Αφηρημένο

Ιστορικό

Ως ένα γονίδιο επιδιόρθωσης αναντιστοιχία (MMR),

hMLH1

παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της χρωμοσωμικής ακεραιότητας. Αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει τις ενώσεις του

hMLH1

-93G & gt?. Α (rs1800734) και Ile219Val (rs1799977) σε διάφορους τύπους όγκων με αντικρουόμενα αποτελέσματα, αλλά τους ρόλους τους στον καρκίνο των ωοθηκών στην κινεζική πληθυσμού μένει να διευκρινιστεί

Μέθοδοι

σε μια ανάλυση ασθενών-μαρτύρων, που αξιολόγησε τη συσχέτιση μεταξύ αυτών των δύο πολυμορφισμών και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών σε 421 ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών και 689 άτομα ελέγχου στην κινεζική πληθυσμό μέθοδο της λογιστικής παλινδρόμησης.

Αποτελέσματα

Βρήκαμε ότι η παραλλαγή

οι hMLH1

γονότυπους (-93AA και AG) που σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών (προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων [OR] = 2,02, 95% διάστημα εμπιστοσύνης διάστημα [CI] = 1,42 έως 2,89) σε σύγκριση με το γονότυπο -93GG. Το Α αυξάνει αλληλόμορφο τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών σε έναν δοσο-εξαρτώμενο τρόπο (

P

& lt? 10

-4). Λειτουργική δοκιμή έδειξε ότι το αλληλόμορφο -93A αυξηθεί

hMLH1

υποστηρικτής μεταγραφική δραστηριότητα και η δραστηριότητα λουσιφεράσης. Ωστόσο, δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά στις συχνότητες γονοτύπου στο Ile219Val χώρο μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων

Συμπεράσματα

Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η -93G & gt?. Ένας πολυμορφισμός στο

hMLH1

μπορεί να επηρεάσει την ευαισθησία των ωοθηκών καρκίνου στην κινεζική πληθυσμό

Παράθεση: Niu L, Li S, Liang Η, Li H (2015) Η

hMLH1

-93G & gt? Ένα Πολυμορφισμός και κίνδυνος. Καρκίνος των ωοθηκών στην κινεζική πληθυσμού. PLoS ONE 10 (8): e0135822. doi: 10.1371 /journal.pone.0135822

Επιμέλεια: Yifeng Zhou, Ιατρικό Κολέγιο του Πανεπιστημίου Soochow, ΚΙΝΑ

Ελήφθη: 20 Ιουνίου 2015? Αποδεκτές: 27 Ιουλίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 14 Αυγούστου 2015

Copyright: © 2015 Niu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Φυσικό Επιστημονικό Ίδρυμα υποτροφιών Κίνας (Νο 81202040 έως HL), Ίδρυμα Επιστημών του Πεκίνου Δημοτική Φυσικό (Νο 7142167 για να HL) και το Πεκίνο Nova Πρόγραμμα (Αρ 2009B03 να HL)

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι ένας από τους πιο κοινούς τύπους. γυναικολογικές κακοήθειες [1]. Σε παγκόσμιο επίπεδο, από το 2010, περίπου 160.000 άνθρωποι είχαν πεθάνει από καρκίνο των ωοθηκών, από 113.000 το 1990 [2]. Επιδημιολογικές έρευνες έδειξαν ότι ορισμένοι αιτιολογικοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων νεαρή ηλικία εμμηναρχής, η καθυστερημένη ηλικία κατά την εμμηνόπαυση, η παχυσαρκία, η χρήση των οιστρογόνων και της θεραπείας ορμονικής αντικατάστασης, και κληρονόμησε την ευαισθησία, τα θετικά που σχετίζονται με τον καρκίνο των ωοθηκών [3, 4]. Επιπλέον, η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών αυξάνει με την αύξηση της ηλικίας. Επειδή υπάρχει καθιερωμένη θεραπεία, αλλά δεν αποκτά ιδανικά αποτελέσματα, καρκίνο των ωοθηκών παραμένει μια θεραπευτική πρόκληση. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι υπάρχει σημαντική διαφορά στις κλινικές εκβάσεις των ριζοσπαστικών λειτουργίας και επικουρική βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία για τα άτομα με διαφορετικές γενετικών πολυμορφισμών, γεγονός που υποδηλώνει ότι η γενετική προδιάθεση παίζει σημαντικό ρόλο στο κίνδυνο ενός ατόμου να αναπτύξει καρκίνο των ωοθηκών [5, 6]

συστήματα

επιδιόρθωσης του DNA έχουν ουσιαστικό ρόλο στη διατήρηση της γονιδιωματικής ακεραιότητας και της σταθερότητας. Είναι καλά γνωστό ότι γενετικές παραλλαγές των γονιδίων επιδιόρθωσης μπορεί να επηρεάσει την λειτουργία των κωδικοποιημένων πρωτεϊνών και να μεταβάλλει την ικανότητά τους να επισκευάσει DNA, το οποίο με τη σειρά του μπορεί να οδηγήσει σε ευαισθησία σε διάφορα είδη καρκίνου και μπορεί επίσης να είναι δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες άπαξ καρκίνος έχει αναπτυχθεί [7 , 8]. Ως βασικό συστατικό του συστήματος επιδιόρθωσης του DNA αναντιστοιχία (MMR),

hMLH1

(ανθρώπινη mutL ομόλογο 1) αλληλεπιδρά φυσικά με άλλα συστατικά της MMR και παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της σταθερότητας του γονιδιώματος σε απαντήσεις σε αντιγραφή λάθη και σωματική ή χημική βλάβη στο DNA [9]. Αρκετές ευρήματα έχουν προτείνει τον ουσιαστικό ρόλο του

hMLH1

στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης [10-12]. Δυσλειτουργία του

hMLH1

γονιδίου μπορεί να οδηγήσει σε αποτυχία να ολοκληρώσει όλες τις λειτουργίες του συστήματος MMR και μπορεί να σχετίζεται με μια προδιάθεση για καρκίνο [13, 14]. Αρκετοί πολυμορφισμοί έχουν εντοπιστεί στο

hMLH1

γονίδιο [15-17]. Πρόσφατα, μελέτες έχουν διερευνήσει τη σύνδεση ενός σημαντικού και συχνές πολυμορφισμού, ήτοι -93G & gt? Α (rs1800734), το οποίο βρίσκεται στην περιοχή του πυρήνα υποκινητή του

hMLH1

, με ευαισθησία στην ανάπτυξη διαφόρων ανθρώπινων κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένου του καπνού -σχετικών στοματικό καρκίνωμα [18], ο καρκίνος του πνεύμονα [19], ορθοκολικό καρκίνο [20] και θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς (PTC) [21]. Μια άλλη ευρέως μελετηθεί παρερμηνεύσιμη πολυμορφική θέση στο

hMLH1

γονίδιο είναι Ile219Val, μια Α έως G μετάπτωση που συμβαίνουν στο κωδικόνιο 219 που οδηγεί σε μια αλλαγή αμινοξέος που έχει μελετηθεί σε καρκίνους σε ευρωπαϊκούς πληθυσμούς [22, 23]. Αν και το γεγονός ότι το

hMLH1

γονιδίων έχουν συνδεθεί με διάφορους τύπους καρκίνου, η ένωση αυτών των παραλλαγών με καρκίνο των ωοθηκών στο κινεζικού πληθυσμού δεν έχει μελετηθεί. Υποθέσαμε ότι η

hMLH1

πολυμορφισμών του γονιδίου -93G & gt?. Α και Ile219Val (rs1799977) μπορεί να προκαλέσει ευαισθησία του κάθε ατόμου στον καρκίνο των ωοθηκών επηρεάζοντας την ικανότητα επιδιόρθωση του DNA αναντιστοιχία

Λαμβάνοντας υπόψη το σημαντικό ρόλο του

hMLH1

στη διαδικασία της καρκινογένεσης, πραγματοποιήσαμε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων σε ένα κινεζικό πληθυσμό να ερευνήσει την πιθανή σχέση μεταξύ αυτών των δύο πολυμορφισμών και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών στην κινεζική πληθυσμό.

Υλικά και μέθοδοι

πληθυσμός Μελέτη

οι επιλέξιμοι ασθενείς (421) ήταν εκείνοι διάγνωση του καρκίνου των ωοθηκών διαδοχικά προσληφθεί από Μάρτιος 2003 – Μάιος 2009 στο Πανεπιστήμιο του Πεκίνου Τρίτο Νοσοκομείο (Πεκίνο) και το Αντικαρκινικό Νοσοκομείο της κινεζικής Ακαδημίας ιατρικών Επιστημών (Πεκίνο). Οι ασθενείς ήταν από την πόλη Πεκίνο και τις γύρω περιοχές της, κάτω από την ηλικία των 90 ετών. Οι έλεγχοι (689) ήταν η συχνότητα ταιριάζει με τις περιπτώσεις κατά ηλικία (± 5 έτη) έζησε στην περιοχή του Πεκίνου και επιλέχθηκαν τυχαία από εκείνους που υποβλήθηκαν σε κλινική εξέταση στα νοσοκομεία. Το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 96,5%. Η φυσική εξέταση περιλαμβάνονται ακτινογραφία θώρακα, κοιλιακή υπερηχογράφημα, γυναικολογικές και του τραχήλου της μήτρας κυτταρολογικές εξετάσεις. Τα κριτήρια επιλογής περιλαμβάνεται κανένα ιστορικό καρκίνου ή προηγούμενων εργασιών σε ωοθήκη. Ο όγκος ιστολογική κατάσταση και την κλινική σταδιοποίηση έγιναν με βάση τα κριτήρια της Διεθνούς Ομοσπονδίας Γυναικολογίας και Μαιευτικής (FIGO) [24]. Τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών για τη μελέτη μας παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Κατά την πρόσληψη, όλοι οι συμμετέχοντες κλήθηκαν να παράσχουν γραπτή συγκατάθεση για τη συλλογή αίματος από αυτά και να ολοκληρώσει ένα δομημένο ερωτηματολόγιο. Η διαδικασία μελέτη εγκρίθηκε από το Πανεπιστήμιο του Πεκίνου Τρίτο Νοσοκομείο και το Αντικαρκινικό Νοσοκομείο της Κινεζικής Ακαδημίας Ιατρικών Επιστημών.

Η

Γονοτυπικές αναλύσεις

Το γονιδιακό DNA απομονώθηκε από το περιφερικό αίμα της μελέτης ασθενείς χρησιμοποιώντας το DNA του αίματος Mini kit (QIAGEN, Valencia, CA). πλατφόρμα MALDI-TOF χρησιμοποιήθηκαν για γονότυπο

hMLH1

-93G & gt? Α και πολυμορφισμούς Ile219Val όπως περιγράφηκε προηγουμένως [25, 26]. Για τον έλεγχο της ποιότητας,% δειγμάτων 5 επιλέχθηκαν τυχαία να επαναλάβει, και 50 δείγματα συμπεριλήφθηκαν για άμεση ακολουθία για να επιβεβαιωθεί γονότυπους από την ανάλυση φασματομετρίας μάζας. Hardy-Weinberg ελέγχθηκε σε όλες τις ομάδες δειγμάτων.

πλασμίδια Reporter, επιμολύνσεις και Δοκιμασίες λουσιφεράσης

Οι αλληλομόρφων κατασκευάσματα δημοσιογράφος 93g και 93Α παρασκευάστηκαν με τη Genewiz Εταιρείας (Πεκίνο, Κίνα) με ενίσχυση η περιοχή πυρήνα υποκινητή του

hMSH1

, ένα 282-bp θραύσμα από -299 να -17, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [27], και στη συνέχεια κλωνοποιήθηκε εντός του φορέα λουσιφεράσης pGL3-βασικό (Promega, Madison, WI, USA ). 293Τ κύτταρα και τα κύτταρα SKOV-3 (κυτταρική γραμμή καρκίνου των ωοθηκών) χρησιμοποιήθηκαν για την επιμόλυνση των παραπάνω πλασμίδια ανταποκριτές με Lipofectamine 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) μέσω προηγουμένως δημοσιευμένες διαδικασίες [28, 29], ο κενός φορέας χρησιμοποιήθηκε ως αρνητικός μάρτυρας. Οι δραστηριότητες της λουσιφεράσης της Renilla μετρήθηκαν με το Dual-LuciferaseTM σύστημα προσδιορισμού Reporter (Promega).

Real Time-Ανάλυση του

hMLH1

mRNA

Το συνολικό RNA 20-8 δείγματα ιστού ωοθηκών που λαμβάνονται από βιοψία-απομακρύνονται δείγματα των μεμονωμένων ασθενών εκχυλίζεται χρησιμοποιώντας το αντιδραστήριο ΤΚΙζοΙ (Invitrogen, Inc.). Η σχετική ποσοτικοποίηση έκφρασης γονιδίου του

hMLH1

διεξήχθη χρησιμοποιώντας την Πράσινη Δοκιμασία SYBR χρησιμοποιώντας το σύστημα ανίχνευσης 7500 αλληλουχία ΑΒΙ Prism (Applied Biosystems). β-ακτίνη χρησιμοποιήθηκε ως ενδογενής έλεγχοι για

hMLH1

εκφράσεις. Οι εκκινητές που χρησιμοποιήθηκαν για

hMLH1

ήταν 5′-CAGAGGAAGATGGTCCCAAA-3 ‘(F) και 5′-TCTTCGTCCCAATTCACCTC-3′ (R), και αυτές για β-ακτίνη ήταν 5’-GGCGGCACCACCATGTACCCT-3 ‘(F ) και 5’-AGGGGCCGGACTCGTCATACT-3 ‘(R). Η σχετική έκφραση του

hMLH1

έγινε με τη χρήση του 2

-ΔΔCT υπολογισμό.

Η στατιστική ανάλυση

Δύο όψεων chi-square τεστ χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των διαφορών στον δείκτη ηλικία και το σώμα μάζας (ΒΜΙ) διανομές καθώς επίσης και οι συχνότητες αλληλίου και γονότυπου μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων. Οι παρατηρούμενες συχνότητες γονοτύπου στα καρκινικά χωρίς ελέγχους ελέγχθηκε για Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) από την καλοσύνη-of-fit

x

2 δοκιμές. Οι ενώσεις όλων των γονότυπων με τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών υπολογίστηκαν με αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) που ακολουθείται από ανάλυση στρωματοποίησης με προσαρμογή για την ηλικία και το ΒΜΙ. Η στατιστική ισχύς υπολογίστηκε με την εφαρμογή του λογισμικού PS (https://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize, πρόσβαση 14η Δεκεμβρίου του 2010). Οι διαφορές στη δραστικότητα αναφοράς λουσιφεράσης και επίπεδα mRNA του

hMLH1

σε καρκινικούς ιστούς των ωοθηκών μεταξύ διαφορετικών κάθε αλληλόμορφο εξετάστηκαν με μονόδρομη ANOVA και δοκιμασία t του Student. Η LD των δύο SNPs εντοπίστηκε από το πρόγραμμα 2LD και τη στατιστική διαδικασία PROC αλληλόμορφο στο SAS /Γενετική (SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA) λογισμικού.

P

& lt? 0,05 χρησιμοποιήθηκε ως κριτήριο για την στατιστική σημαντικότητα, και όλες οι δοκιμές ήταν δύο όψεων και εκτελούνται με το λογισμικό SAS (έκδοση 9.1? SAS Institute, Cary, NC, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής).

Αποτελέσματα

γονότυποι και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών

Η συσχέτιση του καρκίνου των ωοθηκών με -93G & gt? Α προσδιορίζεται με βάση 421 περιπτώσεις και 689 μάρτυρες. Τα αποτελέσματα του γονότυπου στον Πίνακα 2 έδειξε ότι

hMLH1

-93G & gt? Ένα συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών. Σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες, -93AA και AG φορείς συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών (προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων [OR] = 2,02, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] = 1,42 – 2,89). Επιπλέον, η συχνότητα αλληλόμορφο -93A στις περιπτώσεις (65,6%) ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερη από ότι στους μάρτυρες (52,4%) (

P

& lt? 10

-4). Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ των διαφορετικών γονότυπων της παραλλαγής Ile219Val και επιδεκτικότητα σε καρκίνο των ωοθηκών. ανάλυση ανισορροπίας σύνδεσης έδειξε ότι ο δεσμός μεταξύ -93G & gt? Α και Ile219Val ήταν σχετικά αδύναμη (r

2 = 0.051), γεγονός που υποδηλώνει ότι το καθένα μπορεί να έχει μια ανεξάρτητη επίδραση στον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών και επομένως είναι ακατάλληλο για την ανάλυση απλότυπου

Ο κίνδυνος καρκίνου των ωοθηκών που σχετίζονται με το

hMLH1

-93G & gt? Ένα γονότυπους περαιτέρω προσδιορίζεται με διαστρωμάτωση ανά ηλικία και ΔΜΣ. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των γονοτύπων παραλλαγή και τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών

Επιπτώσεις του

hMLH1

-93G & gt?. Ένας πολυμορφισμός στην μεταγραφική δραστηριότητα

Θεωρώντας ότι -93G & gt? Ένας πολυμορφισμός θα μπορούσε να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών, δύο ρεπόρτερ λουσιφεράσης κατασκευάζει (pGL3-

hMLH1

-G-αλληλόμορφο και pGL3-

hMLH1

-A-αλληλόμορφο) χρησιμοποιήθηκαν για να επιμολύνει παροδικά 293Τ κύτταρα για να καθορίσει άμεσα τα αποτελέσματα της -93G & gt? ενός πολυμορφισμού στην μεταγραφική δραστικότητα του

hMLH1

υποκινητή. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1Α, σε σύγκριση με το κατασκεύασμα που περιέχει το αλληλόμορφο -93G, το κατασκεύασμα που περιέχει το αλληλόμορφο -93A εμφάνισαν σημαντικά υψηλότερη δραστικότητα λουσιφεράσης (

P

& lt? 0.001). Συνεπής με αυξημένη

hMLH1

υποκινητή μεταγραφική δραστικότητα για το αλληλόμορφο -93A στα κύτταρα 293Τ, η δραστικότητα της λουσιφεράσης του κατασκευάσματος που περιέχει το αλληλόμορφο -93A φάνηκε να είναι υψηλότερη σε κυτταρικές σειρές σε SK-OV-3 κύτταρα (

P

= 0,002).

(α) Σχηματική κατασκευασμάτων γονιδίου ανταποκριτή που περιέχει την περιοχή πυρήνα υποκινητή του

hMSH1

(a 282-bp από -299 έως -17) με την G ή Α αλληλόμορφο στο -93 πολυμορφική θέση (άνω). Η έκφραση λουσιφεράσης από δύο κατασκευάσματα (pGL3-93G και pGL3-93A) σε 293Τ και SK-OV-3 κύτταρα συνεπιμολύνθηκαν με pRL-SV40 για την τυποποίηση της αποτελεσματικότητας επιμόλυνσης εμφανίζονται (κατώτερο). Κάθε ομάδα έχει έξι αντίγραφα, και τα πειράματα επιμόλυνσης επαναλήφθηκαν τρεις φορές. Τα δεδομένα είναι τα μέσα ± τυπικό σφάλμα του μέσου όρου. Ο αστερίσκος υποδεικνύει μια σημαντική αλλαγή. (Β)

hMLH1

επίπεδο έκφρασης σε είκοσι οκτώ ωοθηκών καρκινικούς ιστούς με διαφορετικές -93G & gt? A γονότυπους (6 -93GG, 10 -93AG και 12 -93AA)? τα δεδομένα είναι τα μέσα ± τυπικό σφάλμα του μέσου όρου. Το επίπεδο έκφρασης των -93GG και -93AG γονότυπων ήταν σημαντικά υψηλότερη από εκείνη του γονότυπου ΑΑ (

P

& lt? 0.001).

Η

Σύλλογος

hMLH1

-93G & gt? Ένα γονότυπων με

hMLH1

έκφραση

για την περαιτέρω αξιολόγηση της επίδρασης των SNP -93G & gt? Ένα σχετικά με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών, εξετάσαμε

hMLH1

έκφρασης μεταξύ των διαφορετικών γονότυπων του SNP σε είκοσι οκτώ επιμέρους ιστούς καρκίνου των ωοθηκών (6 -93GG, 10 και 12 -93AG -93AA) με πραγματικού χρόνου PCR. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1Β, στα είκοσι οκτώ ωοθηκών καρκινικούς ιστούς,

hMLH1

έκφραση ήταν σημαντικά υψηλότερη στα άτομα με την -93GG και -93AG γονότυπους σε σχέση με εκείνους με το γονότυπο -93AA (ΓΚ, 0,428 ± 0,036 ? AG, 0.287 ± 0.026? ΑΑ, 0,192 ± 0,029? τεστ ANOVA:

P

& lt? 0.001)

Συζήτηση

στην παρούσα νοσοκομείο με βάση περίπτωση-ελέγχου. μελέτη, επιδιώξαμε να προσδιοριστούν οι γενετικοί παράγοντες που προσδίδουν ευαισθησία του κάθε ατόμου στον καρκίνο των ωοθηκών. Τα αποτελέσματα που προκύπτουν από την ανάλυση 421 ασθενείς και 689 υγιείς μάρτυρες έδειξε ότι

hMLH1

-93G & gt? Α συνδέεται με τον κίνδυνο για καρκίνο των ωοθηκών στην κινεζική πληθυσμό. Τα στοιχεία μας έδειξαν ότι, σε σύγκριση με τον γονότυπο GG, τα άτομα που μεταφέρουν το -93AA και γονότυπους AG είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο των ωοθηκών (

P

& lt? 10

-4).

Πρόσφατα, η μετάλλαξη των γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA στην αιτιολογία πολλών καρκίνων έχει λαμβάνει μεγάλη προσοχή. Έχει προταθεί ότι οι γενετικές παραλλαγές σε γονίδια επιδιόρθωσης του DNA που ενδεχομένως να οδηγήσει σε αλλοιωμένη έκφραση της πρωτεΐνης ή λειτουργίας θα οδηγήσει σε αποτυχία σε αναγνώριση και επιδιόρθωση της βλάβης του DNA, το οποίο με τη σειρά του θα επιτρέψει μετέπειτα μεταλλάξεις να συσσωρεύονται και συνεπώς ενδέχεται να αυξήσουν την ευαισθησία σε πολλαπλές καρκίνους [30 -32]. Στους ανθρώπους, υπάρχουν αρκετές οδούς επιδιόρθωσης του DNA που είναι απαραίτητες για την ακεραιότητα του γονιδιώματος, συμπεριλαμβανομένης της επισκευής βάση εκτομή (BER), επιδιόρθωση νουκλεοτιδίων εκτομή (NER), DNA δίκλωνα σπασίματα (DSBs) και MMR [33]. Ένα εξαιρετικά διατηρημένη ομάδα πρωτεϊνών MMR έχει από καιρό γνωστό ότι είναι κυρίως υπεύθυνη για την επισκευή των βάσεων αταίριαστο κατά τη διάρκεια της αντιγραφής του DNA [34, 35]. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν αναφερθεί συχνά ότι

hMLH1

διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στο σύστημα MMR σε εκτομή αναντιστοιχία σκέλος και την επακόλουθη αποκατάσταση [36, 37]. Η γενετική παραλλαγή του

MLH1

γονίδιο μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα MMR της κωδικοποιημένης πρωτεΐνης και ως εκ τούτου θα μπορούσαν να συμβάλλουν στον κίνδυνο του καρκίνου. Μέχρι σήμερα, έχει υπάρξει μια μεγάλη ενδιαφέρον για την σχέση μεταξύ δύο ευρέως μελετηθεί πολυμορφισμών (-93G & gt? Α και Ile219Val) και τα διάφορα είδη καρκίνου? Ωστόσο, τα αποτελέσματα είναι αντιφατικά. Η κοινή πολυμορφισμός

hMLH1

-93G & gt? Α βρίσκεται στην περιοχή του υποκινητή πυρήνα, 93 νουκλεοτίδια ανοδικά της θέσης έναρξης της μεταγραφής, περιέχει υποθετικές συναινετικές αλληλουχίες για παράγοντα μεταγραφής τοποθεσίες πρόσδεσης, και μπορεί να παίζει έναν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση

hMLH1

δραστηριότητα υποκινητή, διαμορφώνοντας με αυτόν τον τρόπο την ευαισθησία στον καρκίνο [38]. Η

hMLH1

-93G & gt? Ένα πολυμορφισμός έχει διερευνηθεί σε αρκετές μελέτες, αλλά τα αποτελέσματα δεν είναι συνεπείς. Πρόσφατα,

hMLH1

-93G & gt? Μια παραλλαγή γονότυπους (ΑΑ, AG) έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα [39], του καρκίνου του μαστού [40] και του παχέος εντέρου [41]. Είναι ενδιαφέρον, μια πρόσφατη μελέτη της Ασίας Ινδοί χρησιμοποιούν 242 ασθενείς στοματικό καρκίνωμα και 205 υγιείς μάρτυρες διαπίστωσαν ότι ο γονότυπος GG παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο επιπολασμό στους ασθενείς σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες (P & lt? 0,0006) [18]. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι οι γονότυποι παραλλαγή (ΑΑ, AG) του

hMLH1

-93G & gt?. Α μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του

Μια άλλη ευρέως μελετηθεί

hMLH1

πολυμορφισμό, Ile219Val , είναι ένα μη-συνώνυμη μετάλλαξη που αλλάζει Ile 219 έως Val, πιθανώς μεταβάλλοντας τη λειτουργία της πρωτεΐνης hMLH1. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι η

hMLH1

Ile219Val πολυμορφισμός σχετίζεται στενά με την εμφάνιση μιας ποικιλίας καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα [42], του καρκίνου του μαστού [40] και γαστρικού καρκίνου [43]. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ

hMLH1

Ile219Val παραλλαγή γονότυπους και ο κίνδυνος καρκίνου δεν είναι η ίδια σε διαφορετικές μορφές καρκίνου και εθνοτικές ομάδες. Για παράδειγμα, σε καρκίνο του προστάτη, Burmester et al. διαπίστωσε ότι η

hMLH1

Ile219Val πολυμορφισμός συνδέεται σημαντικά με υψηλότερα ποσοστά καρκίνου του προστάτη σε άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής, ενώ Fredriksson et al. έδειξε ότι

hMLH1

δεν έχουν σημαντικό ρόλο στον καρκίνο του προστάτη σε ένα φινλανδικό πληθυσμό [22]. Τα αποτελέσματά μας πρότεινε ότι δεν υπάρχει καμία σχέση μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και του καρκίνου των ωοθηκών στην κινεζική πληθυσμό.

Ορισμένοι περιορισμοί μπορεί να υπάρχουν στην παρούσα μελέτη λόγω του νοσοκομείου με βάση το σχεδιασμό του να περιορίζονται στο κινεζικό πληθυσμό. Επιπλέον, εγγενή προκατάληψη επιλογής που εισάγει ισορροπημένη συγχυτικούς παράγοντες ενδέχεται να επηρεάσουν τα συμπεράσματα της τρέχουσας τα αποτελέσματά μας, διότι περιπτώσεις και οι έλεγχοι ήταν από διαφορετικά κέντρα. Ωστόσο, οι συχνότητες γονοτύπου μεταξύ των ελέγχων ταιριάζει με το νόμο ανισορροπία Hardy-Weinberg, γεγονός που υποδηλώνει τυχαία επιλογή θέματος, και πετύχαμε μια δύναμη πάνω από το 90% της μελέτης (δοκιμή διπλής όψης, α = 0,05) για την ανίχνευση ενός ή του 2,02 για το

hMLH1

-93 ΑΑ + γονότυπους AG (η οποία επήλθε σε συχνότητα 78,2% στην ομάδα ελέγχου) σε σύγκριση με το γονότυπο -93GG, γεγονός που υποδηλώνει ότι η διαπίστωση αυτή είναι αξιοσημείωτη.

Εν κατακλείδι, η παρούσα μελέτη δείχνει ότι στην κινεζική πληθυσμό, μεταφορείς με τους γονότυπους -93AA και AG έχουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών σε σχέση με τους μεταφορείς GG. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή η μελέτη παρείχε την πρώτη απόδειξη ότι η -93G & gt? Ένα πολυμορφισμός στο

hMLH1

συνδέεται με σημαντικό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου των ωοθηκών στην κινεζική πληθυσμό. Περαιτέρω ανεξάρτητες μελέτες βασισμένες στον πληθυσμό ασθενών-μαρτύρων δικαιολογείται να επικυρώσει τα αποτελέσματά μας σε μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων, καθώς και σε διαφορετικούς πληθυσμούς.