Αφηρημένο

Ιστορικό

αντινεοπλαστόνια είναι φυσικά πεπτίδια και παράγωγα αμινοξύ που βρίσκεται στο ανθρώπινο αίμα και τα ούρα. Antineoplaston Α10 και AS2-1 φέρεται ελέγχουν νεοπλαστικής ανάπτυξης και δεν αναστέλλουν σημαντικά την φυσιολογική ανάπτυξη των κυττάρων. Αντινεοπλαστόνια περιέχουν 3-φαινυλακετυλαμινο-2, 6-πιπεριδινοδιόνη (Α10), φαινυλακετυλογλουταμίνης συν φαινυλακετυλισογλουταμίνη (Α10-I), και φαινυλακετυλογλουταμίνης συν φαινυλοξικό (AS2-1). Αυτό ανοικτής ετικέτας, μη τυφλή μελέτη τυχαιοποιημένη φάσης II συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της ηπατικής αρτηριακής έγχυσης (ΕΑΒ) με 5-φθοριοουρακίλη, με ή χωρίς antineoplastons ως μετεγχειρητική θεραπεία για ορθοκολικό μετάσταση στο ήπαρ.

Μέθοδοι

Εξήντα πέντε ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου στο ήπαρ, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε ηπατεκτομή, και /ή θερμική εκτομή για ηπατικές μεταστάσεις τυχαιοποιήθηκαν μεταξύ 1998- 2004 στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Kurume. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν συστηματική antineoplastons (Α10-Ι έγχυση ακολουθείται από ανά-στόματος AS2-1) συν ΕΑΒ (ένα χέρι) ή ΕΑΒ μόνο (βραχίονα ελέγχου) με βάση τον αριθμό των μεταστάσεων και η παρουσία /απουσία εξω-ηπατικής μετάστασης κατά το χρόνο της χειρουργικής επέμβασης. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (CSS)? δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (RFS), την κατάσταση και την έκταση της επανάληψης, η χειρουργική επέμβαση διάσωσης (ρυθμός) και την τοξικότητα.

Ευρήματα

Η συνολική επιβίωση δεν ήταν στατιστικά βελτιώθηκε (p = 0,105) σε ο βραχίονας ΑΝ (n = 32). RFS δεν ήταν σημαντική (p = 0,343). Παρ ‘όλα αυτά, το ποσοστό CSS ήταν σημαντικά υψηλότερο στο ένα χέρι έναντι του σκέλους ελέγχου (n = 33) με ένα μέσο χρόνο επιβίωσης 67 μήνες (95% CI 43-δεν υπολογίζονται) έναντι 39 μήνες (95% CI 28-47) (p = 0.037) και 5 ρυθμό CSS έτους το 60% έναντι 32%, αντίστοιχα. Καρκίνος του υποτροπίασε πιο συχνά σε ένα μοναδικό όργανο από ό, τι σε πολλαπλά όργανα στο ένα χέρι έναντι του βραχίονα ελέγχου. Η περιορισμένη έκταση των επαναλαμβανόμενων όγκων στο βραχίονα AN σήμαινε περισσότερους ασθενείς παρέμειναν επιλέξιμες για τη χειρουργική επέμβαση διάσωσης. Σημαντικές δυσμενείς επιπτώσεις των antineoplastons ήταν πληρότητας του στομάχου και φλεβίτιδα. Καμία σοβαρή τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της καταστολής του μυελού των οστών, ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία, βρέθηκαν στο ένα χέρι.

Ερμηνεία

αντινεοπλαστόνια (Α10 Injection και AS2-1) θα μπορούσαν να είναι χρήσιμα ως συμπληρωματική θεραπεία σε . Εκτός από την ΕΑΒ μετά την ηπατεκτομή σε ορθοκολικό μεταστάσεις στο ήπαρ

πληροφορίες εγγραφής Δίκη

ClinicalTrials.gov UMIN000012099

Παράθεση: Ogata Υ, Ματώνω Κ, Tsuda η, Ushijima Μ , Uchida S, Akagi Y, et al. (2015) τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης II του 5-φθοροουρακίλη Ηπατική αρτηριακή έγχυση με ή χωρίς αντινεοπλαστόνια ως ένα ανοσοενισχυτικό Therapy μετά την ηπατεκτομή για ηπατικές μεταστάσεις από καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 10 (3): e0120064. doi: 10.1371 /journal.pone.0120064

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Salomon Μ Stemmer, Davidoff Κέντρο, ΙΣΡΑΗΛ

Ελήφθη: 4 Δεκεμβρίου 2013? Αποδεκτές: 31, Ιανουαρίου, 2015? Δημοσιεύθηκε: 19, Μαρτίου, 2015

Copyright: © 2015 Ogata et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση: Το έργο υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση-in-ενισχύσεις για την Επιστημονική Έρευνα (C) (No.13671364) και Grant-in-Aid για Νέους Επιστήμονες (Β) (No.14770672) από το Υπουργείο Παιδείας, Πολιτισμού, Αθλητισμού, Επιστημών και Τεχνολογίας Ιαπωνία. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

μια πρόσφατη μετα-ανάλυση η οποία εξέτασε μελέτες που δημοσιεύθηκαν μεταξύ του 1999 και του 2010 αποκάλυψε ένα ποσοστό 5 και 10-year-επιβίωσης για ασθενείς που υποβάλλονται σε εκτομή των μεταστάσεων στο ήπαρ του 16-74% (μέσος όρος 38%) και 9- 69% (διάμεσος 26%) με διάμεση συνολική χρόνο επιβίωσης 3,6 έτη (διάμεση τιμή 42 μήνες) [1]. Έχει αναφερθεί ότι η μακροπρόθεσμη επιβίωση μετά εκτομή ήπατος για ορθοκολικό μεταστάσεις έχει βελτιωθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια [2].

Ωστόσο, έως 70% των ασθενών θα έχουν υποτροπή της νόσου μετά από εκτομή [1,3] . Συστηματική χημειοθεραπεία μόνη της στην επικουρική θεραπεία μετά από εκτομή ήπατος έχει αξιολογηθεί σε αρκετές μελέτες [4]. Μια μετα-ανάλυση έδειξαν αύξηση στην ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) με τη χρήση συστηματικών 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) και λευκοβορίνη, αλλά μόνο μετά από προσαρμογή για τις φτωχές προγνωστικούς παράγοντες [5]. Συστημική FU /λευκοβορίνη /οξαλιπλατίνη (FOLFOX) τόσο πριν όσο και μετά την εκτομή του ήπατος μεταστατικού όγκου έδειξε μια σημαντική αύξηση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε σύγκριση με μη συστημική θεραπεία [6], και η διαφορά στην PFS δεν ήταν σημαντική στην εκ προθέσεως να θεραπευθεί πληθυσμό της μελέτης.

η ηπατική αρτηριακή έγχυση χημειοθεραπείας (ΕΑΒ χρησιμοποιώντας 5-FU), έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα ποσοστά ανταπόκρισης κατά τη θεραπεία μεταστάσεις στο ήπαρ, αλλά το συνολικό όφελος επιβίωσης αποδίδεται στην ΕΑΒ με χημειοθεραπεία είναι ελάχιστη ή αμελητέα λόγω της εξω-ηπατικής υποτροπής σε ανεγχείρητο ηπατικές μεταστάσεις [7]. Μετεγχειρητική ΕΑΒ και μόνο μετά από εκτομή ήπατος μειώνει την ηπατική υποτροπή, αλλά δεν παρουσιάζει κανένα όφελος επιβίωσης [8]. ΕΑΒ πιστεύεται ότι είναι λιγότερο αποτελεσματική για επιπλέον-ηπατικών όγκων, επειδή 5-FU είναι απενεργοποιημένη στην κυκλοφορία του ήπατος [9].

Επειδή ούτε συστηματική χημειοθεραπεία ούτε ΕΑΒ και μόνο φαίνεται να είναι αποτελεσματική στη βελτίωση της επιβίωσης μετά από εκτομή ήπατος, ο συνδυασμός του ΗΑΙ και συστηματική χημειοθεραπεία για τον έλεγχο ενδοηπατικού επανάληψη και εξω-ηπατικής επανάληψη, ιδίως μετάσταση πνεύμονα, γίνεται ένα σημαντικό προσέγγιση [10, 11].

αντινεοπλαστόνια είναι φυσικώς απαντώμενα πεπτίδια και παράγωγα αμινοξέων που βρέθηκαν στο ανθρώπινο αίμα και τα ούρα, που περιγράφεται για πρώτη φορά από το 1976 Burzynski [12]. Antineoplaston Α10 (3-φαινυλακετυλαμινο-2, 6-πιπεριδινοδιόνη) ήταν ο πρώτος χημικά εντοπίζονται antineoplaston. Όταν χορηγούνται per-στοματικά αποδίδει μερικώς φαινυλακετυλογλουταμίνης (PG) και φαινυλακετυλισογλουταμίνη (isoPG) με υδρόλυση στο παγκρεατικό υγρό. PG και isoPG μεταβολίζονται περαιτέρω σε φαινυλοξικό (PA) στο ήπαρ. Το μίγμα των PG και isoPG (αναλογία 4: 1) τυποποιείται ως antineoplaston Α10 Injection (A10-I). Το μίγμα των PG και ΡΑ (αναλογία 1: 4) έχει διαμορφωθεί ως antineoplaston AS2-1. Antineoplaston Α10 και AS2-1 έχουν βρεθεί να ελέγχουν νεοπλαστικής ανάπτυξης σε μελέτη καλλιέργειας ιστού με ηπατοκυτταρικό κυτταρικές σειρές καρκινώματος [13,14] και σε μια μελέτη σε ζώα με μεταμοσχευμένο ανθρώπινο καρκίνο του μαστού [15]. φάση Ι κλινική τοξικολογική μελέτη μας [16] κατέδειξε τις ελάχιστες παρενέργειες αυτών των παραγόντων. Έτσι, υποστηρίζεται ότι ο συνδυασμός αυτών antineoplastons με 5-FU ΕΑΒ θα έχουν τη δυνατότητα να αυξήσει αντικαρκινική δράση χωρίς να μειώνεται η ποιότητα ζωής του ασθενούς. Η αντικαρκινική επίδραση του antineoplastons επί μικρομεταστάσεων όταν χρησιμοποιείται σαν ένα πρόσθετο στο πειραματικό μοντέλο μετάστασης πνεύμονα του ορθοτοπικά εμφυτευμένων καρκίνου του κόλου σε γυμνά ποντίκια επιβεβαιώθηκε στη μελέτη μας [17].

Σε αυτή την τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης II, εμείς ερεύνησε τις επιπτώσεις κατά του όγκου και η τοξικότητα των antineoplastons (Α10 Injection και AS2-1) επιπλέον προς 5-FU ΗΑΙ μετά την ηπατεκτομή σε ορθοκολικό μεταστάσεις στο ήπαρ.

ασθενείς και Μέθοδοι

το πρωτόκολλο για Αυτή η δίκη και την υποστήριξη κατάλογος CONSORT είναι διαθέσιμα ως υποστηρικτικές πληροφορίες? δείτε S1 CONSORT πίνακας ελέγχου και το πρωτόκολλο S1. Επιλέξιμες ασθενείς είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένο μεταστατικό ορθοκολικό αδενοκαρκίνωμα στο ήπαρ. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με R0 εκτομή των μεταστάσεων του ήπατος και /ή πλήρη κατάλυση με ραδιοσυχνότητα θεραπεία διάμεση κατάλυσης μεταξύ του Απριλίου 1998 και Αυγούστου 2004 Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Kurume. Τα κριτήρια ένταξης ήταν ηλικίας ≤75 ετών, καμία σοβαρή μείζονα δυσλειτουργία οργάνων, χωρίς προηγούμενη θεραπεία του καρκίνου στο ήπαρ, χωρίς έξτρα-ηπατικές μεταστάσεις στην αρχή της μελέτης, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) κατάσταση απόδοσης ≤2, καμία άλλη κακοήθεια (εντός της 5 χρόνια πριν από την έναρξη της μελέτης), λευκών αιμοσφαιρίων ≥3000 /μL, απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ≥1500 /μL, του αριθμού των αιμοπεταλίων ≥75,000 /μL, αιμοσφαιρίνης ≥ 10 g /dL, AST /ALT ≤ 100 IU, κρεατινίνης ≤ 1,5 mg /dL και ολική χολερυθρίνη ≤ 2,0 mg /dL. Αξονική τομογραφία (CT) του θώρακα, την κοιλιά και τη λεκάνη όφειλαν να έχουν πραγματοποιηθεί εντός των έξι εβδομάδες πριν από την εγγραφή του πρωτοκόλλου. Όλοι οι ασθενείς με την προϋπόθεση υπογράψει συγκατάθεση μετά από ηπατεκτομή? το πρωτόκολλο και εν επιγνώσει συναίνεση εγκρίθηκαν από το Kurume Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Διοικητικού κριτική Θεσμικές και καταχωρήθηκε με αριθμό μελέτης 9717. Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με την Διακήρυξη του Ελσίνκι, με την έγκριση τοπική επιτροπή δεοντολογίας. Αυτή η κλινική μελέτη είχε καταχωρηθεί με αριθμό ταυτότητας της UMIN000012099 κατά την ημερομηνία της 22ης Οκτωβρίου 2013. Δεν είχε εγγραφεί προηγουμένως επειδή η εγγραφή για τη μελέτη αυτή ολοκληρώθηκε το 2003, πριν από την έναρξη της υποχρεωτικής επίσημη εγγραφή για κλινικές δοκιμές στην Ιαπωνία (UMIN- CTR) το 2006 . Οι συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλες οι συνεχιζόμενες και οι σχετικές μελέτες για αυτό το φάρμακο καταχωρηθεί. Η μελέτη αυτή άρχισε το 1998 και τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν με τη σύγκριση ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (CSS) [18], ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (RFS) και διάσωσης ποσοστό χειρουργική επέμβαση μέσα σε 10 χρόνια.

τυχαιοποίησης και τη μελέτη του σχεδιασμού

οι κατάλληλοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν συστηματική antineoplastons συν 5-FU ΕΑΒ (ένα χέρι) ή 5-FU ΕΑΒ μόνο (βραχίονα ελέγχου) με μια μέθοδο ελαχιστοποίησης χρησιμοποιώντας τον αριθμό των μεταστάσεων (1-3

vs

≥4) και παρουσία ή απουσία προηγούμενης εξω-ηπατικές μεταστάσεις που αφαιρέθηκαν εντελώς (R0 εκτομή) κατά το χρόνο της χειρουργικής επέμβασης. Τυχαιοποίηση χρησιμοποιείται 50:50 στάθμισης στα δύο σκέλη και ιδρύθηκε από υπολογιστεί μακρο πρόγραμμα στο Microsoft Excel 97 (Microsoft Συνεργασίας, Redmond, ΗΠΑ).

Η μελέτη ήταν μια ανοικτή, μη τύφλωσε τυχαιοποιημένη φάσης ΙΙ εξέταση του σχεδιασμού. Ο πρωταρχικός στόχος ήταν να καθοριστεί η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα της συστημικής χορήγησης των antineoplastons ως ένα ανοσοενισχυτικό προστέθηκε σε 5-FU ΗΑΙ μετά εκτομή ήπατος. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν CSS και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η αξιολόγηση της RFS, την κατάσταση και την έκταση της επανάληψης, η χειρουργική επέμβαση διάσωσης (ρυθμός) και την τοξικότητα.

Η αποτελεσματικότητα των antineoplastons πρέπει να αποδεικνύεται στην RFS, τον αριθμό των θέσεων και την έκταση της υποτροπής , ποσοστό διάσωσης χειρουργική επέμβαση και CSS, δεδομένου ότι μόνο οι ασθενείς με R0 εκτομή (δεν υπάρχει ορατή όγκου που αναγνωρίζεται) εντάχθηκαν κατά την έναρξη της μελέτης. Σύγκριση με μια τυχαιοποιημένη ομάδα ελέγχου θα ήταν πιο πειστικό από ιστορικές συγκρίσεις, επειδή αναφέρθηκαν επιβίωσης ποικίλλει ευρέως μεταξύ των ιδρυμάτων, μελέτες και το χρονοδιάγραμμα των δοκιμών.

Θεραπεία χρονοδιάγραμμα

Οι ασθενείς έλαβαν ΕΑΒ με 5-FU (Kyowa Hakko Kirin, Tokyo, Japan) σε μια δόση 1000 mg /m

2 για 4 ώρες την εβδομάδα μέχρι την αθροιστική δόση έφτασε μέχρι 15.000 mg. Η ΕΑΒ με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων σπάνια επιτρέπεται, όταν ζητείται από τους ασθενείς. Αντινεοπλαστόνια, Α10-Ι και AS2-1, που παρέχονται από τον Δρ SR Burzynski (κατόχου του διπλώματος ευρεσιτεχνίας του antineoplaston Α10 και AS2-1, Burzynski Institute, Houston, ΤΧ, USA) χορηγήθηκαν από την ημέρα 15 μετά την επέμβαση ήπατος. Στο ένα χέρι, μία αρχική δόση 30 g /ημέρα της Α10-Ι χορηγήθηκε ενδοφλεβίως (ί.ν.) χρησιμοποιώντας ένα σύστημα αντλίας με μέγιστη δόση 100 g /ημέρα για περισσότερο από 3 ημέρες. Μετά την ολοκλήρωση της ί.ν. χορήγηση της Α10-Ι για μια εβδομάδα, 10 g /ημέρα AS2-1 χορηγήθηκε από του στόματος για 1 έτος. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν μια απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ≥ 1.500 /μL (ΕΑΒ) και 1000 /μL (antineoplastons), του αριθμού των αιμοπεταλίων ≥75,000 /μL, ολική χολερυθρίνη & lt? 2,0 mg /dL και η κρεατινίνη ≤1.8 mg /dL για τους επόμενους κύκλους της 5-FU ΗΑΙ και antineoplastons (Α10-Ι, AS2-1) που πρόκειται να χορηγηθεί. Εάν ο αριθμός ήταν κάτω από αυτά τα επίπεδα για την προγραμματισμένη ημέρα, ΕΑΒ καθυστέρησε και η θεραπεία antineoplaston διεκόπη για 1 εβδομάδα.

Εκτίμηση της τοξικότητας

Όλες οι τοξικότητες βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με το Common Toxicity Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου κριτήρια 2.0 (CTC 2.0). Ηπατικής λειτουργίας αίματος (LFT) αξιολογήθηκαν κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της ΕΑΒ. Αλλαγές σε δόσεις των 5-FU υπολογίστηκαν σύμφωνα με τις αλλαγές στο LFT. Επειδή οι ασθενείς συμμετείχαν στη μελέτη με διάφορους βαθμούς των ηπατικών ενζύμων, η ηπατική τοξικότητα οφείλεται σε 5-FU θεραπεία ορίστηκε ως μία σημαντική αύξηση σε σχέση με μεμονωμένες τιμές βασικής γραμμής (δύο φορές ή μεγαλύτερη για αλκαλική φωσφατάση, τρεις φορές ή μεγαλύτερη για ασπαρτική αμινοτρανσφεράση ή αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, και ένα 1,5-πλάσια ή μεγαλύτερη αύξηση της χολερυθρίνης. Δόσεις 5-FU μειώθηκαν έως 750 mg /m

2 όταν παρατηρήθηκαν ηπατική τοξικότητα ή μεγαλύτερη από βαθμού 3 μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες. επιγαστρικό πόνο ή σοβαρή κοιλιακός πόνος κατά τη διάρκεια της θεραπείας ΕΑΒ είχε ως αποτέλεσμα την εκκένωση του φαρμάκου από την αντλία και την αξιολόγηση της πηγής του πόνου (συμπεριλαμβανομένου ενός σάρωση επανάληψη της ροής για να αποκλείσει εξω-ηπατικής διάχυσης).

Συνέχεια

αξονική τομογραφία του θώρακα, την κοιλιά και τη λεκάνη, καρκινοεμβρυϊκό επίπεδα αντιγόνου, και LFT πραγματοποιήθηκαν κάθε 3 μήνες για τα πρώτα 2 χρόνια, κάθε 6 μήνες για τα επόμενα 3 χρόνια, και κάθε χρόνο μετά από 5 χρόνια.

η στατιστική ανάλυση

κατά τη στιγμή του σχεδιασμού της μελέτης, που δημοσιεύθηκε δεδομένα υποδηλώνουν ότι το 70% των ασθενών που υποβάλλονται σε εκτομή των ηπατικών μεταστάσεων έχουν υποτροπή μέσα σε δύο χρόνια (50% αυτών των υποτροπές είναι στο ήπαρ) και ότι τα ποσοστά επιβίωσης 2-ετών και 5 ετών για αυτούς τους ασθενείς είναι περίπου 65% και 35%, αντίστοιχα [3]. Υποθέτοντας βασίζεται σε CSS 5 ετών μετά την εκτομή ήπατος στο σκέλος ελέγχου της ΕΑΒ του 35%, το μέγεθος του δείγματος των 57 ασθενών εκτιμήθηκε στην οθόνη ένα πρόσθετο 20% σε 5-ετή CSS στον ένα βραχίονα με τα επίπεδα σφάλματος α = 20% και βήτα = 20%. Η απόφαση να ξεκινήσει μια μελέτη θα εξαρτηθεί και από άλλους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων ανεκτικότητα της αγωγής. CSS ορίστηκε ως χρόνος από εκτομή ήπατος προς θανάτου από καρκίνο ή τελευταία παρακολούθηση. Ασθενείς ζωντανό ή νεκρό χωρίς υποτροπή περικόπηκαν κατά το χρόνο της τελευταίας παρακολούθησης. RFS ορίστηκε ως χρόνος από εκτομή ήπατος σε οποιαδήποτε υποτροπή ή θάνατο, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο. Οι καμπύλες επιβίωσης υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier και συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας το τεστ Breslow-Gehan-Wilcoxson, με την οποία δοκιμάσει περισσότερο βάρος θα μπορούσε να τοποθετηθεί αργότερα γεγονότα μετά την υποτροπή της νόσου, ιδίως, σε CSS. Συσχετίσεις μεταξύ κατηγορηματικό μεταβλητές αξιολογήθηκαν με τη χρήση chi-square test ή την ακριβή δοκιμασία του Fisher.

Η επεξεργασία και αξιολόγηση των αποτελεσμάτων είχε διεξαχθεί από την ίδια ερευνητική ομάδα μέσα από τη δίκη με ευθύνη του κύριου ερευνητή KS. YO ήταν υπεύθυνος για την εγγραφή των συμμετεχόντων σε δίκη ως συντονιστής της μελέτης αυτής μετά επιλεξιμότητας συζητήθηκε από την ομάδα. Δεν υπήρχαν αλλαγές ή αποκλίσεις από το πρωτόκολλο στη θεραπεία, παρέμβαση, τα αποτελέσματα και την ανάλυση.

Αποτελέσματα

δημογραφικά στοιχεία των ασθενών

Εξήντα πέντε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε εκτομή ήπατος, σύμφωνα με τη μελέτη κριτήρια ένταξης εισήχθησαν στη μελέτη. Οι ασθενείς έπρεπε να κατανέμονται τυχαία σε ΕΑΒ με 5-FU με συστηματική θεραπεία antineoplaston (32 ασθενείς) ή θεραπεία 5-FU ΗΑΙ μόνο (33 ασθενείς) (Εικ. 1). Τα χαρακτηριστικά των ασθενών αναφέρονται στον Πίνακα 1. Ιδρύθηκε φτωχούς προγνωστικούς δείκτες [19] στο ΑΝ και τον έλεγχο των όπλων, αντίστοιχα, περιλαμβάνεται η συμμετοχή λεμφαδένων σε πρωτογενή ορθοκολικό θέση του όγκου (72%

vs

61%), πολλαπλές μεταστατικές αλλοιώσεις (56%

vs

55%), μέσος αριθμός των μεταστάσεων (2,7

vs

2.7), το μέγεθος της βλάβης & gt? 5 εκατοστά (13%

vs

15%), & lt? χρονικό διάστημα 12 μηνών από την πρωτογενή εκτομή (78%

vs

67%), η θεραπεία με ταυτόχρονη ραδιοσυχνοτήτων θεραπεία διάμεση εκτομή (34%

vs

33%), και εξω-ηπατικής μετάστασης (16%

vs

18%). Η βαθμολογία Fong ήταν 2.2 ± 0.8 στο ένα χέρι και 2.0 ± 1.2 στην ομάδα ελέγχου. Το είδος της χειρουργικής επέμβασης ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη με ανατομική εκτομή 16/32, 16/33? μη ανατομική εκτομή 14/32, 13/33? και κατάλυση μόνη 2/32, 4/33? στα χέρια ενός και ελέγχου, αντίστοιχα.

Η

Τοξικότητα

Όλες οι μη φυσιολογικές τιμές στις δοκιμές και οι καταγγελίες (συμπτώματα) κατά τη διάρκεια της θεραπείας θεωρήθηκαν ως τοξικότητα, ανεξάρτητα από την ανώμαλη γραμμή βάσης αξία κατά την έναρξη της μελέτης. Οι τοξικότητες που παρατίθενται στον Πίνακα 2. Αρνητικές επιπτώσεις όπως ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία, AST /ALT ανωμαλία, υπερχολερυθριναιμία, αυξημένη κρεατινίνη, ανορεξία, ναυτία /έμετος, επιγαστραλγία, πληρότητα του στομάχου, ακαμψία του δακτύλου και φλεβίτιδα παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των ομάδων σε εμφάνιση αυτών των δυσμενών επιπτώσεων εκτός πληρότητα του στομάχου και φλεβίτιδα. Οκτώ (25%) έναντι δύο (6%) ασθενείς ανέπτυξαν πληρότητα του στομάχου (p = 0.044), και έξι (19%) έναντι μηδέν αναπτύχθηκαν φλεβίτιδα στα πλοία που χρησιμοποιούνται για Α10 έγχυση (ρ & lt? 0.024) στην ΝΑ και ελέγχου όπλων, αντίστοιχα. Αυτές οι δυσμενείς επιδράσεις φάνηκε να είναι ειδική για θεραπεία antineoplaston. Δεν υπήρχε διαφορά στο βαθμό βαρύτητας κάθε δυσμενούς αποτελέσματος μεταξύ όπλων. Η πλειοψηφία των ασθενών που ολοκλήρωσαν την προγραμματισμένη θεραπεία ΕΑΒ: 26 32 και 28 33 στην ΝΑ και τον έλεγχο των όπλων, αντίστοιχα. Οι λόγοι για τη μη ολοκλήρωση της ΕΑΒ ήταν αποτυχία της τοποθέτησης του καθετήρα (τρία και δύο ασθενείς), την ανάπτυξη των μεταστάσεων (ενός και ένας ασθενής), και επιπλοκές, όπως επιγαστραλγία και απόφραξης του καθετήρα (δύο και δύο ασθενείς), στο ΝΑ και τον έλεγχο των όπλων, αντίστοιχα. Δεν υπάρχουν άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες βρέθηκαν στο ένα του χέρι σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου. Συνολικά δέκα ασθενείς δεν κατάφερε να ολοκληρώσει την προγραμματισμένη θεραπεία antineoplaston. Οι λόγοι για τη μη ολοκλήρωση της θεραπείας antineoplaston ήταν η ανάπτυξη των μεταστάσεων σε έξι ασθενείς, επιγαστραλγία σε ένα, φλεβίτιδα σε ένα, και την πληρότητα του στομάχου σε δύο ασθενείς, αντίστοιχα (Εικ. 1).

Η

Επιβίωση

περίοδο παρακολούθησης

Η διάμεση ήταν 43 μήνες για όλους τους ασθενείς και 120 μήνες για τους επιζώντες.

Ο διάμεσος χρόνος CSS στο ένα του χέρι ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από ότι στην ομάδα ελέγχου (67 μήνες ( 95% CI 43-δεν υπολογίζονται) έναντι 39 μήνες (95% CI 28-47) (p = 0.037) (Εικ. 2). Τα 2-ετή, 5-ετούς και 10-ετή επιτόκια CSS ήταν 84%, 60% και 35% στο ένα χέρι και το 73%, 32% και 29% στο σκέλος ελέγχου. το λειτουργικό σύστημα ήταν επίσης περισσότερο στο ένα χέρι από ότι στο σκέλος ελέγχου με μέσο χρόνο OS 64,5 μήνες (95% CI 38 έως 92)

vs

39 μήνες (95% CI 28-47), αν και δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική διαφορά (p = 0,105) (Εικ. 3). Τρεις ασθενείς πέθαναν σε ένα βραχίονα από άλλες αιτίες, η πνευμονία, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου , άλλα ο καρκίνος και εκεί ήταν ένας τυχαίος θάνατος στο σκέλος ελέγχου. Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην RFS μεταξύ του τεχνητού και τον έλεγχο των εξοπλισμών με μέση RFS 18 μηνών έναντι 16 μηνών, αντίστοιχα (Εικ. 4).

Η

Η

Μετεγχειρητική υποτροπή και να διασώσουν χειρουργικές θεραπείες

η μετεγχειρητική υποτροπή συνέβη σε 23 ασθενείς (72%) στο ένα χέρι έναντι 26 ασθενείς (78%) στο σκέλος ελέγχου. Τα ποσοστά υποτροπής από το site ήταν το συκώτι? 44%, του πνεύμονα? 28% και σε άλλα όργανα? 31%, στο ένα χέρι, και στο 55%, 42% και 48% στην ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα. Το ποσοστό υποτροπής σε κάθε όργανο στο ένα χέρι έτειναν να είναι χαμηλότερα από εκείνα στην ομάδα ελέγχου, αν και δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά (Πίνακας 3). Ενδιαφέροντος, υπήρχαν αριθμητικά περισσότεροι ασθενείς των οποίων η νόσος είχε υποτροπιάσει σε πολλαπλά όργανα του βραχίονα ελέγχου σε σύγκριση με το σκέλος AN (Πίνακας 4). χειρουργική επέμβαση διάσωσης, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας κατάλυσης για υποτροπές σε κάθε χώρο όργανο, θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί πιο συχνά στο ένα του χέρι σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου (συκώτι: 71%

vs

44%? πνεύμονα: 56%

vs

21%?. σε άλλα όργανα 40%

vs

31%), αντίστοιχα (Πίνακας 3)

Η

Συζήτηση

εκτομή των ηπατικών μεταστάσεις αυξάνει την επιβίωση σε καρκίνο του παχέος εντέρου, αλλά τα ποσοστά υποτροπής είναι υψηλά και συμβαίνουν πιο συχνά στο ήπαρ. Μια πρόσφατη Memorial Sloan-Kettering, (MSKCC) δημοσίευση ανέφεραν μια ανάλυση των φτωχών προγνωστικούς παράγοντες και τον αντίκτυπό τους στη μακροπρόθεσμη επιβίωση και θεραπεία. Είναι ενδιαφέρον ότι η χρήση του ανοσοενισχυτικού ΕΑΒ χημειοθεραπείας συσχετίστηκε με υψηλότερη επιβίωση 10 χρόνια σε σύγκριση με το υπόλοιπο των [2] ασθενείς. Kemeny et al [10] ανέφερε ότι η ΕΑΒ και η συστηματική θεραπεία έναντι συστηματική θεραπεία μόνη της οδήγησε σε μια επιβίωσης 2-ετών (το πρωτεύον καταληκτικό σημείο) του 86%

vs

72%, αντίστοιχα (p = 0,03). Οι ενημερωμένες αναλύσεις αποκάλυψαν μια επιβίωση 10 ετών 41% και 27% και μια διάμεση PFS 31 και 17 μήνες (p = 0.02), αντίστοιχα [20].

Το ενδιαφέρον για την επιγενετική θεραπεία με τη χρήση αναστολέων των αποακετυλασών των ιστονών ( HDAI) και το DNA αναστολείς μεθυλοτρανσφεράσης στη θεραπεία του καρκίνου έχει αυξηθεί πρόσφατα. Yeo W et al [21] ανέφεραν ότι η HDAI Belinostat βελτίωσε τη μερική ανταπόκριση και σταθερό ποσοστό της νόσου από 2,4% έως 45,2% σε ασθενείς με ανεγχείρητο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Wagner J et al [22] Σημειώνεται ότι οι επιγενετικές αλλαγές είναι δυνητικά αναστρέψιμη και ότι είναι δεκτικά φαρμακολογικές παρεμβάσεις. Wagner J και Qui Τ [22,23] επεσήμανε ότι παρόλο που τα δεδομένα από κλινικές μελέτες δείχνουν ότι λίγο ή καθόλου κλινικό όφελος παρατηρήθηκε σε κακοήθειες συμπαγών όγκων με HDAI μόνη της, εντυπωσιακά, συνεργιστικά αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί από τη θεραπεία συνδυασμού με HDAI και διαφορετικά χημειοθεραπευτικά, άλλες επιγενετικές φάρμακα ή παράγοντες στόχους, καθώς και με ακτινοθεραπεία.

φαινυλοβουτυρικό νάτριο (PB) είναι ένα HDAI που έχει εγκριθεί για διαταραχές του κύκλου της ουρίας και τώρα ερευνάται εκτενώς στον τομέα του καρκίνου [24]. Sung MW et al [25] ανέφεραν τη δυνατότητα χρήσης ενός συνδυασμού 5-FU και PB ως θεραπεία κυτταροτοξικά-διαφοροποίηση σε προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου, που δείχνει σταθεροποίηση της νόσου στο 75% (3/4) των ασθενών.

φαινυλοβουτυρικό νάτριο μετατρέπεται σε φαινυλοξικό (ΡΑ) και συζευγμένο με γλουταμίνη προς σχηματισμό phenylacetylglutammine (PG)

in vivo

[24]. ΡΒ και νάτριο PA η οποία είναι μία από τις κύριες συστατικά του antineoplaston AS2-1, επάγουν κυτταρόσταση, διαφοροποίηση και απόπτωση στα κύτταρα όγκων διαφόρων αιματολογικών κακοηθειών και στερεών όγκων, συμπεριλαμβανομένων γλοιώματος, νευροβλάστωμα, λευχαιμία, και τα αδενοκαρκινώματα του μαστού, του παχέος εντέρου, και του πνεύμονα, από διάφορους κυτταρικούς μηχανισμούς [26-29]. . PB και ΡΑ ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίου μέσω ϋΝΑ-υπομεθυλίωση, η αναστολή της δεακετυλάσης ιστόνης, η αναστολή της ισοπρενυλίωσης πρωτείνης, και η εξάντληση γλουταμίνης [28,30,31]

αντινεοπλαστόνια Α10-Ι (PG: μεταβολίτης της ΡΑ και isoPG ) και AS2-1 (PG και ΠΠ) επίσης να προκαλέσει κυτταρόστασης, διαφοροποίηση, απόπτωση, και G1 κυττάρων σύλληψης σε διάφορες κυτταρικές σειρές όγκων

in vitro

[14,15,27], και antineoplaston AS2-1 επάγει DNA -hypomethylation [32].

τα αποτελέσματα που αναφέρονται εδώ δείχνουν ότι ο ρυθμός CSS στην ομάδα που έλαβε με antineoplastons ήταν σημαντικά υψηλότερη από ότι στην ομάδα ελέγχου, αν και η RFS ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων. ποσοστό υποτροπής σε κάθε όργανο, όπως το ήπαρ και ο πνεύμονας στον ένα βραχίονα επίσης έτειναν να είναι χαμηλότερες σε σύγκριση με εκείνους στην ομάδα ελέγχου. RFS μετά από εκτομή ήπατος δεν μπορούν να αφορούν πλήρως CSS και τη συνολική επιβίωση. Ορισμένοι ασθενείς που προχώρησαν μετά εκτομή ήπατος παρουσίασαν μοναχική επανάληψη σε υπολειμματικό ιστό ήπατος ή είχαν ένα μικρό μετάσταση πνεύμονα, η οποία θα μπορούσε να εκτομή? Ως εκ τούτου, το ποσοστό επιβίωσης τους παραμένει υψηλό. Ενδιαφέροντος, η πλειοψηφία των επαναλαμβανόμενων όγκων στο ένα του χέρι έτειναν να είναι επιλέξιμες για τη χειρουργική επέμβαση διάσωσης. Αντίθετα, στον έλεγχο του βραχίονα διαδεδομένη και ανεγχείρητο πολλαπλές υποτροπές με πολλαπλές ήπατος ή /και μεταστάσεις στους πνεύμονες ή ενδοκοιλιακής μεταστάσεις συνέβη οποία συσχετίστηκαν με μειωμένο ποσοστό επιβίωσης. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν τα ίδια πρότυπα θεραπείας και περίθαλψης κατά τη διάρκεια της μελέτης που προβλέπεται από την ίδια ιατρική ομάδα και να παρακολουθείται πλήρως. Συνεχίσαμε να παρατηρούμε CSS έως 10 ετών, διότι Tomlinson et al ανέφεραν την επιβίωση των 10 ετών ως θεραπεία για το 2007 [2]. Το ποσοστό CSS 10 ετών ήταν 35% στο ένα χέρι και 29% στο σκέλος ελέγχου.

Buckner JC et al [33] ανέφερε την αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα του antineoplaston Α10 και AS2-1, αλλά το έκανε όχι επιβεβαιώνουν την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα με υποτροπιάζον γλοίωμα. Σημείωσαν τις αρνητικές επιπτώσεις της διαλείπουσας ενδοφλεβίως ενέσεις antineoplaston Α10 και AS2-1 περιλαμβάνονται αναστρέψιμη υπνηλία, σύγχυση και επιδείνωση μιας υποκείμενης διαταραχής επιληπτικών κρίσεων. Διαλείπουσα ενδοφλέβια χορήγηση antineoplaston Α10 και AS2-1 όπως Buckner et al αναφερθεί [33], μπορεί να αυξηθούν ραγδαία συγκέντρωση στο πλάσμα της φαινυλακετυλογλουταμίνης ή φαινυλοξικού που μπορεί να προκαλέσει αναστρέψιμες νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως υπνηλία, σύγχυση, σπασμοί, όλα οφείλονται στην υψηλή ωσμωτικότητα του διαλύματος .

Οι κύριες αρνητικές επιπτώσεις των antineoplastons στη μελέτη μας με συνεχή έγχυση του antineoplaston Α10 που ακολουθείται από του στόματος χορήγηση του antineoplaston AS2-1 ήταν συμπτώματα σχετίζονται με τα ναρκωτικά όπως πληρότητα του στομάχου και φλεβίτιδα.

σε αυτή τη μελέτη παρατηρήθηκε 66 ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) στο ένα χέρι και 51 στο βραχίονα ελέγχου. Η διαφορά στον αριθμό των ανεπιθύμητων ενεργειών οφείλεται κυρίως σε τρεις ανεπιθύμητες ενέργειες? πληρότητας του στομάχου (8 έναντι 2, p = 0.04), ανορεξία (8 έναντι 4) και φλεβίτιδα (6 έναντι 0, p = 0,024) στην ΝΑ και έλεγχος των εξοπλισμών, αντίστοιχα. Η στατιστική σημασία θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω των πολλαπλών δοκιμών αυξάνει την πιθανότητα ψευδώς θετικών ευρημάτων. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν ήταν σοβαρές και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν έδειξε σημαντική διαφορά στην εμφάνιση και την σοβαρότητα μεταξύ των δύο βραχιόνων. Εμείς δεν τήρησε καμία νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως η υπερνατριαιμία, ή σοβαρή δυσλειτουργία του μυελού των οστών στη μελέτη μας, αλλά θα ήταν σημαντικό να έχουμε κατά νου ότι αυτές οι πιθανές αρνητικές επιπτώσεις μπορεί να συμβεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αυτή η πλευρά -Επίδραση προφίλ antineoplastons με τη δόση που χρησιμοποιήθηκε σε αυτή τη μελέτη, που δείχνει ένα σχετικά χαμηλό επίπεδο τοξικότητας, προσφέρει ένα άλλο σημαντικό πλεονέκτημα κατά την εξέταση μετεγχειρητική επικουρική θεραπεία, καθώς αυτά τα αποτελέσματα προτείνουν ότι antineoplastons μπορεί να συνδυαστεί με ασφάλεια με τα συμβατικά κυτταροτοξικά χημειοθεραπευτικά.

θα καθυστερήσει τη δημοσίευση της παρούσας μελέτης απλώς και μόνο επειδή θέλαμε να παρατηρήσουμε το CSS μέχρι και 10 χρόνια και επειδή έχουμε μια γλωσσική πρόκληση στην προετοιμασία των χειρογράφων σε μια ξένη γλώσσα.

Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι σε αυτό το antineoplastons μελέτης έδειξαν μια πολλά υποσχόμενη επίπεδο αποτελεσματικότητας κατά τη μετεγχειρητική υποτροπή με διάμεσο χρόνο CSS 67 μήνες στο ένα χέρι έναντι 39 μηνών στην ομάδα ελέγχου, επιτυγχάνεται μέσω αναστολής της πρώιμης ανάπτυξης σε μεταστατικούς όγκους από καρκίνο του παχέος εντέρου. Η χορήγηση του antineoplaston AS2-1 μπορεί να είναι κλινικώς αποτελεσματικά ως μετεγχειρητική επικουρική θεραπεία σε μετάσταση στο ήπαρ από καρκίνο του παχέος εντέρου. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής έχουν δικαιολογημένη την έναρξη μιας νέας τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή της επικουρικής θεραπείας με τη χρήση antineoplaston Α10 και AS2-1 σε συνδυασμό με την ΕΑΒ μετά την ηπατεκτομή σε ασθενείς με ορθοκολικό μετάσταση στο ήπαρ.

Το έργο αυτό ήταν παρουσιάζεται ως μια αφηρημένη στο 35

ου EMSO συνέδριο το 2010 (Abstract Νο 697). [34]

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 CONSORT Checklist. Ο πίνακας ελέγχου CONSORT δείχνει το τμήμα που περιέχει κάθε στοιχείο συμπεριλαμβανομένου τυχαιοποίηση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0120064.s001

(PDF)

πρωτόκολλο S1. Περιγραφή του πρωτοκόλλου της μελέτης στα αγγλικά

doi:. 10.1371 /journal.pone.0120064.s002

(PDF)

πρωτόκολλο S2. Περιγραφή του πρωτοκόλλου της μελέτης στην ιαπωνική

doi:. 10.1371 /journal.pone.0120064.s003

(PDF)

S1 δεοντολογική έγκριση. Ένα αντίγραφο του δεοντολογική έγκριση στα ιαπωνικά από Kurume Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της στις 17 Μαρτίου, 1998.

doi: 10.1371 /journal.pone.0120064.s004

(PDF)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε όλους τους ασθενείς που συναίνεσε να συμμετάσχουν σε αυτή τη μελέτη και ο Δρ SR Burzynski για δωρεάν προμήθεια antineoplastons για αυτή τη μελέτη. Εκτιμούμε ιδιαίτερα τη συντακτική βοήθεια που παρέχεται από τον Dr. Malcolm Kendrick, της Κεντρικής και Ανατολικής Cheshire Primary Care Trust, Ηνωμένο Βασίλειο.