέση του καρκίνου

Αν και δεν υπήρχε καμία ένδειξη για αύξηση της συνολική συχνότητα κάθε είδους καρκίνου εντός 27 μελέτες θεραπείας με στατίνη, μια τέτοια ανάλυση θα ήταν αναίσθητη σε μια αύξηση σε ένα μόνο ή μερικούς τύπους καρκίνου. Υπήρχε, ωστόσο, καμία ένδειξη αυξημένου κινδύνου καρκίνου σε οποιοδήποτε από 23 επιμέρους κατηγορίες των περιοχών, είτε στις 27 δοκιμές εξετάζονται από κοινού (πίνακας 2), ή χωριστά στις 22 δοκιμές στατίνης έναντι του ελέγχου ή των 5 δοκιμών περισσότερο έναντι λιγότερο εντατική θεραπεία με στατίνη (Πίνακας S2). Ομοίως, δεν υπήρχε καμία απόδειξη αυξημένο κίνδυνο θανάτου από καρκίνο σε οποιοδήποτε άτομο ιστοσελίδα (πίνακας 2 και Πίνακας S2). (Σημείωση: Οι εμφανείς μειώσεις στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του ήπατος [7 vs 18? Ονομαστική p = 0,05] και σε θανάτους που οφείλονται σε καρκίνους από άλλες γνωστές θέσεις [5 vs 16? Ονομαστική p = 0,03] μεταξύ των 5 δοκιμών περισσότερο σε σχέση με λιγότερο εντατική στατίνη θεραπείας [Πίνακας S2] δεν ήταν σημαντική μετά την προσαρμογή για την πολλαπλότητα.)

η

η συχνότητα του καρκίνου του την πάροδο του χρόνου

Αν η μείωση της LDL χοληστερόλης ήταν η αιτία του καρκίνου, στη συνέχεια, θα μπορούσε να αναμένεται ότι η αναλογία επιτόκιο για πρώτη καρκίνων σε κάθε έτος παρακολούθησης θα έχουν την τάση να αυξάνεται με την πάροδο του χρόνου. Υπήρχε, όμως, κανένα στοιχείο μιας τάσης προς μια αύξηση του σχετικού κινδύνου του πρώτου καρκίνου σε όλες τις 27 δοκιμές (τάση p = 0.57, Σχήμα 3), ή χωριστά σε 22 δοκιμές με στατίνες σε σχέση με τον έλεγχο ή τα 5 δοκιμών περισσότερο σε σχέση με λιγότερο στατίνη (Σχήμα S1). Ομοίως, δεν υπήρχε καμία απόδειξη για τυχόν τέτοιες τάσεις σε ανάλογες αναλύσεις της θνησιμότητας από καρκίνο (τάση p = 0,64 για όλες τις 27 δοκιμές: Εικόνα 3 και Εικόνα S2).

Τα σύμβολα και συμβάσεις, όπως στο σχήμα 1.

LDL χοληστερόλης πριν από τη θεραπεία

Αν χαμηλή συγκέντρωση LDL χοληστερόλη είναι μια αιτία του καρκίνου, στη συνέχεια, θα περίμενε κανείς να δει μια τάση προς μεγαλύτερες αναλογίες ποσοστό μεταξύ των ατόμων με μείωση της LDL χοληστερόλης πριν από τη θεραπεία. Ωστόσο, αν μη τι άλλο, υπήρχαν λιγότερες καρκίνους μεταξύ των συμμετεχόντων με χαμηλότερη αρχική τιμή LDL χοληστερόλης που διατέθηκαν στατίνη ή περισσότερα σχήματα εντατικής στατίνη (τάση p = 0,07? Σχήμα 4 και Σχήμα S3). Για παράδειγμα, μεταξύ των ατόμων με αρχικά επίπεδα LDL χοληστερόλης μικρότερο από 2.00 mmol /L, για τον έλεγχο ή λιγότερο εντατική αγωγή με στατίνη, περαιτέρω LDL μείωση της χοληστερόλης με στατίνη ή πιο εντατική αγωγή με στατίνες (από περίπου 1.7 mmol /L σε 1.3 mmol /L) ήταν συνδέεται με μια μη σημαντική μείωση κατά 8% στην επίπτωση του καρκίνου (381 [1,6% πυρ] έναντι 408 [1,7% πυρ]? RR = 0,92, 99% CI 0,76 – 1,10) (Σχήμα 4). Στις αναλύσεις των θανάτων που οφείλονται σε καρκίνο, ένα παρόμοιο μοτίβο παρατηρήθηκε, με, αν μη τι άλλο, μικρότερο ΕΑ παρατηρούνται μεταξύ εκείνων με χαμηλότερα αρχικά επίπεδα της LDL χοληστερόλης (τάση p = 0,008 για όλες τις 27 δοκιμές μαζί? Σχήμα 4 και Σχήμα S4). Αυτές οι προτάσεις τάσεις ήταν μη σημαντική μετά από προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές, ωστόσο.

Τα σύμβολα και συμβάσεις, όπως στο Σχήμα 1. Για να μετατρέψετε από mmol /L σε mg /dL διαιρέστε με 0,02586.

Η

Η ηλικία, το φύλο και άλλα χαρακτηριστικά αναφοράς

Η PROSPER δίκη του πραβαστατίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου που διεξήχθη μεταξύ των ατόμων ηλικίας 70 ετών και άνω είχαν προηγουμένως αναφερθεί μια επιπλέον κίνδυνος καρκίνου του γαστρεντερικού μεταξύ των ασθενών με στατίνες που χορηγούνται [10]. Όμως, στην παρούσα μετα-ανάλυση, δεν υπήρχε καμία ένδειξη για αυξημένο κίνδυνο οποιουδήποτε καρκίνου μεταξύ των ατόμων μεγαλύτερης ηλικίας (Σχήμα 5), ακόμη και μεταξύ των ατόμων ηλικίας ≥75 στην αρχική εκτίμηση (721 [2,6% πυρ] στατίνη /πιο στατίνη έναντι 689 [ ,,,0],2.4%] ελέγχου /λιγότερο στατίνη? RR = 1,05, 99% CI 0,92 – 1,21) (Σχήμα 5 και Σχήμα S5). Υπήρχε επίσης σημαντική τάση αύξησης των ποσοστών ποσοστό με μεγαλύτερης ηλικίας (τάση p = 0.34: Σχήμα 5). Ομοίως, σε αναλύσεις της θνησιμότητας από καρκίνο, δεν υπήρχε καμία απόδειξη οποιασδήποτε υπέρβασης κίνδυνο θανάτου από καρκίνο σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας και δεν υπάρχουν στοιχεία αυξητική τάση του λόγου του συντελεστή για το θάνατο του καρκίνου με την αύξηση της ηλικίας (Σχήμα 5 και Σχήμα S6). αναλογίες ποσοστό ήταν επίσης παρόμοια μεταξύ των ανδρών και των γυναικών τόσο για την εμφάνιση καρκίνου (ετερογένεια p = 0,08? Σχήμα 5) και για θάνατο από καρκίνο (ετερογένεια p = 0,66? Σχήμα 5), και ήταν επίσης παρόμοια σε μια σειρά από άλλα χαρακτηριστικά αναφοράς (Σχήματα S7 και S8). (Σημείωση: Η εμφανής τάση προς μια περίσσεια καρκίνου μεταξύ των ατόμων με διαβήτη [p-value = 0,009 ετερογένεια: Εικόνα S7] δεν ήταν σημαντική μετά από προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές.)

Τα σύμβολα και συμβάσεις, όπως στο σχήμα 1.

Τύπος της στατίνης

στις 22 μελέτες που συνέκριναν τη θεραπεία με στατίνη έναντι του ελέγχου, οι αναλογίες ποσοστό για την εμφάνιση καρκίνου και θανάτου από καρκίνο ήταν παρόμοια ανεξάρτητα από το είδος της στατίνης (Εικόνες S9 και S10) . Ειδικότερα, δεν υπήρχε καμία απόδειξη ότι οι αναλογίες ρυθμό διέφερε μεταξύ των στατινών που είναι υδρόφιλα (πραβαστατίνη και ροσουβαστατίνης: συχνότητα εμφάνισης καρκίνου RR 1,02 [95% CI 0,96 έως 1,08]? Θνησιμότητας από καρκίνο RR 0,99 [95% CI 0,89 – 1,09]) και στατίνες ότι είναι κυρίως λιπόφιλες (ατορβαστατίνη, φλουβαστατίνη, λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη: καρκίνος συχνότητα RR 0,98 [95% CI 0,92 έως 1,05]? θνησιμότητας από καρκίνο RR 1,01 [95% CI 0,91 – 1,13]).

Συζήτηση

Αυτή η μετα-ανάλυση των επιμέρους στοιχείων συμμετέχοντα από τυχαιοποιημένες μελέτες παρέχει καθησυχαστικό αποδεικτικά στοιχεία ότι η μείωση της LDL χοληστερόλης με στατίνες κατά τη διάρκεια μιας περιόδου θεραπείας των περίπου πέντε χρόνια δεν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ενός νέου καρκίνου ή θανάτου από καρκίνο. Ειδικότερα, δεν έδειξε καμία υπέρβαση συγκεκριμένων τύπων καρκίνου, ή υπερβολές του καρκίνου με πιο παρατεταμένη ή πιο εντατική μείωση της LDL χοληστερόλης, ακόμη και μεταξύ των ατόμων μεγαλύτερης ηλικίας. Ούτε υπήρχε οποιαδήποτε ένδειξη ότι η θεραπεία με στατίνες μειώνει τον κίνδυνο κάποιο συγκεκριμένο τύπο καρκίνου

.

Τα ευρήματα αυτής της μετα-ανάλυσης είναι ισχυρή, δεδομένου ότι βασίζονται σε πάνω από 10.000 περιπτώσεις καρκίνου και πάνω από 3500 θάνατοι από καρκίνο μεταξύ των 175.000 τυχαιοποιήθηκαν οι ασθενείς. Επιπλέον, επειδή προέρχονται από ατομικά στοιχεία του ασθενούς, που παρέχουν μια πολύ πιο αξιόπιστο τεστ για τις πιθανές συνέπειες για τον καρκίνο της μείωσης της LDL χοληστερόλης με στατίνες από ό, τι στο παρελθόν ήταν δυνατόν από πίνακα μετα-αναλύσεις. Ενώ ατομικά στοιχεία των ασθενών δεν ήταν διαθέσιμα από 2 επιλέξιμες μελέτες [19]? [20], η συμπερίληψή τους δεν θα είχε καμία σημαντική επίδραση στις διαπιστώσεις: σε μία από αυτές τις μελέτες, 57 ασθενείς με ατορβαστατίνη έχουν διατεθεί και 53 κατανέμονται με εικονικό φάρμακο έχασαν τη ζωή τους από καρκίνο (αλλά η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου δεν αναφέρθηκε) [19], ενώ η άλλα δίκη δεν αναφέρουν τον αριθμό των θανατηφόρων ή συμβάντος καρκίνους, αλλά περιελάμβανε μόνο 1600 ασθενείς [20].

Προηγουμένως, είχε αναφερθεί από μελέτες παρατήρησης στο γενικό πληθυσμό [3] και από μη τυχαιοποιημένες αναλύσεις μέσα σε δοκιμές στατινών [21]? [22], ότι τα χαμηλότερα επίπεδα της LDL χοληστερόλης σχετίστηκαν με υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου. Η παρούσα μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων αποδείξεις αποφεύγει τις προκαταλήψεις που συνδέονται με τέτοια μη-τυχαιοποιημένη συγκρίσεις. Επιπλέον, περιλαμβάνει μεγάλο αριθμό ατόμων σε δοκιμές πιο εντατική θεραπεία με στατίνες στους οποίους LDL χοληστερόλης μειώθηκε σε χαμηλά επίπεδα. Κατά συνέπεια, είναι σε θέση να παρέχει αξιόπιστες αποδείξεις ότι δεν υπάρχει ουσιώδης υπέρβαση του καρκίνου, ακόμη και όταν η LDL χοληστερόλη μειώνεται σε περίπου 1,3 mmol /L.

Η παρούσα μετα-ανάλυση προβλέπει επίσης τη διαβεβαίωση ότι υπερβολές σε συγκεκριμένους τύπους καρκίνου παρατηρήθηκε σε ορισμένες από τις μεμονωμένες δοκιμές ήταν πιθανό να οφείλεται στο παιχνίδι τύχης [23]. Για παράδειγμα, η περίσσεια του καρκίνου του μαστού που παρατηρήθηκε μεταξύ των γυναικών τυχαία σε πραβαστατίνη στη δοκιμή CARE (9 πραβαστατίνη έναντι 0 placebo? P = 0,004) [11], δεν υποστηρίχθηκε από τον πολύ μεγαλύτερο αριθμό των θηλυκών περιπτώσεων καρκίνου του μαστού στο άλλο 26 μελέτες (264 [1,1%] στατίνη /περισσότερο έναντι 244 [1,1%] έλεγχος /λιγότερο? p = 0,4). Ομοίως, η περίσσεια του καρκίνου του γαστρεντερικού αρχικά αναφέρθηκε στη δίκη PROSPER (65 πραβαστατίνη έναντι 45 το εικονικό φάρμακο? P = 0.05) [10] δεν υποστηρίζεται από τα αποτελέσματα στις άλλες δοκιμές που παρουσιάζονται εδώ (1140 [1,4%] στατίνη /περισσότερο σε σχέση με το 1195 [1,4%] έλεγχος /λιγότερο? p = 0.2). Έχει επίσης προταθεί, με βάση παρατήρησης και προκλινικές μελέτες, ότι οι στατίνες μπορεί να προλάβει ορισμένους τύπους καρκίνου (όπως ο προστάτης [24], του οισοφάγου [25], του παχέος εντέρου [26]). Αλλά, και πάλι, αυτή η μετα-ανάλυση δεν παρέχει κανένα αποδεικτικό στοιχείο προς στήριξη των αποτελεσμάτων αυτών, τουλάχιστον μέσα σε περίπου πέντε χρόνια από την έναρξη της θεραπείας.

Ένα αποτέλεσμα τη μείωση της χοληστερόλης στον κίνδυνο του καρκίνου μπορεί να χαθεί εάν η λανθάνουσα περίοδος είναι ουσιαστικά μεγαλύτερη από την περίοδο της θεραπείας μελετηθεί σε αυτές τις δοκιμές. Υπήρχε, όμως, ουδόλως προκύπτει από την μετα-ανάλυση αυξητική τάση του σχετικού κινδύνου του καρκίνου με την αύξηση της διάρκειας της θεραπείας για μέχρι περίπου 6 χρόνια. Ούτε οποιαδήποτε πρόταση σε αρκετές από τις επιμέρους μελέτες που αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου κατά τη διάρκεια παρατεταμένης παρακολούθησης για εκεί μέχρι και μια δεκαετία μετά την προγραμματισμένη διάρκεια της θεραπείας με στατίνη [27] – [30]. Για παράδειγμα, στην WOSCOPS δίκη, δεν διαπιστώθηκαν διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου παρατηρήθηκαν μεταξύ των ασθενών που είχαν χορηγηθεί αρχικά πραβαστατίνη ή εικονικό φάρμακο για 5 χρόνια κατά τη διάρκεια των επόμενων 10 ετών [27] (ενίσχυση των αποτελεσμάτων των δύο χρόνια μετά τη δίκη παρακολούθησης στη λιπιδική δίκη [28]). Παρομοίως, στη μελέτη 4S, δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου παρατηρήθηκαν μεταξύ των ασθενών που διατίθενται σιμβαστατίνη ή εικονικό φάρμακο για 5 έτη κατά τα επόμενα πέντε χρόνια παρακολούθησης [29]. Πιο πρόσφατα, 5 ετών μετά την δοκιμαστική παρακολούθηση των 20.000 ασθενείς στην μελέτη Heart Protection Study δεν διαπίστωσε αυξημένο κίνδυνο καρκίνου που συνδέεται με 5 χρόνια πριν από τη θεραπεία με σιμβαστατίνη [30].

Συμπέρασμα

έχει αποδειχθεί στο παρελθόν ότι η μείωση της LDL χοληστερόλης με στατίνες μειώνει τον κίνδυνο μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων κατά περίπου ένα πέμπτο για κάθε 1 mmol μείωση /L σε LDL χοληστερόλης, και ότι η περαιτέρω μείωση της LDL χοληστερόλης με πιο εντατική παραγωγή θεραπεία με στατίνη περαιτέρω μείωση των κινδύνων, ακόμη και μεταξύ των ασθενών που έχουν ήδη επίπεδα LDL χοληστερόλης κάτω από 2 mmol /L [2]. Η παρούσα έκθεση καταδεικνύει πλέον με σαφήνεια ότι τέτοιες μειώσεις της LDL χοληστερόλης δεν αυξάνουν το ρυθμό του καρκίνου ή θανάτου από καρκίνο, συνολικά ή σε οποιαδήποτε συγκεκριμένη περιοχή, κατά τη διάρκεια μιας περιόδου θεραπείας των περίπου 5 χρόνια (και πιο παρατεταμένη παρακολούθηση σε ορισμένες από τις δοκιμές δεν υποδεικνύουν καμία αργότερα περίσσεια), ακόμη και μεταξύ των ηλικιωμένων ατόμων ή εκείνους που έχουν επίπεδα χοληστερόλης τους να μειώνεται σε πολύ χαμηλά επίπεδα. Τα ευρήματα αυτά παρέχουν σημαντική διαβεβαίωση για την ασφάλεια της χρήσης πιο αγωγές εντατική στατίνη για να μειώσουν τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης σημαντικά σε ασθενείς που παραμένουν σε υψηλό κίνδυνο μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Επιδράσεις της θεραπείας με στατίνες στη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου, με τη διάρκεια της θεραπείας

doi:. 10.1371 /journal.pone.0029849.s001

(PDF)

Εικόνα S2.

Επιδράσεις της θεραπείας με στατίνες για τη θνησιμότητα του καρκίνου, με τη διάρκεια της θεραπείας

doi:. 10.1371 /journal.pone.0029849.s002

(PDF)

Εικόνα S3.

Επιδράσεις της θεραπείας με στατίνες στη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου, με την αρχική τιμή LDL χοληστερόλης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0029849.s003

(PDF)

Εικόνα S4.

Επιδράσεις της θεραπείας με στατίνες για τη θνησιμότητα του καρκίνου, με την αρχική τιμή LDL χοληστερόλης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0029849.s004

(PDF)

Εικόνα S5.

Επιδράσεις της θεραπείας με στατίνες στη συχνότητα του καρκίνου, κατά ηλικία και φύλο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0029849.s005

(PDF)

Εικόνα S6.

Επιδράσεις της θεραπείας με στατίνες για τη θνησιμότητα του καρκίνου, κατά ηλικία και φύλο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0029849.s006

(PDF)

Εικόνα S7.

Επιδράσεις της θεραπείας με στατίνες στη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου, με άλλα χαρακτηριστικά αναφοράς

doi:. 10.1371 /journal.pone.0029849.s007

(PDF)

Εικόνα S8.

Επιδράσεις της θεραπείας με στατίνες για τη θνησιμότητα του καρκίνου, με άλλα χαρακτηριστικά αναφοράς

doi:. 10.1371 /journal.pone.0029849.s008

(PDF)

Εικόνα S9.

Επιδράσεις της θεραπείας με στατίνες στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε 22 στατίνη έναντι δοκιμές ελέγχου, με βάση τον τύπο της στατίνης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0029849.s009

(PDF)

Εικόνα S10.

Επιδράσεις της θεραπείας με στατίνες για τη θνησιμότητα από καρκίνο στις 22 στατίνη έναντι δοκιμές ελέγχου, με βάση τον τύπο της στατίνης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0029849.s010

(PDF)

Πίνακα S1. .

Αριθμός ασθενών με έκθεση του καρκίνου (αριθμός των θανάτων από καρκίνο), από την ιστοσελίδα και τη δίκη

doi: 10.1371 /journal.pone.0029849.s011

(PDF)

Πίνακας S2.

Καρκίνος επίπτωση και τη θνησιμότητα του καρκίνου από το site, σε 22 δοκιμές στατινών έναντι του ελέγχου και 5 δοκιμές περισσότερο έναντι λιγότερο στατίνη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0029849.s012

(PDF)

Ευχαριστίες

Επιτροπής Γράφοντας

Ο Jonathan R. Emberson

1

#, Patricia M. Kearney

2

#, Λίζα Blackwell

1, Connie Newman

3, Χριστίνα Reith

1, Neeraj Bhala

1, Λίζα Ολλανδία

1, ο Richard Peto

1, ο Anthony Keech

4, Ρόρι Κόλινς

1, John Simes

4, Colin Baigent

1

1 Κλινική Μονάδα Δίκη Υπηρεσία και επιδημιολογικές μελέτες Μονάδα (CTSU), Οξφόρδη, Ηνωμένο Βασίλειο,

2 Τμήμα Επιδημιολογίας και Δημόσιας Υγείας, το University College Cork, Κορκ, Ιρλανδία,

3 Τμήμα Ενδοκρινολογίας και μεταβολισμού, Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης, Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής,

4 Εθνικό Σύστημα Υγείας και Ιατρικής Έρευνας του Συμβουλίου (NHMRC) Κλινικών Δοκιμών Κέντρο του Πανεπιστημίου του Σίδνεϊ, Σίδνεϊ, Νέα Νότια Ουαλία, Αυστραλία

#These συγγραφείς συνέβαλαν εξίσου στην εργασία αυτή.

Τρέχων των μελών του CTT Συνεργασία

Συμβολή δοκιμές: Α έως το Ω δοκιμή (φάση Ζ) J de Lemos, Ε Braunwald, Μ καμμένος, S Murphy? AFCAPS /TEXCAPS (αεροπορία /Texas στεφανιαία αθηροσκλήρωση Prevention Study) J R Downs, Α Gotto, Μ Clearfield? ALERT (Αξιολόγηση της Lescol σε μεταμόσχευση) Η Holdaas? ALLHAT (Αντιυπερτασική μείωσης λιπιδίων Δίκη Heart Attack) Δ Gordon, Β Davis? ALLIANCE (Επιθετική υπολιπιδαιμική Έναρξη υποχωρεί Νέα Καρδιακές Εκδηλώσεις) Μ Koren? ASCOT (αγγλο-σκανδιναβική Καρδιακά Αποτελέσματα Trial) Β Dahlof, Ν Poulter, Ρ Sever? Aspen (ατορβαστατίνη Μελέτη για την πρόληψη της στεφανιαίας τελικών σημείων καρδιακής νόσου σε μη ινσουλινο εξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης) R H Knopp (θανών)? AURORA (Μια μελέτη για την αξιολόγηση της χρήσης της rosuvastatin σε άτομα σε τακτική αιμοκάθαρση: μια αξιολόγηση της επιβίωσης και καρδιαγγειακά συμβάντα) Β Fellström, Η Holdaas, Α Jardine, R Schmieder, F Zannad? ΣΣΕ (Bezafibrate Μυοκαρδίου Μελέτη Πρόληψης), U Goldbourt, Ε Kaplinsky? CARDS (Collaborative ατορβαστατίνη Diabetes Study) Η Μ Colhoun, D J Betteridge, Ρ Ν Durrington, G A Hitman, J Fuller, Α Neil? 4D (Die Deutsche μελέτη Diabetes Υποβάλετε σε διαπίδυση) C Wanner, V Κράνης? CARE (χοληστερόλη και Επαναλαμβανόμενες Εκδηλώσεις Μελέτη) F Σακούλες, L Moye, Μ Pfeffer? C M Hawkins, Ε Braunwald? CORONA (ροσουβαστατίνη σε ηλικιωμένους ασθενείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια) J Kjekshus, Η Wedel, J Wikstrand? Γησση- (Gruppo Italiano ανά lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) καρδιακού Αποτυχία L Tavazzi, ένα Maggioni? Γησση- Πρόληψη R Marchioli, G Tognoni, Μ G Franzosi, Α Maggioni? HPS (Μελέτη Heart Προστασίας) R Collins, J Armitage, Α Keech, S Parish, R Peto, Ρ Sleight? IDEAL (Στοιχειώδες Μείωση τελικά σημεία μέσω Επιθετική μείωσης λιπιδίων) Τ Ε Pedersen? JUPITER (Αιτιολόγηση για τη χρήση των στατινών στην πρόληψη: μια διεθνής Δίκη Αξιολογώντας ροσουβαστατίνη) Ρ Μ Ridker? Λιπιδίων (Μακροχρόνια Παρέμβαση με πραβαστατίνη σε ισχαιμική νόσο) J Simes, Α Keech, S MacMahon, εγώ Marschner, ένα Tonkin, J Shaw? LIPS (Lescol Παρέμβαση Prevention Study) P W Serruys? MEGA (Διαχείριση Αυξημένα χοληστερόλης στην πρωτογενή πρόληψη Ομάδα Ενηλίκων Ιαπωνικά) H Nakamura? Μετα-CABG (Post- Αορτοστεφανιαία Παράκαμψη Μελέτη) G Knatterud? ΣΔΙΤ (Έργο πραβαστατίνη Pooling) C Furberg, R Byington? Prosper (μελέτη προγνώσεων της πραβαστατίνη στο Ηλικιωμένοι at Risk) P Macfarlane, S Cobbe, εγώ Ford, Μ Murphy, G J Blauw, C Packard, J Shepherd?