Αφηρημένο

Ιστορικό

Τα στοιχεία σχετικά με τα οφέλη του συνδυασμού αναστολέα της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) στη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) εξακολουθεί να είναι αμφιλεγόμενη. Ερευνήσαμε το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας των αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2 για τη θεραπεία NSCLC.

Μέθοδοι

Η πρώτη μετα-ανάλυση των επιλέξιμων μελετών διεξήχθη για να εκτιμηθεί η επίδραση της αναστολέων COX-2 για τους ασθενείς με NSCLC στο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), η συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), η επιβίωση ενός έτους, και τοξικότητα. Το μοντέλο σταθερών επιδράσεων χρησιμοποιήθηκε για να υπολογιστεί η συνενώνονται RR και HR και εκτιμήθηκε μεταξύ μελετών ετερογένεια. Αναλύσεις υποομάδων έγιναν ανάλογα με το είδος των αναστολέων COX-2, πρότυπο θεραπείας, και η γραμμή της θεραπείας.

Αποτελέσματα

Εννέα τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, η οποία περιλαμβάνει 1679 διπλώματα ευρεσιτεχνίας με NSCLC, συμπεριλήφθηκαν στην τελική μετα-ανάλυση. Η συγκεντρωτική ORR των ασθενών που έχουν NSCLC με αναστολείς COX-2 ήταν σημαντικά υψηλότερο από ότι χωρίς αναστολείς της COX-2. Σε ανάλυση υποομάδας, αυξήθηκε σημαντικά αποτελέσματα ORR βρέθηκαν στο celecoxib (RR = 1,29, 95% CI: 1,09, 1,51), ροφεκοξίμπη (RR = 1,61, 95% CI: 1,14, 2,28), χημειοθεραπεία (RR = 1,40, 95% CI : 1,20, 1,63), και η θεραπεία πρώτης γραμμής (RR = 1,39, 95% CI: 1,19, 1,63). Ωστόσο, οι αναστολείς COX-2 δεν είχε επίδραση επί της επιβίωσης ενός έτους, OS, και PFS. Αυξημένη RR του λευκοπενία (RR = 1,21, 95% CI: 1,01, 1,45) και θρομβοπενία (RR = 1,36, 95% CI: 1,06, 1,76) πρότεινε ότι οι αναστολείς COX-2 αυξημένη τοξικότητα αιματολογικές (βαθμού ≥ 3) χημειοθεραπείας

Συμπεράσματα

αναστολείς COX-2 αυξημένη ORR προηγμένων NSCLC και δεν είχε καμία επίδραση στους δείκτες επιβίωσης, αλλά μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της τοξικότητας αιματολογικών που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία

Παράθεση:. Zhou YY, Hu ZG, Zeng FJ, Han J (2016) Κλινική Προφίλ της κυκλοοξυγενάσης-2 αναστολείς στην αντιμετώπιση μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Μια μετα-ανάλυση των εννέα τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. PLoS ONE 11 (3): e0151939. doi: 10.1371 /journal.pone.0151939

Επιμέλεια: Rafael Rosell, καταλανικά Ινστιτούτο Ογκολογίας, Ισπανία

Ελήφθη: 21 Οκτώβρη 2015? Δεκτές: 7 Μάρτη του 2016? Δημοσιεύθηκε: 23 Μαρτίου 2016

Copyright: © 2016 Zhou et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλη η δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:.. η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από WJ2015MB260

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Συντομογραφίες: ADC, αδενοκαρκινώματα? ALK, κινάσης αναπλαστικού λεμφώματος? CI, διαστήματα εμπιστοσύνης? COX-2, κυκλοοξυγενάση-2? EGFR, υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα? NSCLC, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα? ORR, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης? OS, η συνολική επιβίωση? PFS, επιβίωση χωρίς εξέλιξη? Τυχαιοποιημένες μελέτες, τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές? TKIs, αναστολείς κινάσης τυροσίνης? VEGF, του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι μια σημαντική αιτία θανάτου μεταξύ των ασθενών, και μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) αντιπροσωπεύει περισσότερο από το 80% όλων των καρκίνων του πνεύμονα πάνω από πολλές χώρες. Ο μέσος χρόνος επιβίωσης είναι 6-10 μήνες για τους ασθενείς με προχωρημένο NSCLC σε κατάσταση απόδοσης 0-2 λαμβάνουν παρηγορητική χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής [1-4]. Πολυάριθμες κλινικές δοκιμές για αντι-υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) παράγοντες και αντι-αναπλαστικού λεμφώματος κινάσης (ALK) παράγοντες που έχουν αποδείξει την ανωτερότητά τους σε σχέση με το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR), επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), ή την ποιότητα της ζωής (ΠΖ) σε σύγκριση με το πρότυπο με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε EGFR και θετικούς ασθενείς ALK [5,6]. Τα παραδείγματα αυτά κατέδειξαν ότι νέες βιοδείκτες πρόβλεψη μπορεί να συμβάλει σε μια αξιοσημείωτη αύξηση στην έκβαση της θεραπείας.

κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2), ένα σημαντικό περιοριστικό του ρυθμού ένζυμο στη σύνθεση των προσταγλανδινών, έχει αναφερθεί ότι επηρεάζουν την απόπτωση, αγγειογένεση , και η εισβολή όγκου [7]. COX-2 υπερέκφραση και της βιοσύνθεσης των προσταγλανδινών έχουν βρεθεί σε πολλαπλές επιθηλιακές κακοήθειες με κακή πρόγνωση, συμπεριλαμβανομένου του πνεύμονα, του μαστού, του παχέος εντέρου και [8-10]. Περίπου το 70% των αδενοκαρκινωμάτων (ADCs) σε NSCLC έχουν βρεθεί με την αύξηση του COX-2 έκφρασης [11,12]. Επιπλέον, οι αναστολείς COX-2 μπορεί να εμποδίσει την ανάπτυξη των ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων και να ενισχύσει την δραστικότητα των τυποποιημένων χημειοθεραπευτικών παραγόντων [13]. Η κλινική δοκιμή από Edelman και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα πρωτεΐνης COX-2 παρουσιάζουν καλύτερη OS σε σύγκριση με τους ασθενείς με μέτρια έως υψηλή έκφραση της COX-2 [14]. Επιπλέον, οι ασθενείς με μέτρια έως υψηλή έκφραση της COX-2 έχουν μεγαλύτερη μέση επιβίωση (11,2 έναντι 3,8 μηνών) όταν λαμβάνουν celecoxib από εκείνους που δεν celecoxib. Τα οφέλη από celecoxib μπορεί να αυξηθεί με την αυξημένη έκφραση της COX-2. Ωστόσο, άλλες μελέτες έδειξαν ότι η προσθήκη αναστολέων της COX-2 δεν βελτιώνει την κλινική έκβαση των ασθενών βιοδεικτών-επιλεγμένο με προχωρημένο NSCLC [15,16]. Να αξιολογήσει καλύτερα το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας των αναστολέων COX-2 σε συνδυασμό με αντικαρκινική θεραπεία για τους ασθενείς με NSCLC, η πρώτη μετα-ανάλυση των δεδομένων από δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) στον τομέα αυτό έγινε.

Υλικά και Μέθοδοι

Πραγματοποιήσαμε αυτήν την έρευνα, σύμφωνα με τις συστάσεις PRISMA για την μετα-αναλύσεις [17]. Εμείς δεν καταχωρήσετε το πρωτόκολλο.

Αναζήτηση στρατηγικές

Η βιβλιογραφική έρευνα διεξήχθη στο MEDLINE (1986 έως τον Ιούλιο του 2015), EMBASE (Ιούλιος 1986 – Ιούλιος 2015), και Cochrane βάσεις δεδομένων της βιβλιοθήκης. Οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν τα εξής λέξεις-κλειδιά: «κυκλοοξυγενάση-2 αναστολείς», «κυκλοοξυγενάση-2″ και «ο καρκίνος του πνεύμονα» Μόνο μελέτες που εμπλέκονται NSCLC ασθενείς συμπεριλήφθηκαν.. Επιπλέον, οι αναφορές στις αταξινόμητους μελέτες επίσης σαρώνεται για να ολοκληρώσει αυτήν την αναζήτηση

Επιλογή Μελέτη

Συμπεριλαμβάνεται μελέτες πρέπει να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια:. 1) πλήρη έγγραφα δημοσιεύθηκαν ως άρθρα σε περιοδικά στα αγγλικά ? 2) οι RCT που συνέκριναν την προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της προσθήκης αναστολέων COX-2 στη συστηματική θεραπεία μόνο σε ασθενείς με NSCLC? 3) η μελέτη περιλαμβάνει επαρκή στοιχεία για την αντίδραση, την επιβίωση, και τοξικότητα? 4) η πιο πρόσφατη πλήρης έκθεση περιλαμβάνεται, ενώ οι ίδιοι ερευνητές ανέφεραν τα δεδομένα που προκύπτουν από τους ίδιους τους ασθενείς.

Εξαγωγή δεδομένων και Αξιολόγησης της Ποιότητας

Δύο ανεξάρτητοι ερευνητές αξιολόγησαν τις τίτλους και περιλήψεις όλων των εκθέσεων μελέτης που προσδιορίζονται από την αναζήτηση βιβλιογραφίας. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν με συναίνεση μέσω ενός τρίτου ερευνητή. Τα ακόλουθα δεδομένα ανακτήθηκαν από κάθε μελέτη: όνομα πρώτη ερευνητή, έτος δημοσίευσης, το σχεδιασμό της μελέτης, γραμμή θεραπείας, πρωτόκολλα θεραπείας της μελέτης, καθώς και το είδος, δοσολογία, και το μήκος των αναστολέων της COX-2. Οι τύποι των μέτρων έκβασης περιλαμβάνεται το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), η συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), και την επιβίωση ενός έτους. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με το National Cancer Institute CTC έκδοση 2.0. Μόνο οι πιο συχνές εκδηλώσεις τοξικότητας αναλύθηκαν. Μεθοδολογική ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το εργαλείο συνεργασίας Cochrane για την αξιολόγηση του κινδύνου της προκατάληψης [18].

Στατιστική Ανάλυση

Οι διαφορές μεταξύ της πειραματικής ομάδας και τις ομάδες εικονικού φαρμάκου αξιολογήθηκαν από τον κίνδυνο αναλογία (RR) ή αναλογία κινδύνου (HR) με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ). Το σταθερό εφέ μοντέλο (μέθοδος Mantel-Haenszel) χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό του ομαδοποιήθηκαν RR λόγω της χαμηλής ετερογένειας μεταξύ των μελετών. Η δυνατότητα της μεροληψίας δημοσίευση εκτιμήθηκε με οικόπεδα χοάνη. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε με υπολογισμό της αξίας P και το I

2 μέτρο της ασυνέπειας, η οποία θεωρείται σημαντική, αν P & lt? 0.10 ή I

2 & gt? 50%. Όλοι οι υπολογισμοί έγιναν χρησιμοποιώντας την έκδοση του λογισμικού Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Αποτελέσματα

Επιλογή και Χαρακτηριστικά Μελέτη

Τα αποτελέσματα της στρατηγικής της αναζήτησης δείχνονται στο Σχήμα 1, και εννέα μελέτες συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Σχήμα 2 παρουσιάζει τη συναίνεση κίνδυνο των αξιολογήσεων προκατάληψη. Οι οκτώ τυχαιοποιημένες μελέτες που εμπλέκονται 1679 διπλώματα ευρεσιτεχνίας, που κυμαίνονται 41 με 561 ασθενείς ανά μελέτη [14-16, 19-24]. Τα κύρια χαρακτηριστικά των περιλαμβάνονται μελέτες παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Έξι μελέτες ήταν τυχαιοποιημένες μελέτες Φάσης ΙΙ [14-16, 19, 20], καθώς και τρεις ήταν τυχαιοποιημένες μελέτες Φάσης ΙΙΙ [21-23]. Οκτώ μελέτες ανέφεραν οι πληροφορίες των αναστολέων COX-2 για τη θεραπεία του NSCLC με ΙΙΙΒ ή IV σταδίου [14-16,19,21-24]. Εννέα μελέτες περιελάμβαναν τρεις αναστολείς COX-2, το οποίο περιλαμβάνει έξι μελέτες με celecoxib [14,19-22,24], ένα με ροφεκοξίμπη (50 mg QID) [23], και δύο με apricoxib (400 mg QID) [15,16] . Η ταυτόχρονη θεραπεία περιλαμβάνεται χημειοθεραπεία ακτινοθεραπεία και αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (TKIs), οι οποίες διεξήχθησαν ως θεραπεία πρώτης γραμμής [14-16,19,20]. Τα λεπτομερή στοιχεία που παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

RCT = τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή

Η

Πράσινο:. Χαμηλός κίνδυνος, Κίτρινο: Ασαφείς, Κόκκινο:. Υψηλός κίνδυνος

Η

Orrs

Οκτώ RCT που αναφέρθηκαν Orrs [14, 15, 19-24]. Η συγκεντρωτική ORR των ασθενών με NSCLC με αναστολέων COX-2 προστίθεται στην θεραπεία τους ήταν 34,1% (264/775), ενώ η ORR των ασθενών χωρίς προσθήκη αναστολέων της COX-2 ήταν 28,2% (208/738). Μια σημαντική διαφορά του ORR βρέθηκε μεταξύ αναστολείς COX-2 και του εικονικού φαρμάκου. Οι αναστολείς COX-2 θα μπορούσε να βελτιώσει σημαντικά την ORR της ταυτόχρονης θεραπείας για προχωρημένο NSCLC. (RR = 1,32, 95% CI: 1,14, 1,52? Σχήμα 3)

ORR = συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης

Η.

για την καλύτερη αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των αναστολέων της COX-2 για NSCLC, πραγματοποιήσαμε τρεις αναλύσεις υποομάδων ανάλογα με το είδος των αναστολέων COX-2 (σελεκοξίμπη, ροφεκοξίμπη, ή apricoxib), πρότυπο θεραπείας (χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία ή TKIs), και γραμμή θεραπείας (πρώτη ή δεύτερη). Όταν ομαδοποιούνται ανάλογα με τον τύπο των αναστολέων COX-2, το συνδυασμένο RR ήταν 1,29 (95% CI: 1,09, 1,51) για τη celecoxib, 1,61 (95% CI: 1,14, 2,28) για τη ροφεκοξίμπη, και 0,94 (95% CI: 0,34, 2,60 ) για apricoxib. Βρήκαμε μια στατιστικά σημαντική επίδραση των αναστολέων της COX-2 προστίθεται σε θεραπεία πρώτης γραμμής για το προχωρημένο NSCLC (RR = 1,39, 95% CI: 1,19, 1,63). Σημαντικά αυξημένες ORR παρατηρήθηκε επίσης σε αναστολείς COX-2 με χημειοθεραπεία (RR = 1,40, 95% CI: 1,20, 1,63). Καμία εμφανής ετερογένεια παρατηρήθηκε μεταξύ των μελετών. Τα λεπτομερή στοιχεία που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Η

Επιβίωση Δείκτες

Όλες οι μελέτες που διάρκειες OS [14-16,19-24]. Μόνο τέσσερις μελέτες που παρέχονται διαθέσιμα στοιχεία για τον υπολογισμό συγκεντρωτικά HR [15,21-23]. Η συγκεντρωτική HR έδειξε ότι η διαφορά της διάρκειας OS ασθενών μεταξύ σκέλος της μελέτης και του βραχίονα ελέγχου δεν ήταν στατιστικά σημαντική (HR = 0,97, 95% CI: 0,83, 1,14). Επτά μελέτες ανέφεραν PFS διάρκειες [14, 15, 19, 21-24]. Πέντε μελέτες που προβλέπονται διαθέσιμα δεδομένα για τον υπολογισμό των συγκεντρωμένων HR [15, 21-24] Η συγκεντρωτική ΥΕ πρότεινε ότι PFS διάρκειες των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ή χωρίς αναστολείς COX-2 δεν είχε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά (HR = 0,93, 95% CI: 0,81, 1,07) .

Οκτώ από τις RCT που αναφέρθηκαν ποσοστά επιβίωσης ενός έτους [14, 15, 19-23]. Το ποσοστό επιβίωσης ενός έτους για ασθενείς με αναστολείς COX-2 έκανε όχι σημαντικά μειωθεί σε σύγκριση με εκείνη για τους ασθενείς χωρίς αναστολείς COX-2 (RR = 1,03, 95% CI: 0,90, 1,17? Σχήμα 3). Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, έχουμε επίσης δημιουργήσει τρία αναλύσεις υποομάδων για την ανίχνευση της δυνητικό όφελος των αναστολέων COX-2 για τη θεραπεία των ασθενών με προχωρημένο NSCLC. Δυστυχώς, καμία κλινική κέρδος στην επιβίωση ενός έτους βρέθηκε μεταξύ των ομάδων. Ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί το αποτέλεσμα των αναστολέων COX-2 με θεραπεία δεύτερης γραμμής, λόγω της εμφανούς ετερογένειας. Ωστόσο, τα τελικά αποτελέσματα παρέμειναν οι ίδιες και δεν έδειξαν στατιστική σημαντικότητα. Τα λεπτομερή στοιχεία που παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.

Η

ΠΖ

Τέσσερις μελέτες ανέφεραν ποιότητα ζωής [19, 21-23], η οποία εκτιμήθηκε κυρίως από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό για την Έρευνα και Θεραπεία του Καρκίνου πυρήνα Ποιότητα της ζωής Ερωτηματολόγιο C30 (QLQ-C30), περιμένετε για μια μελέτη [19]. Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές βαθμολογίας βρέθηκαν μεταξύ των ομάδων μελέτης και τις ομάδες εικονικού φαρμάκου σε όλες τις μελέτες. Ωστόσο, όπως ήταν αναμενόμενο, η χρήση των αναστολέων της COX-2 θα μπορούσε να μειώσει το σκορ πόνου των ασθενών με προχωρημένο NSCLC [19, 22, 23]. Επιπλέον, ροφεκοξίμπη αναφέρθηκε για τη βελτίωση του ύπνου, κούραση, σωματική και συναισθηματική και ο ρόλος λειτουργία των ασθενών με NSCLC [23].

τοξικότητες

Αναλύσαμε κοινή τοξικότητα και κάποια τοξικότητα που προκαλείται από COX- 2 αναστολείς, οι οποίες αναφέρθηκαν σε περισσότερες από δύο μελέτες. Αυτές οι τοξικότητες συμπεριλαμβάνεται αιματολογικές εκδηλώσεις (Amenia, λευκοπενία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία και), γαστρεντερικές εκδηλώσεις (διάρροια, ναυτία /έμετος), κόπωση, θρόμβωση ή εμβολή, καρδιακή ισχαιμία, δύσπνοια, και αλλεργία. Κάθε τοξικότητα διαιρέθηκε σε δύο ομάδες σύμφωνα με τα Κριτήρια Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου Common Toxicity (έκδοση 2) ​​σε πειραματικά βραχίονα, δηλαδή, μία ομάδα (βαθμού ≥ 3) και η άλλη ομάδα (βαθμός & lt? 3). Η συνδυασμένη RR του λευκοπενία και θρομβοκυτταροπενία ήταν 1,21 (95% CI: 1,01, 1,45) και 1,36 (95% CI: 1,06, 1,76), αντίστοιχα, υποδεικνύοντας ότι οι αναστολείς της COX-2 αυξημένη τοξικότητα αιματολογική (βαθμού ≥ 3) που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία. Οι αναστολείς COX-2 για την θεραπευτική αγωγή NSCLC δεν αυξάνουν τον κίνδυνο θρόμβωσης ή εμβολής (RR = 1,23? 95% CI: 0,71, 2,14) και ο κίνδυνος καρδιακής ισχαιμίας (RR = 2,35? 95% CI: 0,61, 9,0). Σημαντικά αυξημένο κίνδυνο άλλες τοξικότητες δεν βρέθηκαν. Τα λεπτομερή στοιχεία που παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Επιπλέον, μόνο τέσσερις μελέτες είχαν μια σαφή περιγραφή του βαθμού 5 ανεπιθύμητες ενέργειες (τοξικό θάνατο) [14, 16, 22, 23]. Δύο μελέτες κάθε ανέφεραν έμφραγμα του μυοκαρδίου στο βραχίονα ελέγχου [14, 22]. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι βραχίονα ελέγχου είχαν πιο τοξικά θανάτους (6 vs 1) από το σκέλος της μελέτης [23]. Η μελέτη της Edelman και οι συνεργάτες του ανέφεραν μία διάτρηση του παχέος εντέρου στο σκέλος της μελέτης [16].

Η

Ανάλυση Ευαισθησίας και Δημοσίευση Bias

Ένα σταθερό ενέργειες μοντέλο χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της ευαισθησίας. Όταν αντίστοιχα αφαιρεθεί η μελέτη του μικρότερου μεγέθους του δείγματος ή τη μελέτη του μεγαλύτερου μεγέθους του δείγματος, τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης δεν τροποποιηθεί σημαντικά σε σύγκριση με τα αποτελέσματα της πρωταρχικής ανάλυσης. Όταν αφαιρεθεί η μελέτη του μικρότερου μεγέθους του δείγματος, η συγκεντρωτική RR ήταν 1,32 (95% CI: 1,14, 1,54) σε ORR και 1,03 (95% CI: 0,91, 1,18) στην επιβίωση ενός έτους. Όταν αφαιρεθεί η μελέτη του μεγαλύτερου μικρότερο μέγεθος του δείγματος, η συγκεντρωτική RR ήταν 1,27 (95% CI: 1,04, 1,54) σε ORR και 0.99 (95% CI: 0,85, 1,15) στην επιβίωση ενός έτους. οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger που χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της μεροληψίας δημοσίευση των περιλαμβάνονται τυχαιοποιημένες μελέτες. χοάνη οικόπεδο Μπεγκ της ΕΑ δεν βρήκε ασυμμετρία, και την αξιολόγηση με τεστ Egger έδειξε καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση (P & gt? 0,05? Σχήμα 4)

ανάλυση.. (Α) ORR, P = 0,43, δοκιμή Egger του? (Β) επιβίωση ενός έτους, P = 0,297, δοκιμή Egger του. ORR = συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης.

Η

Συζήτηση

COX-2 είναι up-ρυθμίζεται ως απάντηση σε διάφορες ουσίες, συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων ανάπτυξης, κυτοκινών, και καρκινογόνες ουσίες. Αυξημένα επίπεδα COX-2 και προσταγλανδίνης Ε έχουν εμπλακεί στην εισβολή όγκου, αγγειογένεση, η καταστολή της ανοσίας κατά του όγκου, και η αντίσταση στην απόπτωση [25]. Μια πρόσφατα δημοσιευμένη μετα-ανάλυση υπονοείται ότι η υπερ-έκφραση της COX-2 συνδέεται με κακή επιβίωση και την πρόγνωση σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, ιδιαίτερα ADC και Στάδιο Ι NSCLC [26]. Celecoxib, ένας πολύ εκλεκτικός αναστολέας της COX-2, χρησιμοποιείται συχνά για να μελετηθεί η αντι-νεοπλασματική δραστικότητα για τον καρκίνο του πνεύμονα και καρκίνο του πνεύμονα. Celecoxib παρατηρήθηκε να επάγει απόπτωση των κυττάρων του καρκίνου του πνεύμονα κατά των ενδογενών και εξωγενών οδών απόπτωσης, συμπεριλαμβανομένης της μιτοχονδριακής οδού απόπτωσης και FADD- και κασπάσης-8-εξαρτώμενο μηχανισμό θανάτου [27]. Μια ανασκόπηση έδειξε ότι η χρήση του celecoxib μπορεί να έχει ιδιαίτερη αξία για την αγωγή απόπτωση ανθεκτικών όγκων με υπερέκφραση του Mcl-1 ή ΒοΙ-2 [27]. Επιπλέον, οι αναστολείς COX-2 μπορεί να μειώσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία, όπως η πνευμονία ακτινοβολία [20] και της διάρροιας [15]. Ωστόσο, οι κλινικές δοκιμές άφησε να εννοηθεί ότι οι αναστολείς COX-2 δεν βελτιώνουν πάντα ORR και οι δείκτες επιβίωσης των ασθενών με NSCLC, αλλά να συντομεύσει το λειτουργικό σύστημα και PFS [19]. Ως εκ τούτου, η ποσοτική εκτίμηση της κλινικής προφίλ των αναστολέων της COX-2 για ασθενείς με NSCLC είναι απαραίτητο.

Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή η μετα-ανάλυση είναι η πρώτη που αξιολογεί την κλινική εικόνα και την τοξικότητα των COX-2 αναστολείς για τη θεραπεία προχωρημένο ΜΜΚΠ. Το παρόν μετα-ανάλυση σε συνδυασμό εννέα δημοσιευθεί τυχαιοποιημένες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 1679 ασθενών με NSCLC να αποδώσει συνοπτικά στατιστικά στοιχεία. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι αναστολείς COX-2 θα μπορούσε να αυξήσει την προφανώς ORR στις προηγμένες NSCLC ασθενείς. Σε ανάλυση υποομάδας, παρατηρήσαμε ότι η celecoxib και rofecoxib μπορεί να παρέχει υψηλότερη ORR από τα χέρια του εικονικού φαρμάκου. Όταν ομαδοποιούνται ανά γραμμή θεραπείας, αναστολείς COX-2 συνδυάζονται σε θεραπεία πρώτης γραμμής παρουσίασαν σημαντική επίδραση στην ORR σε σύγκριση με τους βραχίονες ελέγχου. Ωστόσο, η αυξημένη ORR δεν παρατηρήθηκε σε θεραπεία δεύτερης γραμμής με αναστολείς COX-2. Βασισμένο σε πρότυπο θεραπεία, παρατηρήσαμε μια στατιστικά σημαντική ευνοϊκή επίδραση της χημειοθεραπείας με αναστολείς COX-2 σε ORR αλλά καμία αλλαγή σε ακτινοθεραπεία ή TKIs με αναστολείς COX-2. Παρόμοια αποτελέσματα δεν λήφθηκαν στην επιβίωση ενός έτους. Σε όλες τις αναλύσεις υποομάδων, δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην επιβίωση ενός έτους βρέθηκαν μεταξύ των ομάδων μελέτης και τις ομάδες εικονικού φαρμάκου. Επιπλέον, οι αναστολείς COX-2 δεν είχε σημαντική επίδραση στο λειτουργικό σύστημα και PFS. Παρά το γεγονός ότι οι αναστολείς COX-2 δεν μειώνουν σημαντικά τη βαθμολογία της QLQ-C30, η βελτίωση στον πόνο αναφέρθηκε σε τρεις μελέτες [19,22,23]. Αυτά τα αποτελέσματα πρότειναν ότι χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με αναστολείς COX-2 για ασθενών με προχωρημένο NSCLC μπορεί να λάβει υψηλότερη ORR σε σύγκριση με άλλες συνδυασμένες θεραπευτικές επιλογές. Πράγματι, ορισμένες μελέτες έδειξαν ότι οι αναστολείς COX-2 μπορεί να ενισχύσει την δραστικότητα κατά του όγκου των συμβατικών αντικαρκινικών παραγόντων in vitro και in vivo, ιδιαίτερα ταξάνες [13,28]. Η μελέτη μας απέδειξε επίσης ότι οι αναστολείς COX-2 σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής θα μπορούσε να κερδίσει την καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία. Ωστόσο, δεν βρήκαμε ότι η χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με αναστολείς COX-2 βελτίωσε τους δείκτες επιβίωσης ασθενών με προχωρημένο NSCLC. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι ο αναστολέας COX-2 θα μπορούσε να μειώσει τα επίπεδα εντός του όγκου του COX-2 και προσταγλανδίνης Μ (PGE-Μ), η οποία υψηλή έκφραση προκλήθηκε από χημειοθεραπεία [28]. Στη μελέτη της Mutter et al, υπήρχε μια σαφής συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων PGE-M με απόκριση (

P

= 0.005), αλλά όχι με την επιβίωση (

P

= 0,114) [29]. Έτσι, θεωρείται ότι η COX-2 αναστολές μπορεί να συμβάλει στην τοπική ελέγχου με τη βελτίωση των αποτελεσμάτων της χημειοθεραπείας και έχουν λιγότερο ή καθόλου επίδραση στους δείκτες επιβίωσης. Επιπλέον, ορισμένοι παράγοντες που περιγράφονται για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας των αναστολέων COX-2 για τη θεραπεία προχωρημένο NSCLC. Μια μελέτη έδειξε ότι η διάμεση OS ασθενείς (≤65 ετών) ήταν 12,2 μήνες στο σκέλος της μελέτης σε σύγκριση με 4,0 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου [15]. Άλλες δύο χαρτιά να εννοηθεί ότι η διάμεση OS με αναστολείς COX-2 ήταν μεγαλύτερη από εκείνη με το εικονικό φάρμακο σε γυναίκες ασθενείς [14, 22]. Όταν ο δείκτης της έκφρασης της COX-2 ήταν περισσότερο από 4, οι ασθενείς με celecoxib είχαν καλύτερη OS και PFS από εκείνους που δεν celecoxib [14]. Αν τα επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) προεπεξεργασία πλάσματος περιορίζεται σε κάτω των 200 pg /ml, σελεκοξίμπη είχε προστατευτική επίδραση στην επιβίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [30].

τοξικότητες, ειδικά καρδιαγγειακή τοξικότητα, που προκαλείται από Οι αναστολείς COX-2 περιορίσει τις εφαρμογές και την έρευνα για τον καρκίνο του. Ειδικότερα, η Αδενωματώδεις πολύποδας Πρόληψης για Vioxx δίκη πρότεινε ότι η ροφεκοξίμπη μπορεί να επιταχύνει τον κίνδυνο θρομβωτικών επεισοδίων, κυρίως έμφραγμα του μυοκαρδίου και το ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό γεγονότα [31]. Ως εκ τούτου, δύο τυχαιοποιημένες μελέτες δεν κατάφερε να ολοκληρώσει την πρόσληψη των εθελοντών σύμφωνα με το αρχικό σχέδιο [20,23]. Μια πρόσφατα δημοσιευμένη μετα-ανάλυση έδειξε ότι η μακροχρόνια χρήση της celecoxib για τη θεραπεία προχωρημένων καρκίνων μπορεί να αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο βαθμού 3 και βαθμού 4 καρδιαγγειακών συμβαμάτων (RR = 1,78? 95% CI: 1,30 – 2,43) [32]. Στην παρούσα μετα-ανάλυση, δεν βρήκαμε ότι η COX-2 αναστολείς για τη θεραπεία του NSCLC θα μπορούσαν να επεκτείνουν τον κίνδυνο θρόμβωσης ή εμβολής (RR = 1,23? 95% CI: 0,71, 2,14) και τον κίνδυνο καρδιακής ισχαιμίας (RR = 2,35 ? 95% CI: 0,61, 9,0). Ωστόσο, ο κίνδυνος λευκοπενία και θρομβοπενία στην αγκαλιά του πειράματος ήταν αξιοσημείωτη λόγω της προφανούς αύξησης της RR (βλέπε Πίνακα 4). Μια μελέτη υπονοείται ότι η COX-2 μπορεί να παίζει έναν σημαντικό ρόλο στην ανάκτηση του μυελού των οστών μετά από χημειοθεραπεία [33], η οποία είναι μια πιθανή εξήγηση για την υψηλότερη συχνότητα του λευκοπενία και θρομβοκυτταροπενία στους βραχίονες πείραμα. Επιπλέον, apricoxib μπορεί να μειώσει αποτελεσματικά τον κίνδυνο της διάρροιας που προκαλείται από erlotinib.

Παρά χωρίς σημαντική ετερογένεια στην προκατάληψη δημοσιεύσεων, μας μετα-ανάλυση είχε επίσης κάποιους περιορισμούς. Κατ ‘αρχάς, οι περισσότεροι ασθενείς σε μας μετα-ανάλυση ήταν στο στάδιο IIIB ή IV του NSCLC [14-16,19,21-24] και μόνο μία μελέτη με τη φάση ΙΙ-ΙΙΙ NSCLC [20], έτσι δεν θα μπορούσαμε να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα των Οι αναστολείς COX-2 για την πρόωρη NSCLC. Δεύτερον, η μετα-ανάλυση, ενδεχομένως επηρεαστεί από την κακή πρόσληψη σε δύο τυχαιοποιημένες μελέτες [19, 23]. Τρίτον, δεν είναι όλοι οι RCT που παρέχονται επαρκή στοιχεία σε σχέση με το ORR και δείκτες επιβίωσης, η οποία επηρέασε τα ενοποιημένα αποτελέσματα στην παρούσα μετα-ανάλυση. Επιπλέον, μόνο οι ασθενείς με μείωση ≥50% στα ούρα PGE-M μετά από 5 ημέρες θεραπείας με apricoxib μπορούσαν να εγγραφούν σε δύο μελέτες [15,16]. Επιπλέον, μόνο apricoxib σε συνδυασμό με θεραπεία δεύτερης γραμμής αναφέρθηκε. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα της apricoxib για NSCLC θα υποφέρουν σε μεγάλο βαθμό λόγω της μεροληψίας επιλογής. Τέλος, υπήρχαν τρεις μελέτες φάσης ΙΙΙ και έξι δοκιμές φάσης ΙΙ σε αυτή την μετα-ανάλυση. Μόνο μία μελέτη με τη φάση ΙΙ-ΙΙΙ NSCLC αντιμετωπίζονται με ακτινοθεραπεία με ή χωρίς ταυτόχρονη celecoxib είχε συμπεριληφθεί αυτό το μετα-ανάλυση. Αυτοί οι παράγοντες δείχνουν ότι η μελέτη μας ίσως έχουν κλινικά και μεθοδολογική ετερογένεια.

Συμπεράσματα

Αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε ότι οι αναστολείς COX-2 μπορεί να αυξήσει ORR χημειοθεραπείας με προχωρημένο NSCLC, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με πρώτης γραμμής θεραπεία. Ωστόσο, δεν παρόμοια αλλαγή βρέθηκε στους δείκτες επιβίωσης. Επιπλέον, οι αναστολείς COX-2 μπορεί να διευρύνει μυελοτοξικότητα που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία. Παρά τη μη σημαντική επέκταση στην καρδιαγγειακή τοξικότητα, η χρήση των αναστολέων COX-2 είναι φρόνιμο για τους ασθενείς με ιστορικό καρδιακών νόσων. Με βάση αυτά τα ευρήματα, τα οφέλη σε σχέση με τους κινδύνους των αναστολέων COX-2 για τη θεραπεία προχωρημένο ΜΜΚΠ πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 PRISMA Checklist. PRISMA 2009 λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0151939.s001

(DOC)