Αφηρημένο

Η μετάσταση είναι μια από τις πιο αινιγματικές πτυχές της παθογένειας του καρκίνου και αποτελεί μια σημαντική αιτία του καρκίνου -associated θνησιμότητας. Δευτερογενής καρκίνο των οστών (SBC) είναι μια πολύπλοκη ασθένεια που προκαλείται από τη μετάσταση των καρκινικών κυττάρων από πρωτογενή θέση τους και χαρακτηρίζεται από περίπλοκες αλληλεπίδραση των μοριακών αλληλεπιδράσεων. Προσδιορισμός των στόχων για πολυπαραγοντικές ασθένειες όπως SBC, η πιο συχνή επιπλοκή των καρκίνων του μαστού και του προστάτη, είναι μια πρόκληση. Προς την επίτευξη του στόχου μας για αναγνώριση των στόχων ειδικών για SBC, κατασκευάσαμε ένα «Καρκίνος γονίδια Network», έναν εκπρόσωπο πρωτεΐνη interactome των γονιδίων του καρκίνου. Χρησιμοποιώντας γράφημα θεωρητικές μεθόδους, λάβαμε ένα σύνολο βασικών γονιδίων που είναι σχετικές για τα γενόσημα μηχανισμούς των καρκίνων και έχουν ένα ρόλο στη βιολογική βασικό χαρακτήρα. Έχουμε συντάξει επίσης επιμεληθεί σύνολο δεδομένων των 391 SBC γονιδίων από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία που χρησιμεύει ως βάση οντολογική συσχετισμοί της δευτεροβάθμιας καρκίνο των οστών. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, έχουμε εφαρμόσει μια στρατηγική που βασίζεται στις γενικές γονίδια του καρκίνου, γονίδια SBC και η μέθοδος εμπλουτισμού γονίδιο οντολογία, να ληφθεί μια σειρά από στόχους που είναι ειδικά για μετάσταση στα οστά. Μέσω αυτής της μελέτης, παρουσιάζουμε μία προσέγγιση για την ανίχνευση μιας από τις μείζονες επιπλοκές σε καρκίνους, δηλαδή, μετάσταση. Τα αποτελέσματα σε γονίδια τα οποία παίζουν ρόλους γένους στο φαινότυπο του καρκίνου, που λαμβάνεται από την ανάλυση του δικτύου «καρκινικά γονίδια Δικτύου», έχει ευρύτερες επιπτώσεις στην κατανόηση του ρόλου των μοριακών ρυθμιστών στους μηχανισμούς των καρκίνων. Συγκεκριμένα, η μελέτη μας παρέχει ένα σύνολο πιθανών στόχων που είναι οντολογική και κανονιστικό ενδιαφέρον για δευτερογενή καρκίνο των οστών

Παράθεση:. Vashisht S, Bagler G (2012) Μια προσέγγιση για την ταυτοποίηση των στόχων ειδικών για μετάσταση στα οστά Χρήση Τα γονίδια του καρκίνου Interactome και Gene Analysis οντολογία. PLoS ONE 7 (11): e49401. doi: 10.1371 /journal.pone.0049401

Επιμέλεια: Matthias Dehmer, UMIT, Αυστρία

Ελήφθη: 5 Ιουλίου 2012? Αποδεκτές: 11 του Οκτωβρίου, 2012? Δημοσιεύθηκε: 14, Νοεμβρίου 2012

Copyright: © 2012 Vashisht, Bagler. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Δεν υπάρχει τρέχουσα εξωτερικές πηγές χρηματοδότησης για τη μελέτη αυτή

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος είναι μια ασθένεια των πολλαπλών συστημάτων και των συστατικών που αλληλεπιδρούν. και στα δύο μοριακό και κυτταρικό επίπεδο που οδηγεί στην έναρξη, την εξέλιξη και την εξάπλωση της ασθένειας [1], [2]. Οι μεταβαλλόμενες αλληλεπιδράσεις αυτών των συστημάτων σε ένα δυναμικό περιβάλλον υπογραμμίζουν την εγγενή πολυπλοκότητα της νόσου. Μέχρι πρόσφατα, ο καρκίνος έχει μελετηθεί με απλουστευτική προσέγγιση εστιάζοντας σε μια συγκεκριμένη μετάλλαξη ή ένα μονοπάτι. Τον τελευταίο καιρό έχει υπάρξει μια τεράστια αύξηση στη μελέτη συστημάτων επιπέδου του καρκίνου και τη χρήση ολοκληρωμένων προσεγγίσεων για την κατανόηση των μηχανισμών των καρκίνων [3], [4] και τις μεταστάσεις τους [5], [6].

Μετάσταση είναι ένα από τα πιο αινιγματικά χαρακτηριστικά των καρκίνων που χαρακτηρίζονται από σύνθετες μοριακές αλληλεπιδράσεις [1], [7]. Είναι υπεύθυνη για την όσο το 90% της θνησιμότητας του καρκίνου που σχετίζεται, όμως παραμένει το πιο ελάχιστα κατανοητή συνιστώσα της παθογένεσης του καρκίνου [7], [8]. μετάσταση όγκου είναι μία πολυσταδιακή διαδικασία κατά την οποία τα κακοήθη κύτταρα εξαπλωθεί από τον πρωτογενή όγκο σε discontiguous όργανα [7]. Μεταστατική διάδοση περιλαμβάνει μια σειρά από βήματα που αφορούν την εισβολή, ενδαγγείωση, εξαγγείωση, την επιβίωση, τη φοροδιαφυγή της άμυνας του ξενιστή και την προσαρμογή στο ξένο μικροπεριβάλλον [7], [8].

Δευτεροβάθμια καρκίνο των οστών (SBC) είναι μια πολύπλοκη ασθένεια που περιλαμβάνουν αλληλεπίδραση του οστεολυτικές και osetoblastic μηχανισμούς [9] (Σχήμα 1). μεταστάσεις οστών είναι η πιο συχνή επιπλοκή των καρκίνων του μαστού και του προστάτη με ένα πολύ υψηλό ροπή του μεταστάσεις στα οστά προκαλεί πόνο στα οστά, κάταγμα, υπερασβεστιαιμία και παράλυση [10] – [13]. Οι μαστού και του προστάτη καρκινώματα συχνά γνωστό να χρειαστούν χρόνια για να αναπτύξουν αποικίες μεταστατικό (σε περιορισμένο αριθμό θέσεων) υποδηλώνοντας ότι σε αυτούς τους καρκίνους, τα κύτταρα χρησιμοποιούν διακριτές προσαρμοστική προγράμματα για Βότσαλο κόπο μαζί συγκρότημα μετατοπίσεις σε προγράμματα γονίδιο έκφρασης [14]. Πολλά μόρια και των συναφών οδών αναφερθεί ότι εμπλέκεται στην μετάσταση των καρκινικών κυττάρων από τον καρκίνο του μαστού [13], [15] – [22] και εκείνων που προέρχονται από καρκίνο του προστάτη [10], [18], [23] – [30].

Bone μετάσταση αποτελέσματα από την ανισορροπία της φυσιολογικής διαδικασίας ανακατασκευής του οστού που αφορούν οστεολυτικού (που οδηγεί στην καταστροφή των οστών) και οστεοβλαστική (που οδηγούν σε παρεκκλίνουσα σχηματισμό των οστών) μηχανισμούς. μεταστάσεις του καρκίνου του μαστού είναι συνήθως οστεολυτικές, ενώ προστάτη μεταστάσεις καρκίνου είναι συνήθως οστεοβλαστική. Οστεολυτικές μετάστασης: Οστεολυτικές μετάσταση των κυττάρων του όγκου συνεπάγεται «φαύλο κύκλο» μεταξύ των κυττάρων του όγκου και του σκελετού. Ο φαύλος κύκλος πολλαπλασιάζεται από τέσσερις συντελεστές: τα καρκινικά κύτταρα, οστεοβλάστες σχηματισμού οστού, οστεοκλάστες επαναρρόφησης των οστών και αποθηκεύεται παράγοντες μέσα οστικής μήτρας. σχηματισμό οστεοκλαστών και τη δραστηριότητα ρυθμίζονται από την οστεοβλαστών, προσθέτοντας πολυπλοκότητα στο φαύλο κύκλο. Τα καρκινικά κύτταρα απελευθερώνουν ορισμένους παράγοντες περιλαμβανομένων των IL-1, IL-6, IL-8, IL-11, PTHrP και TNF που διεγείρουν οστική απορρόφηση στους οστεοκλάστες. Οι παράγοντες αυτοί ενισχύουν την έκφραση του ΚΑΝΚΕ πάνω OPG από οστεοβλάστες, ανατροπή της ισορροπίας προς ενεργοποίηση οστεοκλαστών προκαλώντας έτσι επαναρρόφηση οστού. Αυτή η λύση των οστών διεγείρει την απελευθέρωση της ΒΜΡ, ΤΟΡβ, IGFs και FGFs για την τόνωση της ανάπτυξης των μεταστατικών καρκινικών κυττάρων στα οστά. Οστεοβλαστικά μετάστασης: Παράγοντες που απελευθερώνεται από osetoblastic κύτταρα, όπως ΕΤ-1, Wnt, ErbB3, VEGF διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην οστεοβλαστική μετάσταση αυξάνοντας τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και να ενισχύσει την επίδραση άλλων αυξητικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων PDGF, FGFs, IGF-1. διαφοροποίηση των οστεοβλαστών αυξάνεται επίσης με BMPs μέσω της ενεργοποίησης ορισμένων παραγόντων μεταγραφής. Ουροκινάσης ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (υΡΑ), μια πρωτεάση, ενεργεί επίσης ως μεσολαβητής για την οστεοβλαστική μετάσταση στα οστά από διάσπαση οστεοκλαστών παράγοντες οστική απορρόφηση υπεύθυνη για τη ρύθμιση της διαφοροποίησης των οστεοκλαστών? εμποδίζοντας έτσι την οστική απορρόφηση.

Η είναι

Οι καρκίνοι που χαρακτηρίζονται από το σήμα κατατεθέν των διαδικασιών και την κοινή τους μηχανισμούς που εμπλέκονται στην έκφραση του φαινοτύπου της νόσου. Είναι μια πρόκληση για τον εντοπισμό τέτοιων γονιδίων που εμπλέκονται σε γενικές μηχανισμούς του καρκίνου. Ταυτοποίηση τέτοιων «γενόσημο φάρμακο γονίδια του καρκίνου» μπορεί να μας βοηθήσει να επικεντρωθεί σε «νόσο συγκεκριμένα γονίδια του καρκίνου» της δυνητική θεραπευτική αξία. Λόγω της πολυπλοκότητας και λεπτή μηχανισμούς που εμπλέκονται στη μετάσταση, είναι δύσκολο να προσδιοριστούν οι μηχανισμοί ελέγχου τους. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να έχουμε μεθόδους για την ταυτοποίηση των γονιδίων και των ρυθμιστικών μηχανισμών που αποτελούν το κλειδί για μια σύνθετη παθογόνο κατάσταση όπως δευτερογενή καρκίνο των οστών. Σύνθετα μοντέλα δίκτυο interactomes, μαζί με την ανάλυση και την υπερεκπροσώπηση μελέτες γράφημα-θεωρητική, μας παρουσιάζουν μια χρήσιμη στρατηγική για την ανίχνευση μορίων που βρίσκονται στο επίκεντρο των μηχανισμών SBC και, συνεπώς, εν δυνάμει θεραπευτικών στόχων.

κυτταρικές λειτουργίες αντικατοπτρίζουν την κατάσταση του κυττάρου ως συνάρτηση ενός περίπλοκου πλέγματος αλληλεπιδράσεων μεταξύ μεγάλου αριθμού γονιδίων, μεταβολίτες, οι πρωτεΐνες και τα μόρια RNA. Ένας φαινότυπος ασθένεια αντικατοπτρίζει διάφορες τάστασις διεργασίες που αλληλεπιδρούν σε ένα πολύπλοκο δίκτυο και σπάνια είναι μια συνέπεια της ανωμαλίας σε ένα μόνο προϊόν γονιδίου-δράστη [3]. Η κατανόηση των ασθενειών, στο πλαίσιο της διοργάνωσης των αρχών της αρχιτεκτονικής των βιολογικών δικτύων μας επιτρέπει να αντιμετωπίσει κάποιες θεμελιώδεις ιδιότητες των γονιδίων που εμπλέκονται στην ασθένεια. Μελέτη interactomes πρωτεΐνης νόσου προσφέρει μια καλύτερη κατανόηση των γονιδίων συγκεκριμένες ασθένειες και τις διεργασίες που εμπλέκονται και μπορεί να προσφέρει καλύτερους στόχους για την ανάπτυξη φαρμάκων. Τα δίκτυα μοριακή αλληλεπίδραση που χαρακτηρίζεται από την παρουσία λίγων υψηλά συνδεδεμένους κόμβους, που συχνά αποκαλείται κόμβους, γεγονός που υποδηλώνει έναν ιδιαίτερο ρόλο αυτών των promiscuous αλληλεπιδρούν. Hubs του interactomes πρωτεΐνης είναι πιο πιθανό να είναι ουσιώδης για την επιβίωση [31] και επίσης αναφέρεται ότι είναι σημαντικό για το ρυθμό κυτταρικής ανάπτυξης [32]. Πρωτεΐνες με υψηλά betweenness [33], [34] έχει αναφερθεί ότι έχουν πολύ μεγαλύτερη τάση να είναι απαραίτητα γονίδια [35], [36]. Οι πρωτεΐνες του καρκίνου φέρεται να είναι πιο κεντρική στην πρωτεΐνη interactome και είναι, κατά μέσο όρο, συμμετέχουν σε διπλάσιες αλληλεπιδράσεις με εκείνες των πρωτεϊνών μη-καρκίνου [37].

Ο Gene Ontology [38] σχέδιο προβλέπει μια οντολογία των καθορισμένων όρων που αντιπροσωπεύουν ιδιότητες γονιδιακού προϊόντος. Η οντολογία καλύπτει τρεις τομείς: κυτταρικό συστατικό, μέρη ενός κυττάρου ή εξωκυτταρικό περιβάλλον του? μοριακή λειτουργία, στοιχειακή δραστηριότητες ενός προϊόντος γονιδίου σε μοριακό επίπεδο και βιολογική διαδικασία, σύνολα μοριακών γεγονότων με καθορισμένη αρχή και τέλος, είναι σχετικές με τη λειτουργία του ολοκληρωμένου μονάδων διαβίωσης. μέθοδοι εμπλουτισμού GO παρέχουν έναν τρόπο για να εξαγάγετε βιολογική διορατικότητα από ένα σύνολο γονιδίων χρησιμοποιώντας τη δύναμη των συνόλων γονιδίων [39]. Εμπλουτισμός ανάλυση περιλαμβάνει προσδιορισμό των όρων GO που υπερεκπροσωπούνται σημαντικά σε ένα δεδομένο σύνολο γονιδίων με τη χρήση στατιστικών μοντέλων όπως υπεργεωμετρική και chi τετράγωνο κατανομές [40]. Ένα μεγάλο ρεπερτόριο των εργαλείων έχει αναπτυχθεί τα τελευταία χρόνια για την ανάλυση εμπλουτισμού [41], [42]. Μέθοδοι μελέτες ανάλυσης του δικτύου και τον εμπλουτισμό έχουν ουσιαστικά χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό των στόχων των ασθενειών όπως το σύνδρομο χρόνιας κόπωσης [43], μείζονα καταθλιπτική διαταραχή [44], γλοιοβλάστωμα [45], του παχέος καρκινογένεση [46] και πρωτοπαθούς ανοσοανεπάρκειας [47].

σε αυτή τη μελέτη, έχουμε ως στόχο να προσδιορίσει δευτεροβάθμιας καρκίνο των οστών συγκεκριμένα γονίδια. Επίτευξη αυτού του στόχου, θα χρησιμοποιηθεί μια σύνθετη στρατηγική (Σχήμα 2) που αφορούν την αναγνώριση των γονιδίων του καρκίνου διευκρινίζοντας γενική μηχανισμούς του καρκίνου, την κατάρτιση των γονιδίων που εμπλέκονται στην μετάσταση στα οστά και ταυτοποίηση των γονιδίων που σημειώνονται με GO όρους ειδικά για δευτερογενή καρκίνο των οστών, για την απόκτηση συγκεκριμένων στόχων νόσο . Ενώ η ανάλυση του δικτύου παρέχει μια προοπτική συστήματα σύνθετων μοριακών μηχανισμών και βοηθάει στον εντοπισμό κύριων συστατικών του (λειτουργικά στοιχεία), η μέθοδος εμπλουτισμού γονίδιο επιτρέπει την αναγνώριση των χαρακτηριστικών οντολογική χαρακτηριστικά των συνόλων γονιδίων. Κατασκευάσαμε πρώτα μία αντιπροσωπευτική πρωτείνη interactome όλων των γονιδίων του καρκίνου και λαμβάνονται κόμβους που εμπλέκονται σε γενικές μηχανισμούς του καρκίνου. Περαιτέρω, έχουμε συντάξει ένα σύνολο πειραματικά επαληθευτεί γονιδίων από τη βιβλιογραφία που εμπλέκεται στη μετάσταση του πρωτογενούς μαστού και του καρκίνου του προστάτη στα οστά, την κυρίαρχη αιτία δευτερογενούς καρκίνου των οστών. Χρησιμοποιώντας έναν συνδυασμό της ανάλυσης πρωτεϊνών interactome και μελέτες εμπλουτισμού οντολογία γονιδίων, λάβαμε μια σειρά γονιδίων (στόχοι) ειδικά για τους μηχανισμούς SBC. Η μελέτη μας παρέχει μια προσέγγιση για τον εντοπισμό στόχων ειδικών σε ένα σύνθετο φαινότυπο της νόσου (μετάσταση στα οστά), συνδυάζοντας την ανάλυση των συστημάτων σε επίπεδο interactome και οντολογικές μελέτες.

Η στρατηγική που εφαρμόστηκε στην παρούσα εργασία αποτελείται τρία καθήκοντα, που οδηγεί σε τρεις αντίστοιχο γονίδιο-σύνολα που χρησιμοποιήθηκαν για την απόκτηση SBC-ειδικούς στόχους του πιθανή θεραπευτική αξία. (Α) Μια συλλογή από τα γονίδια του καρκίνου από τη βάση δεδομένων CancerGenes χρησιμοποιήθηκε για να κατασκευαστεί ένα αντιπροσωπευτικό καρκίνο γονίδια interactome (γονίδια του καρκίνου του δικτύου? CGN) με τη χαρτογράφηση τους σε μια ανθρώπινη πρωτεΐνη interactome αναφοράς (Ανθρώπινη Πρωτεΐνη βάση δεδομένων αναφοράς? HPRD). λήφθηκαν με χρήση μεθόδων ανάλυσης δικτύου, πρωτεΐνες που είναι κεντρικής σημασίας για CGN και την αλληλεπίδραση της δυναμικής. Αυτές σύνολο γονιδίων (SET-Α? Σκιασμένη περιοχή) βρέθηκε να συσχετίζοντας καλά με γονίδια που εμπλέκονται σε γενικές μηχανισμούς του καρκίνου (Σχήμα 6), καθώς και εκείνα που περιγράφονται ως ουσιώδεις χρησιμοποιώντας δεδομένα φαινότυπο ποντικού (Σχήμα 8). Η CGN, που αποτελείται από 11602 αλληλεπιδράσεων μεταξύ 2665 πρωτεϊνών, χρησιμεύει επίσης ως ένα σύνολο αναφοράς (το σύμπαν) για μελέτες εμπλουτισμού γονίδιο? (Β) Ένα σύνολο γονιδίων (Δευτερογενής Bone γονίδια του καρκίνου? SBCGs) που εμπλέκεται στην μετάσταση στα οστά από πρωτογενή καρκίνο του μαστού και του προστάτη, οι πιο συχνές αιτίες της μετάστασης οστών, συντάχθηκε από τη βιβλιογραφία. Αυτό το σύνολο (SET-Β) χρησιμεύει ως βάση των γονιδίων και οντολογική συσχετισμοί της δευτεροβάθμιας καρκίνο των οστών που χαρακτηρίζουν το φαινότυπο της νόσου? (Γ) σημαντικά εμπλουτισμένη όρους GO που χαρακτηρίζουν SBCGs ελήφθησαν από υπερεκπροσώπηση ανάλυση κατά σύμπαν των «γονιδίων του καρκίνου». SET-C, ένα υποσύνολο των CGN, ελήφθη με διαχωρισμό των γονιδίων του καρκίνου που σημειώνονται με αυτά τα SBC-ειδικά οντολογική άποψη. Μέρος του SET-C (εκκολάπτονται περιοχή? Set-c και Set-bc στο Σχήμα 10Α) χρησιμεύει ως ένα «σύνολο πηγή γονίδια του καρκίνου του στόχου» που, και οι δύο, να οντολογική ουσία του SBCGs και δεν συμμετέχουν στη γενική μηχανισμούς του καρκίνου. SBC-συγκεκριμένους στόχους (Σχήμα 3 και Σχήμα 10Β), που είναι τεκμηριωμένα και με τους βασικούς όρους GO (Σχήμα 9) αντικατοπτρίζει ρόλο, τόσο, οι διαδικασίες των οστών και των μηχανισμών μετάσταση, περαιτέρω λαμβάνονται από το σύνολο πηγή.

Η

Αποτελέσματα

CGN ως Εκπρόσωπος interactome του Καρκίνου μηχανισμοί

Εμείς που προορίζεται για την κατασκευή ενός interactome που αντιπροσωπεύει μηχανισμούς που εμπλέκονται στις διαδικασίες που συμβάλλουν στην καρκίνων. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται τα γονίδια που παρατίθενται στη βάση δεδομένων CancerGenes [48], μια συλλογή των γονιδίων του καρκίνου που έχουν αιτιολογικά εμπλακεί σε ογκογένεση. Λάβαμε 3164 γονίδια του καρκίνου από τη βάση δεδομένων CancerGenes, οι οποίες χρησιμοποιήθηκαν για την κατασκευή ενός interactome. Τα γονίδια αυτά χαρτογραφήθηκαν στην Ανθρώπινη Πρωτεΐνη βάση δεδομένων αναφοράς [49], μια βάση δεδομένων των επιμελημένες πρωτεομική πληροφοριών που αφορούν στις ανθρώπινες πρωτεΐνες, για την κατασκευή του δικτύου γονίδια του καρκίνου (CGN). CGN αντιπροσωπεύει έτσι ένα περίπλοκο δίκτυο των πρωτεϊνών του καρκίνου. CGN περιλαμβάνει 11602 αλληλεπιδράσεις μεταξύ 2665 πρωτεϊνών. Το Σχήμα 3 απεικονίζει την CGN, μια αντιπροσωπευτική πρωτεΐνη interactome μοριακών παραγόντων και ρυθμιστικές αλληλεπιδράσεις τους, εμπλέκονται στο φαινότυπο της νόσου του καρκίνου. Με βάση τις προηγούμενες εκθέσεις [3], υποθέτουμε ότι οι πρωτεΐνες που είναι το κλειδί για τη δομική ακεραιότητα και την αλληλεπίδραση της δυναμικής των CGN θα αντιστοιχούν σε πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε ρυθμιστικούς μηχανισμούς γενόσημων σε καρκίνους.

γονίδια του καρκίνου του δικτύου (CGN) είναι ένα πρωτεΐνη interactome των γονιδίων του καρκίνου που ενσωματώνουν μοριακών μηχανισμών των καρκίνων. Κάθε κόμβος αντιπροσωπεύει μια πρωτεΐνη του καρκίνου και μία ακμή μεταξύ δύο κόμβων αντιπροσωπεύει μία αλληλεπίδραση πρωτεΐνης-πρωτεΐνης. Το γιγαντιαίο σύμπλεγμα αποτελείται από 89% όλων των γονιδίων του καρκίνου. Οι κόμβοι του CGN, τα γονίδια του καρκίνου στο επίκεντρο της δυναμικής δομική σταθερότητα και πληροφορίες, απεικονίζονται σε αποχρώσεις του κόκκινου. Οι κόμβοι κωδικοποιούν γονίδια που εμπλέκονται σε γενικές μηχανισμούς του καρκίνου και εκείνων που έχουν ταξινομηθεί ως απαραίτητη τη χρήση φαινοτυπική δεδομένα από το ποντίκι Γονιδιώματος Πληροφορικής. 88% αυτών των κόμβων είναι απαραίτητο ( «σκούρο κόκκινο) και το υπόλοιπο μη ουσιωδών (« κόκκινο φως »). Τα SBC-συγκεκριμένους στόχους, με οντολογικό ρόλο στις διαδικασίες των οστών και μετάσταση, τονίζεται στην «πράσινη».

Η έχουν

τοπολογικά Κεντρική γονίδια του CGN Correlate να Generic Καρκίνου Μηχανισμοί

δίκτυα Μοριακής αλληλεπίδραση έχουν αναφερθεί ότι έχουν μια κλίμακα άνευ φύση χαρακτηρίζεται από την παρουσία λίγων κόμβων που είναι κρίσιμες για τα δίκτυα [50]. Τέτοια κέντρα της interactomes πρωτεΐνης αναφερθεί να είναι περισσότερο απαραίτητη για την επιβίωση [31] και επίσης σημαντικό για το ρυθμό κυτταρικής ανάπτυξης [32]. Οι πρωτεΐνες με υψηλή betweenness αναφερθεί ότι έχουν πολύ μεγαλύτερη τάση να είναι απαραίτητα γονίδια [35], [36]. Οι πρωτεΐνες Καρκίνος αναφερθεί να είναι πιο κεντρικές στην πρωτεΐνη interactome και είναι, κατά μέσο όρο, που εμπλέκονται στην διπλάσιες αλληλεπιδράσεις ως πρωτεΐνες μη καρκινικά [37]. Όπως αναφέρθηκε για άλλους βιολογικούς μοριακή δίκτυα [50], [51], διαπιστώνουμε ότι CGN έχει μια κλίμακα χωρίς χαρακτήρα που δείχνει την παρουσία του εξαιρετικά ετερόκλητα αλληλεπιδρούν κόμβους διανομέα και εκείνων που μεσολαβεί ένα μεγάλο αριθμό αλληλεπιδράσεων (Σχήμα 4) [52].

Οι διανομές (Α) πτυχίο και (Β) του στρες (όπως και ομαλοποιημένη ομόλογό του «betweenness») δείχνουν μια κλίμακα χωρίς χαρακτήρα. Διακεκομμένες γραμμές δείχνουν την εφαρμογή του νόμου εξουσία με εκθέτη του -2,85 και -2,13, αντίστοιχα. Αυτό υποδεικνύει παρουσία αδιάκριτα πρωτεϊνών που αλληλεπιδρούν με υψηλούς βαθμούς και κεντρική μεσολαβητών που παίζουν ρόλο στη δυναμική των πληροφοριών σε όλο το δίκτυο, αντίστοιχα.

Η

Εμείς υπολογίζεται επτά παραμέτρους που αντανακλούν τοπολογικά χαρακτηριστικά (πτυχίο [53] και συνδεσιμότητα γειτονιά [54]), η ροή του δικτύου (betweenness [33], [34], το στρες [33], [34] και το μέσο μήκος συντομότερης διαδρομής [55]) και των τοπικών ομαδοποίησης (συντελεστής ομαδοποίησης [53], [55], [56 ] και τοπογραφικών συντελεστή [57]). Οι «κλειδί» των πρωτεϊνών, που είναι τοπολογικά και δυναμικά στο επίκεντρο CGN, ταυτοποιήθηκαν με ανάλυση του δικτύου. Για το σκοπό αυτό, «βαθμός», «άγχος» και το κανονικοποιημένο ομόλογό του τελευταίου, «betweenness», χρησιμοποιήθηκαν για την αναγνώριση του κεντρικού πρωτεϊνών CGN. Θεωρούμε ότι οι επιλεγμένες παράμετροι δείχνουν πολύ υψηλό αμοιβαία θετικές συσχετίσεις (Σχήμα 5). Τα καλύτερα-κατετάγη πρωτεϊνών από κάθε μία από τις παραμέτρους αυτές συντάχθηκαν, για διάφορα κατώφλια (Top25-Top200), για την ταυτοποίηση πρωτεϊνών που χαρακτηρίζονται ως «κέντρα» (Set-Α στο Σχήμα 2 και Πίνακας S1).

Η Heatmap των κατά ζεύγη συσχετισμοί μεταξύ των επτά παραμέτρων που απαριθμούν τοπολογικές, δυναμικά και τοπικά χαρακτηριστικά ομαδοποίηση του δικτύου: betweenness, το άγχος, το βαθμό, συνδεσιμότητα γειτονιά (neigh_conn), ο συντελεστής ομαδοποίησης (clust_coeff), το μέσο μήκος συντομότερης διαδρομής (avg_short_paths) και τοπογραφικών συντελεστή ( topo_coeff). Ο θερμικός χάρτης αναδεικνύει τρεις παραμέτρους με πολύ υψηλό αμοιβαία θετικές συσχετίσεις (r = 0,8989, 0,9930 και 0,9210): πτυχίο, betweenness και το άγχος. Το άνω τρίγωνο του heatmap απεικονίζει συσχετίσεις κατά ζεύγη ως διαγράμματα πίτας. Το κάτω τρίγωνο απεικονίζει τις θετικές και αρνητικές συσχετίσεις σε αποχρώσεις του μπλε και κόκκινο, αντίστοιχα? το πιο σκούρο το χρώμα τόσο ισχυρότερη είναι η συσχέτιση. Θετικές και αρνητικές συσχετίσεις απεικονίζονται επίσης με δεξί και αριστερό χέρια διαγώνιες γραμμές

Η

Θεωρούμε ότι η «κόμβους» (εικόνα 3? Όριο Top75)., Που θα έχουν προσδιοριστεί, περιλαμβάνουν γονίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση της διαδικασίες που είναι γνωστές για να είναι γενικά παρούσα σε περισσότερες μορφές καρκίνου [1]. Πρωτεΐνες που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται σε σήματα ανάπτυξης, οδηγώντας έτσι σε αυτάρκεια σε καρκινικά κύτταρα, όπως TGFBR1, EGFR, IGFR1R, GRB2, είναι στα «κέντρα» της CGN [2]. Οι πλήμνες περιλαμβάνουν επίσης RB1, BCL2, ΑΚΤ1, CDK2, CASP8 που εμπλέκονται στους μηχανισμούς της απόπτωσης, στην οποία τα κύτταρα είναι γνωστό ότι αποκτούν αντοχή σε όλους τους τύπους καρκίνων [1], [58]. Το ΤΡ53 πρωτεΐνη καταστολής όγκου, που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται σε πιο συχνά εμφανιζόμενων απώλεια προαποπτωτικών ρύθμισης και που επηρεάζουν την αποπτωτική τελεστή καταρράκτη [59], [60], είναι επίσης παρούσα σε κόμβους CGN. Μία από τις πρωτεΐνες διανομέα, Smad4, είναι γνωστό ότι εμπλέκεται σε διαφοροποίηση, την απόπτωση και κυτταρικό κύκλο [61]. MYC, είναι γνωστό ότι ρυθμίζουν προς τα πάνω κυκλίνες και ρυθμίζουν προς τα κάτω CDKN1A (Ρ21), είναι επίσης ένα από τα κέντρα της CGN.

Επίσης, ελέγξαμε το πόσο καλά οι προσδιορίζονται πλήμνες συσχετίζονται με KEGG-PIC [62], μια συλλογή των γονιδίων από γενικές οδών που εμπλέκονται σε καρκίνους (Πίνακας S2). Το σχήμα 6 δείχνει την επικάλυψη των γονιδίων κόμβο (Top25 να Top200) με γονίδια KEGG-PIC. Διαπιστώνουμε ότι πράγματι οι πλήμνες Top25, που περιλαμβάνει τα πιο ετερόκλητα πρωτεϊνών που αλληλεπιδρούν και μεσολαβεί ένα μεγάλο αριθμό αλληλεπιδράσεων σε γονίδια του καρκίνου interactome, έχουν ένα 74% επικάλυψη με KEGG-PIC. Η ακρίβεια της αναγνώρισης των γενόσημων πρωτεϊνών καρκίνο πέφτει σαν τον ορισμό του «κόμβοι» είναι χαλαρή περαιτέρω (57% για το Top50 και 52% για το Top75). Ως αρνητικός μάρτυρας, για την ικανότητα του δικτύου-μετρικές που βασίζονται κατάταξης για την αναγνώριση γενικές πρωτεΐνες, χρησιμοποιούμε τα γονίδια κατατάσσονται χειρότερη σύμφωνα με τις επιλεγμένες παραμέτρους. Θεωρούμε ότι αυτά τα γονίδια έχουν μια πολύ φτωχή επικάλυψη με γονίδια KEGG-PIC, ακόμη και σε σύγκριση με εκείνη που αναμένεται από τις αντίστοιχες τυχαίες δειγματοληψίες (Σχήμα 6). Αντιμετωπίζουμε Top25, Top50 και Top75 CGN κόμβους ως εκπρόσωποι των γενόσημων γονίδια του καρκίνου και τη χρήση τους, περαιτέρω, να προσδιορίσει SBC-συγκεκριμένους στόχους.

Οι πλήμνες των CGN, που προσδιορίζονται χρησιμοποιώντας την επιλεγμένη παραμέτρους κεντρικότητα του δικτύου, συσχετίζονται με το σύνολο της γενικής γονίδια του καρκίνου (KEGG-PIC). Για τους ορισμούς κόμβο που κυμαίνονται μεταξύ Top25-Top200, οι πλήμνες CGN (κορυφαία γονίδια του καρκίνου) δείχνουν καλή επικάλυψη με KEGG-PIC γονίδια (μαύροι κύκλοι). Η αλληλογραφία της κεντρικότητας του δικτύου και των γενικών ρόλο σε καρκίνους, ήταν αναμενόμενο, σταγόνες, όπως η αυστηρότητα των κριτήριο που χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό των κόμβων έχει χαλαρώσει. Για τα αντίστοιχα τυχαία δείγματα, η επικάλυψη με KEGG-PIC είναι όπως αναμενόταν (αστέρια? Γραμμές σφάλματος δείχνουν τυπικά σφάλματα από 1000 δείγματα). Τα γονίδια του καρκίνου με χειρότερες βαθμολογίες κεντρικότητας (ανοιχτοί κύκλοι), παρουσιάζουν σχεδόν καμία επικάλυψη με γενική γονίδια του καρκίνου? χειρότερη από εκείνη που αναμενόταν από τυχαία δειγματοληψίες. Top75, Top50 και Top25 κόμβους, με 52%, 57% και 74% επικάλυψη με τις γενικές γονίδια του καρκίνου, αντίστοιχα, χρησιμοποιήθηκαν περαιτέρω για την αναγνώριση του SBC-ειδικών γονιδίων του καρκίνου.

Η

GO Εμπλουτισμός CGN Hub γονίδια

Πραγματοποιήσαμε ανάλυση εμπλουτισμό GO των CGN «hub» γονίδια αναγνωρίζονται. Περιμένουμε τα «κέντρα» να εκπροσωπεί γενικές διαδικασίες του καρκίνου που μοιράζονται οι περισσότεροι, και ίσως, όλα τα είδη των ανθρώπινων καρκίνων. Το μοριακό μηχανήματα που ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και τον θάνατο όλων των κυττάρων των θηλαστικών είναι πολύ παρόμοια [1]. Η γενετική μετάλλαξη των φυσιολογικών κυττάρων του σώματος οδηγεί σε ελαττώματα των ρυθμιστικών κυκλωμάτων που διέπουν την κανονική πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την ομοιόσταση, και συλλογικά υπαγορεύουν κακοήθη ανάπτυξη.

Τα καρκινικά κύτταρα δείχνουν αυτάρκεια των σημάτων ανάπτυξης που αφορούν αλλοίωση της διακυτταρικής ή ενδοκυττάριο μηχανισμούς [ ,,,0],2]. Τα μονοπάτια της ανάπτυξης σηματοδότησης υποψία ότι πάσχουν απορρύθμιση σε όλες ανθρώπινους όγκους [2]. Αυτό αντανακλάται στα ακόλουθα σημαντικά υπερεκπροσωπούνται όρους GO των CGN κόμβους: κυτταρική απόκριση στην αυξητική ορμόνη ερέθισμα (GO: 0071378), ρύθμιση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα μονοπάτι σηματοδότησης (GO: 0042058), μετατρέποντας τον υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα βήτα μονοπατιού σηματοδότησης (GO: 0007179), σηματοδοτούν συγκρότημα συναρμολόγησης (GO:. 0007172)

σε αντίθεση με τα φυσιολογικά κύτταρα, τα οποία ανταποκρίνονται σε antigrowth σήματα, τα καρκινικά κύτταρα είναι ευαίσθητα στην antigrowth σήματα λόγω της διακοπής των μονοπατιών που σχετίζονται με το ρολόι του κυτταρικού κύκλου. Διαπιστώνουμε ότι η λίστα μας εμπλουτίζεται σημαντικά όρων GO για CGN κόμβους είχε πολλούς όρους που σχετίζονται με τις διαδικασίες του κυτταρικού κύκλου: μιτωτική G1 του κυτταρικού κύκλου /S μετάβαση σημείο ελέγχου (GO: 0031575), ρύθμιση της G1 /S μετάβαση της μιτωτικής κυτταρικού κύκλου (GO: 2000045 ), DNA απάντηση βλάβη, μεταγωγή σήματος από p53 κατηγορία μεσολαβητή (GO: 0030330), ρύθμιση της πίεσης που ενεργοποιείται ΜΑΡΚ καταρράκτη (GO:. 0007173)

στην ανθρώπινη καρκινογένεση, όλοι οι τύποι καρκίνων είναι γνωστό για την απόκτηση αντίστασης στην απόπτωση [58]. Οι υπερεκπροσωπούνται όροι GO των CGN κόμβους υπογραμμίζουν αυτή την παρατήρηση: απελευθέρωση του κυτοχρώματος c από τα μιτοχόνδρια (GO: 0001836), η ενεργοποίηση των προ-αποπτωτικών προϊόντα γονιδίων (GO: 0008633), κυτταρικό τύπο αποπτωτική διαδικασία (GO: 0097285), κυτταρικό συστατικό αποσυναρμολόγηση εμπλέκονται στην αποπτωτική διαδικασία (GO: 0006921), θετική ρύθμιση της αντι-απόπτωσης (GO: 0045768)

Επιπλέον, διαπιστώνουμε τα εξής σημαντικά εμπλουτισμένη «μοριακή λειτουργία» όρους:. μετασχηματισμού βήτα υποδοχέα αυξητικού παράγοντα, οδός -εξειδικευμένης κυτταροπλασματική δραστηριότητα μεσολαβητή (GO: 0030618), υποδοχέα σηματοδότησης δραστηριότητα τυροσινικής κινάσης πρωτεΐνης (GO: 0004716), σύνδεσης υποδοχέα εφρίνης (GO: 0046875), δραστικότητα κινάσης ΜΑΡ (GO: 0004707), δεσμευτική βήτα-κατενίνης (GO: 0008013) , δέσμευση υποδοχέα κυτοκίνης (GO: 0005126), ανδρογόνων σύνδεσης υποδοχέα (GO: 0050681).

Όλοι οι GO-όρων που αναφέρονται παραπάνω υποστηρίζουν ευρέως γενικές διαδικασίες του καρκίνου. Οι p-τιμές για αυτά τα «σημαντικά εμπλουτισμένη όρους GO των CGN Top75 κόμβους» βρίσκονται στην περιοχή του 10e-4 και 10e-13. Σχήμα 7 απεικονίζει αυτά τα υπερεκπροσωπούνται όρους GO και στατιστικά στοιχεία σχετικά με τον επιπολασμό τους.

Οι μελέτες υπερεκπροσώπηση των Top75 CGN κόμβους αντικατοπτρίζει το ρόλο τους στις γενικές διαδικασίες και λειτουργίες του καρκίνου. Ανάμεσα στα σημαντικά εμπλουτισμένη όρους GO, 17 αντιπροσωπεύουν τα κυκλώματα αυτο-πολλαπλασιασμού (ανοικτό γκρι), 20 αντιπροσωπεύουν κυτταρόστασης και κυκλώματα διαφοροποίηση (σκούρο γκρι) και 4 αντιπροσωπεύουν κυκλώματα βιωσιμότητας (μαύρο).

Η

τοπολογικά Κεντρική Γονίδια της CGN συσχετίζονται με τη βιολογική essentiality

Ελέγξαμε περαιτέρω την βιολογική σημασία των κεντρικών γονίδια CGN. Έχουμε χωριστεί CGN σε δύο σύνολα, απαραίτητα και μη απαραίτητα, χρησιμοποιώντας θηλαστικών Φαινότυπος Οντολογιών [63] για να ταξινομήσει τα γονίδια ως βασικά όταν προκαλείται εμβρυϊκή, περιγεννητική, μετά τη γέννηση ή νεογνικού θνησιμότητα σε μοντέλα ποντικών [64] χρησιμοποιώντας τα φαινοτυπικά δεδομένα από Ποντίκι Genome Πληροφορικής ( MGI) [65]. Το ποσοστό των αναγκαίων γονιδίων υπολογίστηκαν στο «κόμβους» και τους αντίστοιχα μη πλήμνες για διαφορετικούς ορισμούς κόμβο. Το Σχήμα 8 δείχνει τα στατιστικά στοιχεία για το ποσοστό της πλήμνης και μη πλήμνη γονίδια περιγράφονται ως ουσιώδεις. Μεταξύ των επτά παραμέτρων υπολογίζονται, οι πλήμνες προσδιορίζονται χρησιμοποιώντας βαθμό, betweenness και το στρες έχουν ένα σημαντικό ποσοστό των βασικών γονιδίων (μεταξύ 82% έως 92%) (Σχήμα 8Α). Παρεμπιπτόντως, καμία από τις υπόλοιπες τέσσερις παραμέτρους του δικτύου παρουσιάζουν καλή συσχέτιση με βιολογικά βασικό χαρακτήρα. Το μη-κόμβους, όπως αναμενόταν από τις τυχαίες στατιστικές δειγματοληψίες, έχουν περίπου το 50% των βασικών γονιδίων που σχετίζονται, ανεξάρτητα από το μετρικό χρησιμοποιούνται για τη σειρά (Σχήμα 8Β). Για κόμβους που αποτελείται από γονίδια Top75, οι επιλεγμένες παράμετροι έχουν ένα πολύ υψηλό ποσοστό των βασικών γονιδίων (μεταξύ 88% και 89%), σε σύγκριση με τις υπόλοιπες παραμέτρους. Το Σχήμα 3 απεικονίζει την κεντρική φύση του Top75 γονιδίων κέντρο της CGN και τονίζει τα απαραίτητα και μη απαραίτητα γονίδια μεταξύ τους. Αυτό υπογραμμίζει τη σημασία των μετρήσεων του δικτύου έχει επιλεγεί στην κωδικοποιεί βιολογική σημασία. Αυτό είναι σύμφωνο με προηγούμενες εκθέσεις σχετικά με κόμβους είναι πιο ουσιαστικό [64] και την κεντρικότητα του δικτύου των γονιδίων του καρκίνου [37].

Α. Για τους ορισμούς κόμβο που κυμαίνονται μεταξύ Top25 να Top200, οι πλήμνες προσδιορίζονται χρησιμοποιώντας βαθμό (1, «κόκκινο»), betweenness (2, «πράσινες»), και το άγχος (3, «μπλε») έχουν σημαντικά υψηλό ποσοστό (82% -92% ) των βασικών γονιδίων, που ταξινομούνται χρησιμοποιώντας φαινοτυπικά στοιχεία για Mouse Genome Πληροφορικής. Μεταξύ των υπόλοιπων τεσσάρων παραμέτρων συνδεσιμότητα γειτονιά (4) και τοπολογική συντελεστής (5) παρουσιάζουν ούτε σημαντικές ούτε συνεπής συσχέτιση με απαραίτητα γονίδια. Λόγω της φύσης του «συντελεστής ομαδοποίησης» και «μέσο βραχύτερο μήκος διαδρομής» παραμέτρους, τα δεδομένα δεν μπορούν να binned στα ίδια χρονικά διαστήματα. Για συντελεστής ομαδοποίηση, το ποσοστό των αναγκαίων γονιδίων μεταξύ των κόμβων που έχουν μέχρι Top200 βαθμολογίες είναι στην περιοχή του 27% και 62%. Για μέσο βραχύτερο μήκος διαδρομής, το ποσοστό των αναγκαίων γονιδίων για τους κόμβους που έχουν κατάταξη μέχρι Top200 είναι 26%, χειρότερα από ό, τι αναμενόταν από τυχαία δειγματοληψία. B. Στο αντίστοιχο μη-κόμβους, το ποσοστό των βασικών γονιδίων, όπως αναμενόταν από τυχαία δειγματοληψία, ανεξάρτητα από το μέτρο κεντρικότητας ή cut-off που χρησιμοποιούνται για τον ορισμό του κέντρου.

Η

SBCGs και Χαρακτηριστική Όροι GO τους

Γνωρίζοντας ότι η μετάσταση στα οστά προκαλείται κυρίως από εξάπλωση από πρωτογενείς καρκίνους του προστάτη και του μαστού [10] – [13], που αποσκοπεί στην κατάρτιση γονίδια που συνδέονται με αυτές τις διαδικασίες. Έχουμε συντάξει έναν κατάλογο των 391 Δευτεροβάθμια καρκίνο των οστών (SBC) ευαίσθητα γονίδια από πειραματικές μελέτες αναφοράς λογοτεχνία (Set-Β στο Σχήμα 2 και τον Πίνακα S3). Για τον προσδιορισμό της συνάφειας των γονιδίων αυτών στο πλαίσιο της μετάστασης στα οστά, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση υπερεκπροσώπηση χρησιμοποιώντας CGN ως σύμπαν. Οι μελέτες εμπλουτισμό γονίδιο οντολογία του SBCGs αναμένεται να αντανακλούν τις κατηγορίες GO των βιολογικών διεργασιών και της μοριακής λειτουργίες που είναι σχετικές με μετάσταση στα οστά, σύμφωνα με τις γνωστές πτυχές των ρυθμιστικών μηχανισμών των οστικών μεταστάσεων (Σχήμα 1).

Εντοπίσαμε 93 εμπλουτιστεί σημαντικά τους όρους GO των SBCGs για βιολογικές διεργασίες, μοριακές λειτουργίες και κυτταρικά συστατικά. Έχουμε εντοπίσει τα γονίδια CGN σχολιασμένη με οποιαδήποτε από αυτές τις 93 όρων GO για να κατασκευάσει σειρά «Εμπλουτισμένο Γονίδια» (Set-C στο Σχήμα 2). Θεωρούμε ότι από τα 93 σημαντικά εμπλουτισμένη όρους GO, 31 συνδέονται με τις διαδικασίες μετάσταση ή των οστών. Από αυτούς τους 31 όρους GO, 21 είναι οι πλέον κατάλληλες για τους μηχανισμούς μετάσταση και 10 για τις διαδικασίες που σχετίζονται με οστά (Σχήμα 9).

Από τις μελέτες εμπλουτισμό GO των SBCGs, σε επιμέλεια από τη βιβλιογραφία, 21 όροι GO σημασία για μετάσταση ( «ανοιχτό γκρι») και 10 GO όρων που αφορούν οστών ( «σκούρο γκρι») εντοπίστηκαν διαδικασίες

Η

Το παρακάτω όρους GO, που ήταν σημαντικά εμπλουτισμένη, σχετίζονται με τις διαδικασίες των οστών:. οστεοβλαστών διαφοροποίηση (GO: 0001649), ρύθμιση της οστικής αναδιαμόρφωσης (GO: 0046850), ενδοχονδρικού οστεοποίηση (GO: 0001958), οστεοποίηση αντικατάστασης (GO: 0036075), εναπόθεση ασβεστίου στα οστά (GO: 0030282), οστεοποίηση (GO: 0001503), την ανάπτυξη των χόνδρων ( GO: 0051216), απόκριση σε βιταμίνη D (GO: 0033280), η διαδικασία του μεταβολισμού του κολλαγόνου (GO: 0032963), το κολλαγόνο οργάνωση ινιδίων (GO:. 0030199)

Οι ακόλουθες βιολογικές διεργασίες GO όρων, που ήταν σημαντικά εμπλουτισμένη , σχετίζονται με τους μηχανισμούς της μετάστασης: μετανάστευσης των λευκοκυττάρων (GO: 0050900), προσκόλληση κυττάρου-κυττάρου (GO: 0016337), την αγγειογένεση (GO: 0001525), θετική ρύθμιση της κυτταρικής προσκόλλησης (GO: 0045785), αρνητική ρύθμιση της κυτταρικής προσκόλλησης ( GO: 0007162), θετική ρύθμιση της μετανάστευσης των λευκοκυττάρων (GO: 0002687), ρύθμιση της χημειοταξίας λευκοκυττάρων (GO: 0002688), θετική ρύθμιση της χημειοταξίας λευκοκυττάρων (GO: 0002690), θετική ρύθμιση των κατενίνης εισαγωγής σε πυρήνα (GO: 0035413).

Μετά το μοριακό λειτουργίες GO όρους που εμπλουτίζεται σημαντικά, σχετίζονται με τους μηχανισμούς της μετάστασης: δεσμευτική λαμινίνη (GO: 0043236), ινονηκτίνη (GO: 0001968), σύνδεσης υποδοχέα αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (GO: 0005104), που προέρχεται από αιμοπετάλια αυξητικού παράγοντα δέσμευσης (GO: 0048407), εξωκυττάρια δεσμευτική μήτρα (GO: 0050840), δεσμεύουν κολλαγόνο (GO: 0005518), δέσμευση ιντεγρίνης (GO: 0005178), γλυκοζαμινογλυκάνης δεσμευτική (GO: 0005539), δραστηριότητα κυτοκίνης (GO: 0005125), υδατάνθρακες δέσμευσης (GO: 0030246)

Προβλεπόμενη SBC-συγκεκριμένους στόχους

Για την πρόβλεψη SBC-ειδικούς στόχους του δυνητική θεραπευτική αξία, μπορούμε λογικά αντιπαρατίθενται τα τρία σετ των γονιδίων που λαμβάνονται:. CGN γονίδια hub (Top75), SBCGs και τα γονίδια του καρκίνου του σχολιασμένο με τους όρους GO υπερεκπροσωπούνται για SBCGs (Σχήμα 2 και Σχήμα 10). Με βάση την ειδικότητα για δευτερογενή καρκίνο των οστών, όπως απεικονίζεται στο σχήμα 10Α, το διάγραμμα Venn αντιστοιχούν σε αυτές τις σειρές γονιδίων χωρίστηκε σε επτά διακριτές περιοχές: Set-α, Set-b, Set-c, Set-ΑΒ, Set-bc , Set-ac και Set-abc. Συνολικά, τα σύνολα που ανήκουν σε κεντρική γονίδια CGN (Set-ένα, Set-ab, Set-ac και Set-abc) περιέχουν γονίδια που εμπλέκονται σε γενικές μηχανισμούς του καρκίνου (Σχήμα 6) και είναι επίσης απαραίτητο (Σχήμα 8). Ως εκ τούτου, ενώ η λήψη SBC-συγκεκριμένους στόχους, δεν θεωρούμε αυτά τα σύνολα γονιδίων. Από τα υπόλοιπα τρία σετ, Set-β περιλαμβάνει γονίδια που έχουν ήδη αναφερθεί να σχετίζεται με μηχανισμούς SBC, ως εκ τούτου, δεν μπορεί να αποκαλύψει νέα γονίδια.