Αφηρημένο

Ιστορικό

Υποθέτοντας ότι η διατροφική κατάσταση, συστηματική φλεγμονή και όγκων του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλον παίζουν ένα ρόλο ως καθοριστικοί παράγοντες της εξέλιξης του καρκίνου του πνεύμονα, ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογήσει τις αντίστοιχες επιπτώσεις τους στην μακροπρόθεσμη επιβίωση σε εκτομή μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC).

Μέθοδοι και Ευρήματα

κλινικές, παθολογικές και εργαστηριακά δεδομένα από 303 ασθενείς που χειρουργήθηκαν για NSCLC Έγινε αναδρομική ανάλυση. επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) και προλευκωματίνη καταγράφηκαν, και όγκων διήθηση από τα CD8 + λεμφοκύτταρα και ώριμα δενδριτικά κύτταρα αξιολογήθηκε. Παρατηρήσαμε ότι οι παράγοντες που σχετίζονται με τη διατροφική κατάσταση, συστηματική φλεγμονή και όγκων του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλον συσχετίστηκαν? σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν επίσης μεταξύ των παραγόντων αυτών και άλλες σχετικές κλινικές-παθολογικές παραμέτρους. Όσον αφορά την έκβαση, σε μονοπαραγοντική ανάλυση διαπιστώσαμε στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της επιβίωσης και τις ακόλουθες μεταβλητές: Karnofsky δείκτη, Αμερικανική Εταιρεία Αναισθησιολογίας (ASA) τάξη, τα επίπεδα της CRP, οι συγκεντρώσεις προαλβουμίνη, την έκταση της εκτομής, παθολογικές στάδιο, Pt και pN παραμέτρους, παρουσία αγγειακών εμβόλων, και όγκων διήθηση είτε με CD8 λεμφοκύτταρα + ή ώριμα δενδριτικά κύτταρα και, μεταξύ τύπος αδενοκαρκινώματος, τον βαθμό του όγκου (όλα ρ & lt? 0,05). Στην πολυμεταβλητή ανάλυση, τα επίπεδα προαλβουμίνη (σχετικός κίνδυνος (RR): 0,34 [0,16 – 0,73], p = 0,0056), CD8 + κυττάρων στον ιστό του όγκου (RR = 0,37 [0,16 – 0,83], p = 0,0162), και το στάδιο της νόσου ( RR 1,73 [1,03 – 2,89]? 2,99 [1,07 – 8,37], p = 0.0374- σταδίου Ι vs ΙΙ vs III-IV) ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες. Όταν λαμβάνονται μαζί, οι παράμετροι που σχετίζονται με συστηματική φλεγμονή, η διατροφή και όγκων του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλον επιτρέπεται ισχυρή προγνωστική διακρίσεις? Πράγματι, οι ασθενείς με μη ανιχνεύσιμο CRP, υψηλή (& gt? 285 mg /L) επίπεδα προλευκωματίνη και υψηλή (& gt? 96 /mm2) του αριθμού των κυττάρων CD8 + είχε ένα ποσοστό επιβίωσης 5 ετών 80% [60,9 έως 91,1], σε σύγκριση με 18% [ ,,,0],7,9 έως 35,6] σε ασθενείς με ένα αντίθετο πρότυπο αξιών. Όταν στάδια Ι-ΙΙ θεωρήθηκαν μόνο, η προγνωστική σημασία αυτών των παραγόντων ήταν ακόμη πιο έντονη.

Συμπεράσματα

Τα στοιχεία μας δείχνουν ότι η διατροφή, συστηματική φλεγμονή και όγκων του ανοσοποιητικού contexture είναι προγνωστικοί καθοριστικούς παράγοντες που, στο σύνολό τους, μπορεί να προβλέψει το αποτέλεσμα

Παράθεση:. Alifano Μ, Mansuet-Lupo Α, Lococo F, Roche Ν, Bobbio Α, Canny E, et al. (2014) συστηματική φλεγμονή, διατροφικής κατάστασης και του όγκου του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλον καθορίσει το αποτέλεσμα της εκτομή μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 9 (9): e106914. doi: 10.1371 /journal.pone.0106914

Επιμέλεια: Prasad Σ Adusumilli, Memorial Sloan-Kettering,, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: May 16, 2014? Αποδεκτές: 2 Αυγ 2014? Δημοσιεύθηκε: 19, Σεπτεμβρίου, 2014

Copyright: © 2014 Alifano et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από 1. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris-Descartes, Université Pierre et Marie Curie, Labex Immunooncology (11LAXE62_9UMRS872 Fridman). Συγγραφείς που έλαβαν τη χρηματοδότηση: DD, IC, MCDN www.sorbonne-paris-cite.fr. 2. Fondation ARC pour la Recherche sur le Καρκίνο (SL220110603483). Συγγραφέας ο οποίος έλαβε τη χρηματοδότηση: IC www.fondation-arc.org. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνωμα του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται με όλο τον κόσμο [1] – [2]. Παρά τις προόδους στη χημειοθεραπεία και βιολογικά στοχευμένη θεραπεία και φινέτσα σε πολυτροπικές θεραπευτικούς συνδυασμούς, η μακροχρόνια έκβαση παραμένει φτωχή, με την εξαίρεση του σταδίου ΙΑ νόσου, τονίζοντας την ανάγκη για έρευνα για την καλύτερη κατανόηση της βιολογίας της νόσου και των παραγόντων κλιματισμού μακροπρόθεσμη επιβίωση και κίνδυνο υποτροπής [3] – [6].

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ συστηματικής φλεγμονής και όγκων του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλον όλο διερευνηθεί σε ασθενείς με καρκίνο [7] – [9]. Οι προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες που συνδέονται εμπλέκονται στην καρκινογένεση μέσω της επίδρασής τους στην ανάπτυξη του όγκου των κυττάρων, την επιβίωση, τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση [10]. Έχει δειχθεί ότι οι ελαφρές αυξήσεις των δεικτών φλεγμονής που σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) περιστατικό [11] – [12], και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης ορού (CRP) έχει ταυτοποιηθεί ως προγνωστικός παράγοντα τόσο προηγμένη και χειρουργήσιμο ΜΜΚΠ [13], [14]. Το όγκων ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον έχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της μακροχρόνιας έκβασης σε πρωτογενείς και μεταστατικούς όγκους [9]: ιδιαίτερα σε NSCLC, τα υψηλά επίπεδα των ώριμων δενδριτικών κυττάρων (MDC) και των CD8 + λεμφοκυττάρων έχουν τόσο ταυτοποιηθεί ως ισχυρή προγνωστικοί παράγοντες [15] – [17]

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι συχνά σχετίζεται με τη χρόνια βρογχίτιδα και η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) [1].. ΧΑΠ συνδέεται επίσης με συστηματική φλεγμονή και μερίδια αρκετοί παράγοντες κινδύνου και παθοφυσιολογικών μηχανισμών με NSCLC, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής των αεραγωγών, της πρωτεάσης /αντιπρωτεάσης ανισορροπία, το οξειδωτικό στρες και ανώμαλη μηχανισμούς επιδιόρθωσης [18]. Στην COPD, δείκτες συστηματικής φλεγμονής σχετίζονται με την επιβίωση και τη διατροφική κατάσταση [18]. Διατροφική κατάσταση είναι επίσης ένας καθοριστικός παράγοντας της επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, όπως απεικονίζεται από την ένωση μεταξύ πρόγνωση και τα χαμηλά επίπεδα αλβουμίνης [14], [19] ή χαμηλό δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) [19]. Χαμηλή προ-λευκωματίνης επίπεδα έχουν επίσης βρεθεί να σχετίζεται με πρώιμη υποτροπή και των φτωχότερων βραχυπρόθεσμο αποτέλεσμα σε εκτομή NSCLC [14], [20].

Σήμερα, καμία μελέτη δεν έχει πραγματοποιηθεί για να διερευνήσει την αντίστοιχη επίπτωση συστηματικής φλεγμονής, τη διατροφική κατάσταση, και το ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον για την επιβίωση των ασθενών με NSCLC εκτομή και να αξιολογήσει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ αυτών των παραγόντων και το αποτέλεσμα. Η παρούσα μελέτη σχεδιάστηκε για να αντιμετωπιστούν αυτά τα ζητήματα σε μια μεγάλη σειρά ασθενών με εκτομή NSCLC.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Οι κλινικές και παθολογικές δεδομένων των 303 διαδοχικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μείζονα εκτομή του πνεύμονα για NSCLC σε Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Hôtel-Dieu στο Παρίσι τον Ιούνιο του 2001 και τον Δεκέμβριο του 2002 αναδρομικά αναλύθηκαν. Η έρευνα διεξήχθη σύμφωνα με τις συστάσεις που περιγράφονται στη δήλωση του Ελσίνκι. IRB έγκριση αποκτήθηκε (Comité de Προστασίας des Άτομα [CPP] Ile de France II, n ° 2008-133 και το 2012, 06-12). IRB διανέμεται από την απόκτηση εν επιγνώσει συναίνεση, λόγω της αναδρομικής, μη επεμβατική χαρακτήρα της μελέτης και του μεγάλου αριθμού των ασθενών που απεβίωσαν όταν η μελέτη πραγματοποιήθηκε. φακέλους των ασθενών ήταν ανώνυμες και αποχαρακτηριστούν πριν από την ανάλυση

Κριτήρια

Συμπερίληψη /αποκλεισμός

Οι ασθενείς δεν είχαν συμπεριληφθεί αν πυρετός & gt.? 38 ° C, πυώδη πτύελα, η θεραπεία με αντιβιοτικά, ή των πνευμόνων ατελεκτασία ήταν παρούσες στις τέσσερις εβδομάδες πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Ένα τυπικό πρωτόκολλο στάσης εκδόθηκε. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν εισαγωγική θεραπεία (χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία ή), δεν συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα ανάλυση (παράγοντας παράγοντας σύγχυσης), προκειμένου να περιοριστεί η ετερογένεια του πληθυσμού. Παρομοίως, δεν έχουμε συμπεριλάβει στην παρούσα μελέτη οι ασθενείς εκείνοι χειρουργικά θεραπεία με μη-ανατομικές εκτομές ( «εκτομές σφήνα»). Ως εκ τούτου, οι χειρουργικές διαδικασίες αποτελούνταν από ανατομική εκτομή του πνεύμονα (λοβεκτομή ή πνευμονεκτομή) με ρίζα κομβικά ανατομή σε όλες τις περιπτώσεις. Τέλος, επικουρική ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία προτάθηκε σε ατομική βάση, μετά από συζητήσεις βάσει στοιχείων κάτω από τη φροντίδα του αιτούντος γιατρούς.

Συνολικές δεδομένων

χαρακτηριστικά του ασθενούς, οι διαδικασίες επεξεργασίας, και βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα ήταν προοπτικά συλλέγονται χρησιμοποιώντας μια τυποποιημένη μορφή έκθεσης περίπτωση [21]. Ειδικότερα, ο ορός CRP, λευκωματίνη και προ-λευκωματίνης επίπεδα μετρήθηκαν σε εργαστήρια με νεφελομετρία (ως μέρος της ρουτίνας προ-χειρουργικών εργαστηριακές εξετάσεις κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης). Διάμεσες χρησιμοποιήθηκαν ως τιμές αποκοπής για στατιστική ανάλυση. Την ηλικία, το φύλο, το ΒΜΙ, την κατανάλωση καπνού, η λειτουργία των πνευμόνων, ο δείκτης Karnofsky καταγράφηκαν επίσης. Συνολικές παθολογικά στοιχεία που περιλαμβάνονται ιστολογικού τύπου, το στάδιο του όγκου (7

η έκδοση ΤΝΜ [22]) και η παρουσία του αγγειακού ή λεμφικού καρκινικών εμβόλων. Τα δεδομένα σχετικά με τη μακροπρόθεσμη επιβίωση ελήφθησαν εκ των υστέρων μέσω της άμεσης τηλεφωνική επαφή με τον ασθενή ή την οικογένεια. Όταν δεν υπάρχει κλινική παρακολούθηση ήταν διαθέσιμες, πληροφορίες σχετικά με ζωτικής σημασίας το καθεστώς αποκτήθηκε από τον δήμο της γέννησης του ασθενούς.

Παθολογική επανεξέταση

Μια κεντρική παθολογική εξέταση των δειγμάτων πραγματοποιήθηκε με δύο εμπειρογνωμόνων παθολόγους. Όλες οι περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος αναταξινομήθηκαν ανεξάρτητα από δύο παθολόγους εμπειρογνωμόνων (DD και AML), σύμφωνα με την ταξινόμηση IASLC /ATS /ERS [23] με βάση την κυρίαρχη αρχιτεκτονικό πρότυπο. Ως εκ τούτου, τα αδενοκαρκινώματα βαθμολογήθηκαν σε τρεις προγνωστική ομάδες όπως περιγράφηκε προηγουμένως [24] και τα στάδια του όγκου τροποποιήθηκαν σύμφωνα με την 7η έκδοση της ταξινόμησης ΤΝΜ [22].

Η ενδο-ογκική πυκνότητα των CD8 + Τ κυττάρων και έχουν ώριμα dendritics κύτταρα έχουν αναλυθεί σε όλες δείγμα χρησιμοποιώντας χρώση ανοσοϊστοχημείας. Έχουμε επιλέξει το μπλοκ του όγκου παραφίνη-ενσωματωμένες περιέχει την υψηλότερη πυκνότητα των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και εκτελείται ανοσοχρώση με τα ακόλουθα αντισώματα CD3 (A0452, Dako Cytomation), DC-Lamp (1010E1.01, Dendritics), CD8 + (SP16, Springbioscience) και επιθηλιακά αντίσωμα (AE1 /AE3, Dako Cytomation). Προκειμένου να προσδιοριστούν καλύτερα ώριμα δενδριτικά κύτταρα και CD8 Τ κύτταρα μέσα σε CD3 + Τ λεμφοκύτταρα πλούσια περιοχή, και καρκινικών επιθηλιακών φωλιές πραγματοποιήσαμε διπλή διπλή επισήμανση CD3 /DC-Λάμπα και CD8 /AE1 /AE3. Τα κύτταρα απαριθμήθηκαν σε ολόκληρο τμήμα (αρχική μεγέθυνση χ 100), με το λογισμικό Calopix (Tribvn) και τα αποτελέσματα εκφράστηκαν ως απόλυτος αριθμός των θετικών κυττάρων /mm2, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [17]. Ποσοτικοποίηση εξετάστηκε από δύο ανεξάρτητους παρατηρητές (JG, MCDN).

CD8 + Τ κύτταρα βρέθηκαν τόσο στην περιοχή του στρώματος και των καρκινικών κυττάρων φωλιά. Όλες οι ενώσεις μελετήθηκαν με τις δύο τιμές και βρήκαμε σημαντικές συσχετίσεις με τόσο CD8 + Τ κύτταρα θέση. Λόγω των πιθανών δυσκολιών στην υποβολή εκθέσεων και επικαλυπτόμενα στοιχεία κατανόησης, αποφασίσαμε να υποβάλει έκθεση στο χαρτί μόνο τα αποτελέσματα των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος που διηθούν τα καρκινικά κύτταρα φωλιές.

Η ανάλυση των δεδομένων

Η επεξεργασία δεδομένων και η ανάλυση πραγματοποιήθηκαν με τη στατιστική SEM λογισμικού (SILEX Developpment, Mireffleurs, Γαλλία). Τα αποτελέσματα εκφράζονται ως εκατοστιαία αναλογία, μέση τιμή +/- SD για κανονικά κατανεμημένη και διάμεση [εύρος διατεταρτημοριακό] για μη-κανονικά κατανεμημένη ποσοτικές μεταβλητές.

Το πρώτο βήμα των αναλύσεων ήταν η εκτίμηση των παραγόντων που σχετίζονται με τη διατροφική κατάσταση (προλευκωματίνη επίπεδο), συστημική φλεγμονή (CRP) και του όγκου του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλον (CD8 + κύτταρα και MDC στον ιστό του όγκου). Οι συσχετίσεις αξιολογήθηκαν με την δοκιμασία κατάταξης Spearman για τις συνεχείς μεταβλητές. Mann-Whitney και Kruskal-Wallis τεστ χρησιμοποιήθηκαν για να πραγματοποιήσει συγκρίσεις ομάδα όπως αρμόζει. Για CD8 + και DC-LAMP + πυκνότητες, η «ελάχιστη προσέγγιση p-value» χρησιμοποιήθηκε για να καθοριστεί το καλύτερο διαχωρισμό των Καμπύλες κατά Kaplan-Meier αναφερόμενος στο αποτέλεσμα, με τα ακόλουθα cut-offs: CD8: 96 κύτταρα /mm

2 και DC-Lamp:.. 1.42 κύτταρα /mm

2

Η πολυπαραγοντική ανάλυση (δηλαδή, multilinear παλινδρόμησης, συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων που σχετίζονται σημαντικά στην μονοπαραγοντική ανάλυση) χρησιμοποιήθηκαν για να προσδιοριστούν οι παράγοντες ανεξάρτητα συνδέονται με τις βιοδείκτες ενδιαφέροντος

αναλύσεις επιβίωσης στη συνέχεια πραγματοποιηθεί με τη μέθοδο Kaplan-Meier και μονοδιάστατες συγκρίσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση τεστ log-rank. Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τα αποτελέσματα στην μονοπαραγοντική ανάλυση με τιμή p & lt? 0,05 εισήχθησαν σε μία ανάλυση πολλαπλών μεταβλητών μοντέλο Cox βήμα-βήμα, να προσδιορίσει ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της επιβίωσης. Η τιμή p & lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική

Αποτελέσματα

αναλύθηκαν τρεις-εκατό και τρεις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λοβεκτομή /διλοβεκτομή ή πνευμονεκτομή για NSCLC κατά την περίοδο της μελέτης.. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα κύρια προεγχειρητικά χαρακτηριστικά.

Η

Παράγοντες που σχετίζονται με τη διατροφική

κατάσταση

επίπεδα προαλβουμίνη συσχετίζονταν σημαντικά με άλλες παραμέτρους που σχετίζονται με τη διατροφική κατάσταση (σωματικό βάρος, ΔΜΣ, τα επίπεδα αλβουμίνης, τη διατροφική δείκτης κινδύνου), συστηματική φλεγμονή (αντίστροφη σχέση με τα επίπεδα CRP) και με διάφορα ιστολογικά χαρακτηριστικά, όπως ιστολογικό τύπο (κατώτερο σε καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων), η παράμετρος pt, και η παρουσία της αγγειακής εμβόλων. επίπεδα προλευκωματίνη συσχετίζεται θετικά και με την πυκνότητα του MDC. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, τα επίπεδα προλευκωματίνη βρέθηκαν να σχετίζονται ανεξάρτητα με τα επίπεδα της CRP μόνο (Πίνακας 2).

Η

Παράγοντες που σχετίζονται με τη συστηματική φλεγμονή

Στην μονοπαραγοντική ανάλυση, τα επίπεδα της CRP συσχετίστηκαν με κατάσταση καπνίσματος, την έκταση της εκτομής (υψηλότερη σε ασθενείς πνευμονεκτομής), ρ-σταδίου και ρΤ-παραμέτρων, και αντιστρόφως ανάλογη με τα επίπεδα αλβουμίνης και το δείκτη θρεπτικής κινδύνου. επίπεδα της CRP ήταν επίσης αντιστρόφως ανάλογη με τα επίπεδα προλευκωματίνη και την πυκνότητα του MDC, και αυτές οι δύο τελευταίες ενώσεις θα μπορούσε να χαρακτηριστεί ως ανεξάρτητη από multilinear παλινδρόμησης (Πίνακας 2).

Παράγοντες που σχετίζονται με όγκο ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον

Η πυκνότητα των κυττάρων CD8 + και ώριμων DC είναι ετερογενής ανάμεσα σε καρκίνωμα πνεύμονα (Σχήμα 1). Η πυκνότητα των CD8 + διηθητικά Τ λεμφοκυττάρων βρέθηκε να συσχετίζεται με ιστολογικός τύπος (κατώτερο σε καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων) και την έκταση της εκτομής (μικρότερη σε ασθενείς pneumonectomy) σε μονοπαραγοντική ανάλυση, καθώς επίσης και με την ηλικία και την πυκνότητα των διηθητικών MDC? η συνεργασία με αυτές τις δύο τελευταίοι παράγοντες παρέμειναν σημαντικές σε πολυπαραγοντική ανάλυση. Επιπλέον, η πυκνότητα του ενδονεοπλαστική διηθητικά κύτταρα MDC συσχετίστηκε με τα κύρια κλινικά, παθολογικά και εργαστηριακές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας (αντίστροφη συσχέτιση), το φύλο (υψηλότερη στις γυναίκες), κατάσταση (χαμηλότερα σε καπνιστές), την κατάσταση COPD (κατώτερο καπνίσματος σε ασθενείς με ΧΑΠ), βαθμολογία ASA (χαμηλότερη στις ανώτερες κατηγορίες), ιστολογία (χαμηλότερο σε καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων), διατροφικές παράμετροι (σωματικό βάρος, ΔΜΣ, προλευκωματίνη και αλβουμίνη επίπεδα, θρεπτική δείκτης κινδύνου), τα επίπεδα της CRP (αρνητική συσχέτιση), καθώς και με CD8 + Τ πυκνότητα κυττάρων. Multilinear παλινδρόμησης αποκάλυψε ανεξάρτητες ενώσεις με την παρουσία της ΧΑΠ, ιστολογικού τύπου, τα επίπεδα της CRP, και CD8 + Τ πυκνότητα κυττάρων (Πίνακας 2).

Η μεγέθυνση x 100 Α) υψηλής πυκνότητας των DC-Lamp + κυττάρων (κόκκινο), τα κύτταρα αυτά βρίσκονται σε CD3 + πλούσια περιοχή Τ-κυττάρων (μπλε). Β) Η χαμηλή πυκνότητα του DC-Lamp + κύτταρα. Γ) υψηλής πυκνότητας των CD8 + Τ κύτταρα (κόκκινο) μεταξύ των παν-κερατίνες + φωλιές όγκου (μπλε). Δ) Η χαμηλή πυκνότητα των CD8 + Τ κυττάρων

Η

Η μακροχρόνια επιβίωση και προγνωστικούς παράγοντες

Για το σύνολο του πληθυσμού, η μέση επιβίωση ήταν 52 μήνες.? 3, 5, και 7-χρόνος συνολικής επιβίωσης (OS) ήταν 56,1% (95% C.I: 51,0 έως 62,3), 47,0% (41,3 έως 52,7) και 38,6% (33,0 έως 44,4), αντίστοιχα. Τα κλινικά και παθολογικοί παράγοντες που συνδέονται με τη μακροχρόνια επιβίωση σε μονοπαραγοντική ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Αξίζει να σημειωθεί ότι η χρόνια βρογχίτιδα, δείκτης Karnofsky, ASA τάξη, την έκταση της εκτομής, ρ-στάδιο, παράμετροι Pt, και ΡΝ όπως επίσης και η παρουσία του αγγειακή έμβολα επηρέασε αρνητικά την επιβίωση. IASLC /ATS /ERS ταξινόμηση βασίζεται στην ιστολογική βαθμίδα για αδενοκαρκίνωμα [23] βρέθηκε να είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας. Ενδιάμεσο βαθμό – lepidic, σωληνοειδή και θηλώδες κυρίαρχο adenocarcinoma- είχαν καλύτερη πρόγνωση από ομάδα υψηλού βαθμού -. Στερεά κυρίαρχη, μικροθηλωματώδης κυρίαρχο και βλεννώδες adenocarcinoma- (p = 0,0521)

Η

Ο Πίνακας 4 συνοψίζει μονοπαραγοντική συσχετίσεις μεταξύ επιβίωση και βιολογικοί δείκτες της διατροφικής κατάστασης, συστηματική φλεγμονή και όγκων του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλον. Ειδικότερα, τα επίπεδα προλευκωματίνη μπορεί να προβλέψει τη μακροχρόνια έκβαση (p = 0,0087? Ποσοστά επιβίωσης 5 ετών 39,9% και 58,3% σε ασθενείς με επίπεδα κάτω και ανώτερη μεσαία τιμή, αντίστοιχα, Σχήμα 2Α). Σε συμφωνία με την προηγούμενη έκθεσή μας [14], η συστημική φλεγμονή επηρέασε και τη μακροπρόθεσμη επιβίωση, με μη ανιχνεύσιμο (≤3 mg /L) επίπεδα CRP που συνδέονται σε πιο ευνοϊκό αποτέλεσμα (p = 0,0372? Ποσοστό επιβίωσης 5 ετών 54,1% vs 42,6%, Σχήμα 2Β). Ομοίως, η όγκων ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον έχει αποδειχθεί ότι είναι ένα ισχυρό προγνωστικό παράγοντα μακροχρόνιας έκβασης? Πράγματι, υψηλές πυκνότητες (ανώτερη μέση τιμή) είτε CD8 + Τ-λεμφοκύτταρα ή MDC βρέθηκαν να σχετίζονται με σημαντικά καλύτερη πρόγνωση ποσοστά (5-ετή επιβίωση του 35,7% και 63,3% και του 40,2% και 59,2% σε ασθενείς με χαμηλό και υψηλής πυκνότητας των CD8 + Τ κυττάρων, και του MDC, αντίστοιχα, ρ = 0.0312 και ρ = 0.0015, σχήματα 2C-D).

Α) σύμφωνα με τα επίπεδα προαλβουμίνη, στο σύνολο του πληθυσμού. Β) ανάλογα με τα επίπεδα της CRP, στο σύνολο του πληθυσμού. C) σύμφωνα με CD8 + Τ πυκνότητα κυττάρων, στο σύνολο του πληθυσμού. Δ) σύμφωνα με την πυκνότητα του MDC, στο σύνολο του πληθυσμού, Ε) σύμφωνα με το συνδυασμό της CRP, προαλβουμίνη, και τα επίπεδα CD8 (≤3, & gt? 285 και & gt? 96 [1] vs & gt? 3, & lt? 285 et & lt? 96 [ ,,,0],2]), στο σύνολο του πληθυσμού. Ενδιάμεσο ομάδες δεν εμφανίζονται. F) σύμφωνα με συνδυασμό της CRP, προαλβουμίνη, και τα επίπεδα CD8 (≤3, & gt? 285 και & gt? 96 [1] έναντι & gt? 3, & lt? 285 et & lt? 96 [2]), σε νόσο Σταδίου Ι-ΙΙ. Ενδιάμεσο ομάδες δεν εμφανίζονται.

Η

Εμείς ορίζεται υποομάδες ασθενών με βάση τα επίπεδα βιοδεικτών συστηματικής φλεγμονής, της διατροφικής κατάστασης και των όγκων του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλον. Η προκύπτουσα κατηγοριοποίηση ήταν ιδιαίτερα διακριτική όσον αφορά την επιβίωση (p & lt? 0,0001): οι ασθενείς με τα ακόλουθα: «μοτίβο» (CRP≤3 mg /L, προλευκωματίνη & gt? 285 mg /L και & gt? 96 /mm

2 CD8 + κυτταρική πυκνότητα) είχε ένα καλύτερο ποσοστό επιβίωσης 5-ετών (80% έναντι 18%, αντίστοιχα? Σχήμα 2Ε), σε σύγκριση με τους ασθενείς με ένα αντίθετο πρότυπο (επίπεδα CRP & gt? 3 mg /L, προλευκωματίνη level≤285 mg /L και CD8 + ≤ κυτταρική πυκνότητα 96 /mm

2). Οι ασθενείς στις άλλες υποομάδες έδειξαν ενδιάμεση πρόγνωση (Πίνακας 5).

Η

μοντέλα Cox συνέχεια κατασκευαστεί. Δεδομένου ότι σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ CRP και τα επίπεδα προλευκωματίνη αφενός, και CD8 + Τ κύτταρα και πυκνότητες MDC από την άλλη πλευρά, αυτές οι μεταβλητές ήταν αλληλοαναιρούνται. Έτσι, το πρώτο μοντέλο που περιλαμβάνεται χρόνια βρογχίτιδα, Karnowski PS, τάξη ASA, την έκταση της εκτομής, το στάδιο της νόσου, η παρουσία αγγειακών εμβολών, τα επίπεδα προλευκωματίνη και CD8 + Τ κύτταρα πυκνότητα. επίπεδα προαλβουμίνη, CD8 + Τ πυκνότητα κυττάρων, και το στάδιο της νόσου τελικά ταυτοποιήθηκε ως ανεξάρτητος προγνωστικοί δείκτες (Πίνακας 6). Το δεύτερο μοντέλο, στο οποίο τα επίπεδα της CRP αντικατασταθεί επίπεδα προαλβουμίνη, εντοπίστηκαν στάδιο και CD8 + Τ πυκνότητα κυττάρων ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες.

Η

Όταν το στάδιο της νόσου Ι-ΙΙ θεωρήθηκαν μόνο, η προγνωστική επίδραση των παραγόντων που σχετίζονται με την κακή διατροφή, συστηματική φλεγμονή και όγκων διείσδυση ανοσοκυττάρων ήταν ακόμα πιο αξιοσημείωτη (Πίνακας 7)? με λεπτομέρεια, τα επίπεδα προαλβουμίνη και CRP, καθώς και ενδο-ογκική CD8 + Τ κυττάρων και την πυκνότητα MDC προέβλεψε έντονα την μακροχρόνια έκβαση (p = 0,0008, p = 0,0049, p = 0,0004, και ρ = 0.0050, αντίστοιχα). Στο σύνολό τους, προγνωστική αξία τους ήταν πολύ υψηλή, δίνοντας ένα ισχυρό διαχωρισμό των ομάδων ασθενών: 5-ετή ρυθμό επιβίωσης ήταν 86.4% σε ασθενείς με CRP≤3 mg /L, τα επίπεδα προλευκωματίνη & gt? 285 mg /L, και CD8 + Τ κύτταρα πυκνότητα & gt? 96 /mm

2 έναντι 21,1% στους ασθενείς με CRP & gt? 3 mg /L, προλευκωματίνη levels≤285 mg /L, και CD8 + Τ κύτταρα πυκνότητα ≤96 /mm

2 (Σχήμα 2F). Όσο για το σύνολο του πληθυσμού, δύο μοντέλα Cox δημιουργήθηκαν για το στάδιο της νόσου Ι-ΙΙ, μία συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων προλευκωματίνη και CD8 + Τ κύτταρα πυκνότητα μαζί με τα άλλα σημαντικά κλινικά και παθολογικά μεταβλητές, και τα άλλα επίπεδα, συμπεριλαμβανομένων CRP αντί prealbumine επίπεδα. Και στα δύο μοντέλα (Πίνακας 8), CD8 + Τ κύτταρα πυκνότητα και είτε τα επίπεδα προλευκωματίνη ή CRP (ανάλογα με το ποια από τις δύο αυτές μεταβλητές εισήχθη στο στατιστικό μοντέλο) θα μπορούσε να χαρακτηριστεί ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες.

Η

Συζήτηση

σε αυτή τη μεγάλη ομάδα των διαδοχικών ασθενών, διαπιστώθηκε ότι, σε εκτομή ασθενείς με NSCLC, βιοδείκτες που σχετίζονται με συστηματική φλεγμονή, τη διατροφική κατάσταση και όγκων του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλον είναι αλληλένδετα και αποτελούν μείζονες καθοριστικούς παράγοντες της μακράς όρος αποτέλεσμα που, όταν ληφθούν υπόψη μαζί, επιτρέπουν εξαιρετικά ισχυρή διάκριση των ομάδων των ασθενών με διαφορετική πρόγνωση.

Ο ρόλος της συστηματικής φλεγμονής

CRP εκκρίνεται από τα ηπατοκύτταρα μετά από διέγερση με την κυκλοφορία προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, ιδιαίτερα IL-1, TNF-α, και κυρίως IL-6 [25]. Πειραματικές μελέτες [26] – [28] έχουν προτείνει ότι τα κύτταρα NSCLC είναι σε θέση να απελευθερώσει την IL-6 και TNF-α. Παρά το γεγονός αυτό, ο ακριβής ρόλος της συστημικής φλεγμονής και το φορτίο του όγκου για τον προσδιορισμό της εξέλιξης και της έκβασης είναι ακόμα αμφιλεγόμενη. Αυτή η σχέση είναι ακόμη πιο αμφισβητήσιμη σε «προ-κλινική ασθένεια»: μια μελέτη για μια μεγάλη ομάδα έδειξαν ότι αυξημένα επίπεδα CRP στον καρκίνο χωρίς υποκείμενα που σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα [12]. Το εύρημα αυτό έχει επιβεβαιωθεί πρόσφατα από μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων ένθετη [11]: μεταξύ 77 αξιολογηθεί φλεγμονώδεις βιοδείκτες, 11 βρέθηκαν να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του πνεύμονα, ακόμη και μετά την προσαρμογή για το κάπνισμα. Μεταξύ αυτών των 11 δείκτες, η CRP ήταν το πιο ισχυρό προγνωστικό παράγοντα για τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. [11]. Επιπλέον, η αυξημένη αρχικά επίπεδα CRP σχετίστηκαν με πρώιμο θάνατο μετά τη διάγνωση οποιασδήποτε καρκίνου σε ασθενείς χωρίς μεταστατική νόσο κατά τη διάγνωση [12]. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν έντονα έναν πιθανό ρόλο του προϋπάρχοντα συστηματική φλεγμονή στον προσδιορισμό της εμφάνισης και την πρόγνωση του καρκίνου του πνεύμονα. Στον πληθυσμό μας, τα επίπεδα της CRP ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τη νόσο σταδίου Ι-ΙΙ μόνο. Υψηλότερα επίπεδα CRP σχετίστηκαν με υψηλότερη παράμετρο Πορτογαλία και (αν και μη σημαντικά) μεγαλύτερη εμφάνιση των αγγειακών εμβόλων, ένα σημαντικό καθοριστικό παράγοντα της εξέλιξης του καρκίνου και την εξάπλωση. Ομοίως, η συστημική φλεγμονή έχει αναφερθεί ότι είναι ένας ανεξάρτητος αρνητικός προγνωστικός δείκτης σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [29].

Διατροφική κατάσταση

Στην παρούσα μελέτη, διαπιστώσαμε ότι επίπεδα CRP έντονα και ανεξάρτητα συσχετίζεται (σε ​​αντίστροφο τρόπο) με τα επίπεδα προλευκωματίνη. επίπεδα προαλβουμίνη ήταν με τη σειρά του συσχετίζεται με την παράμετρο Pt, αγγειακό embols, και, όπως και για τα επίπεδα της CRP, ενδονεοπλαστική πυκνότητα του MDC. Τέτοιες συσχετίσεις υπογραμμίζουν την πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ συστηματική φλεγμονή, η κακή διατροφή, και των όγκων του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλον? μπορούμε να υποθέτουν ότι ο υποσιτισμός αποτελεί την πρώτη αιτία της ανοσοανεπάρκειας [30], και σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα θα μπορούσε να οδηγήσει σε χαμηλή διείσδυση των αντι-καρκινικών κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Ως εκ τούτου, αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει την ισχυρή αρνητική επίδραση των χαμηλών επιπέδων προλευκωματίνη για μακροπρόθεσμη επιβίωση. Επιπλέον, φλεγμονώδης κατάσταση (προ-υπάρχον ή ταυτόχρονα με καρκίνο του πνεύμονα) με επακόλουθη αυξημένη κατανάλωση ενέργειας μπορεί να συμβάλει στον υποσιτισμό.

ογκοάνοση μικροπεριβάλλον

Όπως έχει ήδη αποδειχθεί [15], [17], υψηλής ενδονεοπλαστική πυκνότητες MDC και CD8 + Τ λεμφοκύτταρα που σχετίζεται με βελτιωμένη έκβαση. Είναι ενδιαφέρον ότι, η πυκνότητα MDC στον καρκίνο του πνεύμονα αντανακλά την ανοσολογική οργάνωση απόκριση εντός τριτοταγείς λεμφοειδών δομών (TLS) που γειτνιάζουν με τις φωλιές του όγκου, όπου οι CD8 + Τ κύτταρα υποτίθεται ότι πρέπει να εκπαιδεύονται για μια αποτελεσματική κατά του όγκου ανοσοαπόκριση [17], [28].

στη μελέτη μας, εντός του όγκου της πυκνότητας MDC σχετίστηκε με σχετικές κλινικές και βιολογικές παράμετροι, συμπεριλαμβανομένων όχι μόνο διατροφικά αυτά, αλλά και (σε ​​μια αντίστροφη τρόπο) εκείνες που σχετίζονται με συστηματική (επίπεδα CRP) και τοπικών (κάπνισμα, ΧΑΠ) φλεγμονή. Μια πολύ ισχυρή συσχέτιση υπήρχε μεταξύ MDC και πυκνότητες CD8 + Τ κυττάρων, υπογραμμίζοντας τη σχέση μεταξύ των δύο τύπων κυττάρων [17]. Προσδιοριστικοί παράγοντες του ανοσοποιητικού contexture για ένα δεδομένο όγκο δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητή. Συγκεκριμένα, δεν είναι γνωστό εάν ο όγκος ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον διαμορφώνεται από τους ίδιους κύτταρα όγκου ή με υποκείμενες χαρακτηριστικά των ασθενών. Σε αυτό το πλαίσιο, Kikuchi και Coll. [31] έχουν διερευνηθεί ο ρόλος των Ανθρώπινων Λευκοκυττάρων αντιγόνο (HLA) τάξης Ι που εμφανίζει ένα ρεπερτόριο ενδογενώς επεξεργασμένων πεπτιδίων να CD8 (+) Τ-λεμφοκύτταρα. Οι συγγραφείς παρατήρησαν ότι η ρύθμιση προς τα κάτω του HLA τάξης Ι έκφρασης σε NSCLC είναι δείκτης κακής πρόγνωσης, και αυτό μπορεί να παίζουν ένα κρίσιμο ρόλο στην ανοσολογική επιτήρηση των ασθενών με NSCLC.

Είναι ενδιαφέρον έχουμε παρατηρήσει για πρώτη χρόνο για να τις γνώσεις μας, ότι ο όγκος του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλον συνδέεται με τη διατροφική κατάσταση και συστημική φλεγμονή όπως αντικατοπτρίζεται από τη συσχέτιση μεταξύ της πυκνότητας και διάφορες προϋποθέσεις MDC και κλινικά χαρακτηριστικά (όπως εγκεφαλικό επεισόδιο, ΧΑΠ, συνηθισμένο σωματικό βάρος, η CRP και τα επίπεδα προλευκωματίνη, κλπ) . Συνολικά, τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι η προϋπάρχουσα συστηματική φλεγμονή /κακή διατροφική κατάσταση θα μπορούσε να επηρεάσει την ενδονεοπλαστική ανοσοποιητικό contexture και την επιβίωση των ασθενών.

Ο ρόλος των βιοδεικτών ως προγνωστικοί παράγοντες της επιβίωσης

Όταν συσχετίζοντας MDC ή CD8 + πυκνότητες των Τ κυττάρων με τα επίπεδα είτε CRP ή προαλβουμίνη, θα μπορούσαμε να προσδιορίσει υποομάδες ασθενών με σημαντικά διαφορετικά αποτελέσματα μακροπρόθεσμα.

Η καλύτερη διάκριση επιτεύχθηκε όταν λαμβάνοντας υπόψη ταυτόχρονα βιοδείκτες που σχετίζονται με τη φλεγμονή με τη διατροφική κατάσταση και την ενδο- όγκων του ανοσοποιητικού διείσδυση. Με αυτό το μοντέλο, οι διαφορές στην επιβίωση ήταν αξιοσημείωτη κατά τη σύγκριση, στο σύνολο του πληθυσμού, όπως στη νόσο Ι-ΙΙ στάδιο, οι ασθενείς με υψηλή πυκνότητα CD8 + Τ κύτταρα, τα χαμηλά επίπεδα CRP και τα υψηλά επίπεδα προλευκωματίνη σε εκείνους με χαμηλή πυκνότητα CD8 + Τ κύτταρα, υψηλά τα επίπεδα της CRP και τα χαμηλά επίπεδα προλευκωματίνη. Είναι ενδιαφέρον, ομάδες με ενδιάμεσο βιολογικά χαρακτηριστικά είχε ενδιάμεσο μακροπρόθεσμα αποτελέσματα.

Περιορισμοί της

μελέτης

Η μελέτη μας πάσχει από την κοινή προκατάληψη των ερευνών για χειρουργικές μητρώα, καθώς και η αναδρομική φύση και ορισμένο βαθμό ετερογένειας του δείγματος (ανεξέλεγκτη ομάδα πολλαπλών σταδίων και θεραπείες). Ελλείποντα στοιχεία μας οδήγησαν να αποκλείσει κάποια δυνητικά επιλέξιμες ασθενείς, όμως αυτή αφορούσε μόνο μια μειοψηφία των ασθενών περιορισμό, και επομένως είναι απίθανο να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα. Οι εν λόγω περιορισμοί πρέπει να διατηρούνται σταθερά στο μυαλό από τους αναγνώστες κατά την εξέταση των κλινικών συνεπειών που απορρέουν από την παρούσα ανάλυση.

Προοπτικές και συμπεράσματα

Σύμφωνα με τα στοιχεία μας, συστηματική φλεγμονή και την κακή διατροφική κατάσταση φαίνεται να να σχετίζεται με την κακή έκβαση σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Παρομοίως, ενδονεοπλαστική ανοσοκύτταρα χαρακτηριστικά φαίνεται να επηρεάζει σημαντικά την μακροπρόθεσμη έκβαση σε τέτοιους ασθενείς. Η αλληλεπίδραση μεταξύ του όγκου, ανοσολογικές μικροπεριβάλλον, φλεγμονή, και η διατροφή είναι περίπλοκο, όπως υπογραμμίζεται από τα αποτελέσματά μας, και ως εκ τούτου παραμένει να γίνουν πλήρως κατανοητές, αλλά είναι πιθανό υψίστης σημασίας για την ανάπτυξη νέων προγνωστικών δεικτών και θεραπευτικών στρατηγικών.