PLoS One: Συνεχίζοντας μια θεραπεία του καρκίνου παρά την αύξηση του όγκου μπορεί να είναι πολύτιμη: Το sunitinib στο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, όπως Example


Αφηρημένο

Ιστορικό

Η αμερικανική FDA και του EMA έχουν εγκριθεί επτά παράγοντες για την μεταχείριση των καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, βασίζονται κυρίως σε διαφορές στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS). Επειδή PFS είναι μια αυθαίρετη παράμετρο υποθέσαμε ότι η ανάλυση θα αποδείξει το ρυθμό ανάπτυξης των όγκων παρέμεινε σταθερή κατά τη στιγμή της εξέλιξης της νόσου RECIST καθορισμένες.

Μέθοδοι

Σας είχε προηγουμένως εκτιμηθεί η ανάπτυξη (g ) και παλινδρόμησης (δ) τιμές και η σταθερότητα του g χρησιμοποιώντας δεδομένα από τη μελέτη φάσης ΙΙΙ σύγκριση sunitinib και ιντερφερόνη.

Αποτελέσματα

επαρκή δεδομένα ήταν διαθέσιμα και οι σταθερές ρυθμού στατιστικά έγκυρη σε 321 από 374 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε sunitinib. Διάμεσος δ ήταν 0 • 0.052 ημέρες

-1? σε 53 ασθενείς δεν ανάπτυξη του όγκου καταγράφηκε. Η διάμεση g ήταν 0 • 00.082 ημέρες

-1 και ήταν σταθερό για ένα μέσο διάστημα 275 ημερών για τη θεραπεία, παραμένοντας σταθερός πέρα ​​από 300, 600 και 900 ημέρες σε 122, 65 και 27 ασθενείς, αντίστοιχα. Μια πιθανή αύξηση σε g ενώ λαμβάνουν sunitinib θα μπορούσε να διακριθεί μόνο σε 18 από 321 ασθενείς. Λαμβάνοντας υπόψη μια μέση g 0 • 00.082 ημέρες

-1 ο εκτιμώμενος μέσος χρόνος σε μια δεύτερη εξέλιξη ήταν sunitinib συνέχισε παρελθόν RECIST καθορισμένες εξέλιξη ήταν 7,3 μήνες. Στο 100, 200, και 300 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας, περίπου 47%, 27% και 13% του όγκου παραμένει sunitinib ευαίσθητο και θα μπορούσε να εξηγήσει μια RECIST καθορισμένη απάντηση σε ένα νέο ΤΚΙ.

Συμπέρασμα

Η παρατεταμένη σταθερότητα της g με sunitinib προτείνει τη συνέχιση της sunitinib πέρα ​​RECIST καθορισμένες εξέλιξη μπορεί να παρέχει ένα ευεργετικό αποτέλεσμα. Τυχαιοποιημένες μελέτες σε ασθενείς των οποίων η νόσος έχει «προχωρήσει» στο sunitinib απαιτούνται για να ελέγξει την υπόθεση αυτή

Παράθεση:. Burotto Μ, Wilkerson J, Stein W, Motzer R, Bates S, Fojo T (2014) Συνεχίζοντας Καρκίνος θεραπεία Παρά την ανάπτυξη του όγκου μπορεί να είναι πολύτιμη: το sunitinib στο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα ως παράδειγμα. PLoS ONE 9 (5): e96316. doi: 10.1371 /journal.pone.0096316

Επιμέλεια: Salomon Μ Stemmer, Davidoff Κέντρο, το Ισραήλ

Ελήφθη: 11 Δεκέμβρη 2013? Αποδεκτές: 4 του Απρίλη του 2014? Δημοσιεύθηκε: 5 Μαΐου του 2014

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Χρηματοδότηση:. Η έρευνα υποστηρίχθηκε από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Κέντρο Έρευνας για τον Καρκίνο. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. RM χρησιμεύει ως σύμβουλος ή /και σύμβουλος με την Pfizer και AVEO ογκολογία. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών. Το υπόλοιπο των συγγραφέων δεν έχουν σύγκρουση συμφερόντων να αποκαλύψει.

Εισαγωγή

Κατά τα τελευταία επτά χρόνια, η αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) και ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) έχουν εγκριθεί επτά παράγοντες για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου των νεφρών (RCC). [1] – [6] Πέντε από αυτούς τους παράγοντες στοχεύουν την οδό VEGF ενώ δύο στόχους, ο στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR). Η διαθεσιμότητα των τόσων παραγόντων σημαίνει ότι στην θεραπεία του μεταστατικού RCC υπάρχουν πολλές διαφορετικές επιλογές, είτε στην πρώτη ή τη δεύτερη γραμμή μετά την εξέλιξη που θα πρέπει να αξιολογηθούν σωστά.

κριτήρια ανταπόκρισης Αξιολόγηση σε συμπαγείς όγκους (RECIST) κριτήρια αξιολόγησης, που χρησιμοποιείται συχνά ως οδηγός για την ποσοτικοποίηση της προόδου σε κλινικές δοκιμές, έχουν δώσει οι ερευνητές μια γλώσσα για να επικοινωνούν τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών. [7] Ενώ η αύξηση του αθροίσματος των διαμέτρων μεγαλύτερη κατά 20% πληροί τα κριτήρια RECIST για την εξέλιξη, δεν υπάρχουν κλινικές ενδείξεις ότι η ποσότητα αυτή είναι ένα κλινικά έγκυρη τελικό σημείο που θα πρέπει να οδηγήσουν σε αλλαγή της θεραπείας. Ομοίως, υπάρχει έλλειψη αδιάσειστα στοιχεία που υποστηρίζουν τη χρήση των ναρκωτικών με ένα φαινομενικά παρόμοιο στόχο, όπως VEGFR, σε διαδοχή -. Μια περιοχή που έχει ανάγκη της έρευνας, δεδομένου ότι πολλές από τις θεραπείες που έχουν εγκριθεί για RCC έχουν παρόμοιους στόχους

Έχουμε αποδείξει προηγουμένως ότι ο ρυθμός ανάπτυξης και υποχώρηση των όγκων μπορεί να καθοριστεί χρησιμοποιώντας τις μετρήσεις του όγκου που λαμβάνονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. [8] – [11] Στην παρούσα μελέτη, χρησιμοποιώντας δεδομένα από τη μελέτη Φάσης ΙΙΙ που συνέκρινε sunitinib και η ιντερφερόνη, [2], που αποδεικνύουν τη σταθερότητα του ρυθμού ανάπτυξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με sunitinib, και το μοντέλο, χρησιμοποιώντας τη μέση ταχύτητα ανάπτυξης, τα αποτελέσματα αναμένονται μετά RECIST καθορισμένες εξέλιξη τεκμηριώνεται. Χρησιμοποιώντας τις εκτιμώμενες τιμές για το ρυθμό αύξησης του RCC, ενώ στο sunitinib, έχουμε αποδείξει ότι η συνεχής sunitinib θα μπορούσε να είναι μια έγκυρη εναλλακτική λύση μετά από RECIST καθορισμένες εξέλιξη για sunitinib.

Μέθοδοι

Πραγματοποιήσαμε μια λεπτομερή ανάλυση των δεδομένων από τη δίκη εγγραφής sunitinib την εξέταση της ανάπτυξης (g) και παλινδρόμησης (δ) τις τιμές και τη σταθερότητα του ρυθμού ανάπτυξης ως δείκτες μέτρησης της αποτελεσματικότητας και να κατανοήσουμε την ανάπτυξη της αντίστασης.

Η επιτροπή δεοντολογίας όλων κέντρα που συμμετέχουν στη δοκιμή # συμμετέχουν NCT00083889 ενέκρινε την αρχική μελέτη, και όλοι οι ασθενείς που υπογράφηκε ενημερωμένη συγκατάθεση. Πριν από πληροφορίες της παρούσας ανάλυσης ασθενούς ήταν ανώνυμες και de-εντοπίστηκαν. Για τις αναλύσεις που παρουσιάζονται στη μελέτη, ανώνυμα δεδομένα μέτρησης του όγκου, την εγγραφή και ημερομηνίες off-μελέτη, και την ημερομηνία των δεδομένων θανάτου δόθηκαν σε μορφή λογιστικού φύλλου από την Pfizer, Inc, χωρίς κανένα περιορισμό. Τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας /’Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου παρέχεται εξουσιοδότηση για την ανάλυση αυτή.

Κλινική δοκιμή και το σχεδιασμό της μελέτης

Η μελέτη, μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, φάσης ΙΙΙ μελέτη, σε σύγκριση με sunitinib ( Sutent®, Pfizer), με την ιντερφερόνη άλφα (IFN-α). Τα αποτελέσματα, καθώς και λεπτομέρειες του σχεδιασμού αυτής της δοκιμής έχουν προηγουμένως δημοσιευθεί. [2], [12] Οι μετρήσεις του όγκου από αξονικές τομογραφίες καταγράφηκαν ως το άθροισμα της μεγαλύτερης διαμέτρου (LD) των βλαβών στόχων. Οι απαντήσεις και οι πρόοδοι αξιολογήθηκαν σύμφωνα με Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST 1.0). Οι σταθερές ρυθμού ανάπτυξης που προέρχεται από αυτά τα δεδομένα έχουν αναφερθεί, επιβεβαιώνοντας μια μεγαλύτερη μείωση του ρυθμού αύξησης σταθερά g, για το sunitinib σε σύγκριση με εκείνο που λαμβάνεται για την IFN-α. [11]

Μαθηματικά, τα δεδομένα και οι στατιστικές αναλύσεις

Μαθηματική ανάλυση.

εξίσωση παλινδρόμησης ανάπτυξης μας βασίζεται στην παραδοχή ότι η αλλαγή στην ποσότητα του όγκου κατά τη διάρκεια της θεραπείας, που υποδεικνύεται από την αλλαγή στο άθροισμα των LDS, τα αποτελέσματα από 2 ανεξάρτητες διεργασίες συστατικό (τόσο ακόλουθη κινητική πρώτης τάξεως): μια εκθετική μείωση /παλινδρόμησης, d, και μια εκθετική αύξηση /επανανάπτυξη του όγκου, g: [8] – [11]

(1), όπου exp είναι η βάση των φυσικών λογαρίθμων, e = 2,7182 …, και f (t) είναι η ποσότητα του όγκου (στ, άθροισμα των LDS) μέτρησης σε χρόνο t (ημέρες), κανονικοποιημένη στο ( διαιρούμενο με) την ποσότητα όγκου την ημέρα 0, όταν η θεραπεία άρχισε. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο ρυθμός σταθερά d (αποσύνθεση, σε ημέρες

-1) χαρακτηρίζει την εκθετική μείωση /υποχώρησης του όγκου, και σταθερά ρυθμού g (ανάπτυξη, σε ημέρες

-1) η εκθετική αύξηση /re-ανάπτυξη . ο όγκος

Όταν τα στοιχεία δείχνουν μια συνεχή μείωση από την αρχή, μόνο η παλινδρόμηση παράμετρος d διαφέρει σημαντικά από το μηδέν με p Θα υποστηρίζουν όχι, δεδομένου ότι το ποσοστό αυτό εξαρτάται από πολλές μεταβλητές, και όχι μόνο ένα, και για όσο διάστημα ο όγκος είναι επιζών θεραπεία, δεν υπάρχει κανένα ιδιαίτερο πλεονέκτημα επιβίωσης σε πιο γρήγορο ρυθμό ανάπτυξης. Επίσης, με πολλούς παράγοντες που είναι πιθανόν συμβάλλουν στην ρυθμό ανάπτυξης, είναι απίθανο μια αλλαγή σε ένα μόλις θα έχει μεγάλο αντίκτυπο στο ρυθμό ανάπτυξης.

Αν και είναι κοινή για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών σε δεύτερη και τις επόμενες γραμμές της θεραπείας που συγκρίνουν μια δεδομένη θεραπεία έναντι κάποιου άλλου ή ένα εικονικό φάρμακο, είναι σπάνιο να περιλαμβάνει ένα βραχίονα που συνεχίζει τη θεραπεία για την οποία έχει μόλις άνοιξε πρόοδο. Η επίπτωση του όρου εξέλιξη είναι ότι η αποτυχία της θεραπείας έχει πλέον συμβεί και εξέλιξη θα συμβεί και πάλι γρήγορα, αν η θεραπεία δεν έχει αλλάξει. Επιπλέον, σε ένα περιβάλλον πρακτική, οι ασθενείς θέλουν να προχωρήσουμε στο επόμενο θεραπεία που ελπίζουν να τους θεραπεύσει από καρκίνο τους. Όμως, δεδομένου ότι η συντριπτική πλειοψηφία των θεραπειών μας για μεταστατική συμπαγών όγκων δεν είναι θεραπευτική, αλλά παρατείνουν τη ζωή, ένα παράδειγμα που φαίνεται να διαχειριστεί το πιο θεραπεία καθυστέρηση της ανάπτυξης θα πρέπει να διερευνηθεί. Εάν υποτεθεί ότι η θεραπεία είναι ανεκτή και ότι έχει επιβραδυνθεί σημαντικά την ανάπτυξη, τη συνέχιση μιας τέτοιας θεραπείας θα πρέπει να είναι μια επιλογή. Στο πλαίσιο αυτό, η προβλεπόμενη PFS 7,3 μήνες συνέχισε sunitinib θα είναι μια έγκυρη θεραπευτική επιλογή, ανταγωνιστικές σε σχέση με τις τρέχουσες επιλογές δεύτερη γραμμή που συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Θα ήθελα επίσης να προσθέσω ότι, ενώ η ανάλυση αυτή έχει επικεντρωθεί στην sunitinib, πιστεύουμε ότι μια παρόμοια ανάλυση των άλλων αναστολέων της τυροσινικής κινάσης στόχευση του VEGFR θα οδηγούσε σε παρόμοιο συμπέρασμα. Και δεδομένων των περιορισμών στις αναπτυσσόμενες χώρες, όπου η πρόσβαση σε όλα τα φάρμακα μπορεί να μην είναι δυνατή ή οικονομικά προσιτές, μια παραδειγματική στροφή που παρέχει μια λογική για να συνεχίσει ένας αποτελεσματικός παράγοντας θα πρέπει να είναι μια ευπρόσδεκτη στρατηγική. [20]

Τέλος, θα ήθελα να σημειώσω ότι το παράδειγμα της συνέχισης της θεραπείας μετά την «εξέλιξη RECIST» έχει διερευνηθεί σε άλλους όγκους. Για παράδειγμα, μπεβασιζουμάμπη και τραστουζουμάμπη έχει επιδείξει αποτελεσματικότητα «μετά την εξέλιξη» στο μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο του μαστού αντίστοιχα. [21], [22] Ενώ μια αναδρομική ανάλυση των ασθενών των οποίων οι όγκοι είχαν προοδεύσει ενώ έλαβαν μονοθεραπεία με erlotinib, έναν αναστολέα κινάσης τυροσίνης που χρησιμοποιείται σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, περιγράφεται το όφελος της συνεχούς erlotinib με χημειοθεραπεία. [23] Επιπλέον, σε εξέλιξη κλινικές δοκιμές crizotinib, ενός αναστολέα της κινάσης ΑΙΚ, θα δοκιμάσει επίσημα το πόρισμα της προκαταρκτικής έκθεσης που υποστήριξε για την σκοπιμότητα και την αξία της συνεχιζόμενης χορήγησης crizotinib. [24] Τέλος, μια μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με μεταστατικό γαστρεντερικό στρωματικό όγκους (GIST) των οποίων η νόσος είχε προχωρήσει στην imatinib ή sunitinib έδειξαν όφελος όταν οι όγκοι επανα-προκλήθηκαν με imatinib. [25] Η ανάλυσή μας υποστηρίζεται από αυτές τις κλινικές μελέτες και με τη σειρά του παρέχει ένα δυναμικό μέσο για την ορθολογική επιλογή ασθενών που είναι πιθανότερο να ωφεληθούν από τη συνέχιση ενός δεδομένου θεραπείας.

Με λίγα λόγια παρουσιάζουμε ενδείξεις ότι ο ρυθμός αύξησης του RCC που έλαβαν θεραπεία με sunitinib παραμένει σταθερή για πολύ μεγάλες χρονικές περιόδους και να προβλέψουμε ότι το φάρμακο θα αποδείξει την αποτελεσματικότητα, αν συνεχιστεί πέρα ​​RECIST καθορισμένες εξέλιξη. Υποστηρίζουμε ότι η συνέχιση μιας αποτελεσματικής θεραπείας, όπως sunitinib, το οποίο πολλοί θεωρούν την καλύτερη επιλογή πρώτης γραμμής στο RCC, μπορεί να είναι μια αποτελεσματική και ίσως το πιο αποτελεσματικό «δεύτερη γραμμή» εναλλακτική λύση. Λείπει θεραπευτικές θεραπείες για τις περισσότερες συμπαγείς όγκους που έχουν κάνει μετάσταση, στόχος μας είναι να παρατείνει τη ζωή όσο το δυνατόν περισσότερο. Ο στόχος αυτός μπορεί να επιτευχθεί καλύτερα όχι με την αλλαγή της θεραπείας, αλλά συνεχίζοντας μια θεραπεία που είναι η μείωση του ρυθμού ανάπτυξης παρά τα στοιχεία για την αύξηση της επιβάρυνσης του όγκου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

αρχείου S1.

Για εμφανίζονται οι 24 περιπτώσεις, οι ακόλουθες διαγνωστικές οικόπεδα που παρέχονται από proc ΝΙ_ΙΝ: ένα ιστόγραμμα των πρώτων υπολειμμάτων, ένα ιστόγραμμα των προβλεπόμενων υπολοίπων, σε οικόπεδο που παρατηρείται σε σχέση με προβλεπόμενες τιμές, τις πρώτες και τις προβλεπόμενες υπολείμματα έναντι προβλεπόμενες τιμές, τυποποιημένα πρώτων και των προβλεπόμενων υπολοίπων έναντι προβλεπόμενες τιμές, πρώτες υπολειμματική προσδοκία έναντι προβλεπόμενες τιμές, τυποποιημένες πρώτες και οι προβλεπόμενες υπολείμματα έναντι εφαπτομενική δύναμη, τυποποιημένες πρώτες και οι προβλεπόμενες υπολείμματα έναντι Ιακωβιανού μόχλευσης, σε οικόπεδο κουτί των πρώτων και των προβλεπόμενων κατάλοιπα, σε οικόπεδο μόχλευσης της εφαπτόμενης και Ιακωβιανού αξιοποιεί συναρτήσει του αριθμού παρατήρηση, σε οικόπεδο τοπική επιρροή σε σχέση με τον αριθμό παρατήρηση, και μια πλοκή των πρώτων και των προβλεπόμενων υπολοίπων συναρτήσει του χρόνου. Από αυτά τα οικόπεδα μπορεί κανείς να εξετάσει αν το μοντέλο είναι μια καλή τακτοποίηση, με τρόπους όπως: υπολείμματα εμφανίζονται τυχαία κατανεμημένα (μη διαμορφωμένο) σε όλη τη γραμμή μηδέν, το οικόπεδο που παρατηρείται σε σχέση με τις προβλεπόμενες τιμές είναι στενά και ομοιόμορφα κατανεμημένα γύρω από τη γραμμή χαράσσεται η οποία έχει τα κλίση 1, και η έλλειψη παρατηρήσεων που δείχνουν σούπερ μόχλευσης, ή μόχλευσης τιμές άνω των 1. Επιπλέον, οι δύο πρώτες και οι προβλεπόμενες κατάλοιπα εμφανίζεται ως η χρήση των απλών (πρώτες) υπολείμματα (e = παρατηρούνται προβλεπόμενης) για τη διάγνωση μιας μη γραμμικής μοντέλο που είναι εγγενώς μη γραμμική μπορεί να είναι παραπλανητικά λόγω υπολειμμάτων που έχουν μη μηδενικό μέσο και διαφορετικές διακυμάνσεις. Προβλεπόμενη υπολείμματα (Cook και Tsai, 1985) να ξεπεραστούν αυτές οι αδυναμίες, δεδομένου ότι έχουν μηδενικό μέσο και είναι ασυσχέτιστες με τις προβλεπόμενες τιμές

doi:. 10.1371 /journal.pone.0096316.s001

(ΔΕΘ)

You must be logged into post a comment.