Αφηρημένο

Ιστορικό

Μια ισολευκίνη & gt? μεθειονίνη μετάλλαξη στη θέση 148 στο γονίδιο PNPLA3 (p.I148M, rs738409) έχει πρόσφατα αναγνωριστεί ως παράγοντας ευαισθησίας για βλάβη του ήπατος σε στεατοηπατίτιδα. Εδώ, μελετήσαμε το εάν η

PNPLA3

rs738409 πολυμορφισμός επηρεάζει επίσης προδιάθεση για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC).

Μέθοδοι

σύγκριση διανομές

PNPLA3

γονότυπους σε 80 και 81 Καυκάσιοι ασθενείς με τον ιό αλκοολούχα και της ηπατίτιδας C (HCV) -associated HCC σε 80 και 81 την ηλικία και το φύλο-συμφωνημένα ασθενείς με οινόπνευμα και HCV που σχετίζονται με κίρρωση χωρίς HCC, αντίστοιχα.

PNPLA3

γονότυπων σε 190 υγιή άτομα από τον ίδιο πληθυσμό υπηρέτησε ως αναφορά. Πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες της παχυσαρκίας, του διαβήτη, HCV γονότυπος και HBV συν-λοίμωξη ελέγχονταν από μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση με τα εμπρός μεταβλητή επιλογής.

Αποτελέσματα

PNPLA3

γονότυπων ήταν Hardy -Weinberg ισορροπίας για όλες τις ομάδες μελέτης. Η συχνότητα του αλληλομόρφου 148m ήταν σημαντικά (ρ & lt? 0.001) αυξήθηκαν σε αλκοολική κίρρωση με (53,7%) και χωρίς HCC (36,2%), αλλά δεν ήταν διαφορετική μεταξύ των υγιών μαρτύρων (22,9%) και ασθενείς με κίρρωση (25,3%? P = 0,545) και HCC (30,2%? p = 0,071), λόγω της ηπατίτιδας C. κίνδυνο HCC ήταν υψηλότερη σε 148m /Μ ομόζυγο ασθενείς με αλκοολική ηπατοπάθεια (αναλογία πιθανοτήτων (OR) 16,8 έναντι υγιών μαρτύρων? 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 6.68 -42.43, p & lt? 0.001). Τέλος, πολυμεταβλητή παλινδρόμηση επιβεβαιώνεται 148m /Μ ομοζυγωτία (OR 2,8? 95%-CI: 1,24 – 6,42? P = 0,013) ως παράγοντας κινδύνου HCC σε αλκοολική κίρρωση. Σε σχετίζονται με HCV κίρρωση μόνο HCV γονότυπου 1 επιβεβαιώθηκε ως παράγοντας κινδύνου HCC (OR 4,2? 95%-CI: 1,50 – 11,52? P = 0,006).

Συμπέρασμα

Το

PNPLA3

παραλλαγή 148m είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για ΗΚΚ σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση, ενώ τα αποτελέσματά της είναι αμελητέες σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος που οφείλεται σε HCV. Αυτός ο πολυμορφισμός παρέχει ένα χρήσιμο εργαλείο για τον εντοπισμό των ατόμων με ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο HCC σε ασθενείς με αλκοολική ηπατική νόσο που πρέπει να ληφθούν υπόψη σε μελλοντικές μελέτες πρόληψης HCC

Παράθεση:. Nischalke HD, Berger C, Luda C, Berg Τ, Müller Τ, Grünhage F, et al. (2011) Η

PNPLA3

rs738409 148m /Μ γονότυπος είναι ένας παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του ήπατος σε αλκοολική κίρρωση, αλλά δεν δείχνει ή Ασθενής Συλλόγου στην Ηπατίτιδα C κίρρωση. PLoS ONE 6 (11): e27087. doi: 10.1371 /journal.pone.0027087

Επιμέλεια: Yujin Hoshida, Ινστιτούτο Broad του Massachusetts Institute of Technology και το Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 26 Ιούλη 2011? Αποδεκτές: 10 Οκτ 2011? Δημοσιεύθηκε: 7, Νοέμ του 2011

Copyright: © 2011 Nischalke et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο χρηματοδοτήθηκε από την Deutsche Krebshilfe (επιχορήγηση 107.865 έως HDN και των ΗΠΑ, https://www.krebshilfe.de/english.html) και την SFB tr57 TP01 & amp? TP12 της Deutsche Forschungsgemeinschaft (https://www.dfg.de/en/index.jsp) να FL, JN και των ΗΠΑ. CK υποστηρίχθηκε από την επιχορήγηση του BMBF Δικτύου «Susceptbility και αντίσταση στην Ηπατίτιδα C» στις ΗΠΑ και JN (επιχορήγηση 01KI0792, https://www.bmbf.de/en/index.php). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) είναι η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται με όλο τον κόσμο [1], [2]. HCC οφείλεται κυρίως στη χρόνια ιογενή ηπατίτιδα Β και C στις αναπτυσσόμενες χώρες [3], ενώ στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική περίπου το 45% των HCCs που προκαλούνται από την αυξημένη κατανάλωση αλκοόλ [4].

Μεγάλο ενδιαφέρον έχει προέλθει από μια μελέτη του γονιδιώματος σε επίπεδο σύνδεσης που εντόπισε μια ενιαία-νουκλεοτιδίων πολυμορφισμό (rs738409C /G) στο

PNPLA3

γονίδιο στο χρωμόσωμα 22, το οποίο κωδικοποιεί μια υποκατάσταση μεθειονίνης ισολευκίνη → (p.I148M) της πατατίνης όπως φωσφολιπάση Α3, επίσης ονομαστεί adiponutrin ως παράγοντας κινδύνου στεατοηπατίτιδα και κίρρωση του ήπατος σε αλκοολούχα και μη αλκοολούχα λιπώδης νόσος του ήπατος [5], [6]. Adiponutrin είναι μία διαμεμβρανική πρωτεΐνη που εκφράζεται σε ανθρώπινο λιπώδη ιστό και το ήπαρ. Αν και ακριβής του λειτουργία in vivo είναι ακόμα άγνωστη, τα τρέχοντα δεδομένα δείχνουν έναν κεντρικό ρόλο στην ομοιόσταση των λιπιδίων. έκφραση Adiponutrin ρυθμίζεται προς τα κάτω κατά τη διάρκεια της νηστείας και επάγεται κατά τη διάρκεια της υψηλής πρόσληψης θερμίδων επειδή δραστηριότητα γονιδίου είναι προς τα πάνω ρυθμισμένα σε απόκριση της γλυκόζης, της ινσουλίνης, και θυρεοειδικές ορμόνες. Έτσι, adiponutrin είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής του ηπατικού μεταβολισμού των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της διατροφικής περίσσεια [6], [7]. Ωστόσο, αυτή η γενετική παραλλαγή δεν συσχετιζόταν με τον δείκτη μάζας σώματος, το σπλαχνικό ή υποδόρια περιεκτικότητα σε λίπος, η ευαισθησία στην ινσουλίνη ή περιφερικά επίπεδα των λιπιδίων στο αίμα [8], [9]. Επιπλέον, συσχετίζονται αντιστρόφως με πάχος έσω χιτώνα της καρωτιδικής αρτηρίας, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο πολυμορφισμός I148M επηρεάζει επιλεκτικά εναπόθεση λίπους στο ήπαρ, αλλά δεν συνδέεται με μια γενική μεταβολική διαταραχή [6], [10], [11]. Ωστόσο, η παραλλαγή 148m συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης του ορού [12], [13], [14] αυξημένα ηπατικά περιεκτικότητα σε λίπος και αυξημένα ποσοστά ίνωσης σε αλκοολούχα και μη αλκοολούχα λιπώδης νόσος του ήπατος [15], [16]. Εδώ, μελετήσαμε εάν το αλληλόμορφο adiponutrin 148m είχε οποιεσδήποτε συνέπειες για τον κίνδυνο ανάπτυξης ΗΚΚ μεταξύ κιρρωτικούς ασθενείς με αλκοολική ηπατική νόσο, σε σύγκριση με χρόνια ιογενή ηπατίτιδα C, μια εναλλακτική ισχυρό παράγοντα κινδύνου για ΗΚΚ.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Οι αναφερόμενες μελέτες εγκρίθηκαν από το Institutional Review Boards των επιτροπών Δεοντολογίας της Βόννης και το Πανεπιστήμιο του Βερολίνου. Γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση λήφθηκε από τους ασθενείς πριν από τη συλλογή του δείγματος. Τα δείγματα κωδικοποιήθηκαν και τα δεδομένα αποθηκεύονται ανώνυμα.

Οι ομάδες μελέτης

Έχουμε προσληφθεί 161 ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) στα Τμήματα της Βόννης και του Πανεπιστημίου του Βερολίνου, της Γαστρεντερολογίας μεταξύ του 2005 και του 2009. Σε 80 ασθενείς HCC σχετιζόταν με αλκοολική κίρρωση και σε 81 ασθενείς σε χρόνια ηπατίτιδα C. Οι ασθενείς αυτοί HCC συγκρίθηκαν με 80 και 81 φύλο και την ηλικία (± 3 έτη) -matched ασθενείς με αλκοολική κίρρωση και HCV-συνδέονται κίρρωση, οι οποίοι δεν είχαν καρκίνο του ήπατος. Κιρρωτικούς ασθενείς χωρίς καρκίνο του ήπατος είχε τουλάχιστον ένα έτος της παρακολούθησης για την προστασία από το ενδεχόμενο της απόκρυφης κακοήθειας. 190 υγιείς εθελοντές από τον ίδιο πληθυσμό φόντο χρησίμευσε ως σημείο αναφοράς. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν ότι έχουν αλκοολική κίρρωση αν η ιστορία τους έδειξε μέση κατανάλωση αλκοόλ να υπερβαίνει τα 300 g αιθανόλης ανά εβδομάδα. Οι ασθενείς με μικτή λοίμωξη HCV και αυξημένη κατανάλωση αλκοόλ (& gt? 300 g /εβδομάδα) είχαν αποκλειστεί από αυτή τη μελέτη. Η κατανομή των HCV γονότυπων ήταν 90,0% γονότυπο 1, 1,3% γονότυπο 2, 7,5% γονότυπο 3, 1,3% γονότυπο 4 σε ασθενείς με καρκίνο του ήπατος και 61,7% γονότυπο 1, 22,2% γονότυπο 2, 8,6% γονότυπο 3, 7,4% γονότυπο 4 στην HCV λοίμωξη κιρρωτικούς ασθενείς, χωρίς HCC. Όλα τα υποκείμενα σε αυτή τη μελέτη ήταν Καυκάσιους. Περαιτέρω δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά που αναφέρονται στον πίνακα 1.

Η

Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε προσεκτική κλινική εξέταση, τυποποιημένες εργαστηριακές εξετάσεις και κοιλιακό υπερηχογράφημα. Η χρόνια ιογενής ηπατίτιδα διαγνώστηκε με δοκιμές ρουτίνας για αντιγόνο ηπατίτιδας Β επιφάνεια, HBV-DNA, HCV-RNA και τα αντισώματα HCV, αντίστοιχα. Τα επίπεδα ορού της φερριτίνης, τον κορεσμό τρανσφερίνης, εάν είναι απαραίτητο HFE γενετικές δοκιμές, καθώς και ποσοτική ανοσοσφαιρίνες και αντισώματα ήταν αποφασισμένοι να αποκλειστούν άλλες αιτίες της ηπατικής νόσου. Κίρρωση διαγνώστηκε είτε με βιοψία ήπατος, παροδική ελαστογραφία (ακαμψία & gt? 15 kPa), και τα σημάδια της πυλαίας υπέρτασης (σπληνομεγαλία, κιρσούς του οισοφάγου, ασκίτης). Η διάγνωση του HCC έγινε αντίθετα ενισχυμένη μαγνητική τομογραφία και αξονική τομογραφία, σύμφωνα με ιδρύθηκε πρόσφατα διαγνωστικά κριτήρια [EASL 2009 und AASLD 2010 κατευθυντήριων γραμμών].

Προσδιορισμός των αλληλομόρφων p.I148M rs738409

Γονιδιωματική DNA εκχυλίστηκε από 200 μL EDTA-αίματος χρησιμοποιώντας το QIAamp Blood Kit Mini (Qiagen, Hilden, Germany) σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή. Προσδιορισμός του

PNPLA3

rs738409 πολυμορφισμό διεξήχθη με LightCycler πραγματικού χρόνου PCR (Roche, Mannheim, Germany) χρησιμοποιώντας έναν προσδιορισμό εμπορική LightSNiP (SimpleProbe) από ΤΙΒ-MolBiol (Βερολίνο, Γερμανία) σύμφωνα με τις συστάσεις του κατασκευαστή.

η στατιστική ανάλυση

συχνότητες Γονότυπος προσδιορίστηκαν και ελέγχθηκαν για τη συνέπεια με την ισορροπία Hardy-Weinberg χρησιμοποιώντας ένα ακριβές τεστ. Αλληλόμορφο και γονότυπο συχνότητες συγκρίθηκαν μεταξύ περιπτώσεων και ελέγχων από την καλοσύνη-of-fit chi κατά Pearson

2 τεστ και τεστ τάσης Armitage, αντίστοιχα, (https://ihg2.helmholtz-muenchen.de/cgi-bin/hw/hwa1. pl). Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων αναλύθηκαν με t-test και Mann-Whitney test-U ανάλογα με την περίπτωση.

Οι υπολογισμοί ενέργειας έγιναν χρησιμοποιώντας lenth, RV (2006-9) Java Applets για τη δύναμη και Μέγεθος δείγματος [Λογισμικό ηλεκτρονικών υπολογιστών], ανακτηθεί 25 Αύγ 2011 από https://www.stat.uiowa.edu/~rlenth/Power. υπολογισμός δύναμης είχε ως στόχο να διασφαλίσει το 80% στατιστική ισχύ σε σφάλμα άλφα 5%.

Για να ληφθούν υπόψη οι περαιτέρω πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες κινδύνου του καρκίνου του ήπατος τα αποτελέσματα της HCV-γονότυπο, HBV λοίμωξη, διαβήτη και παχυσαρκίας αξιολογήθηκαν από μονοπαραγοντική συγκρίσεις (ANOVA και chi

2-στατιστικά στοιχεία) που ακολουθείται από πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση με τα εμπρός μεταβλητή επιλογής. Αυτή η ανάλυση διεξήχθη χωριστά σε ασθενείς με αλκοόλ και HCV που σχετίζονται με ηπατική νόσο. Παράμετροι με επιπτώσεις σε ρ & lt? 0,1 εισήχθησαν στην πολυπαραγοντική ανάλυση με την P & lt? 0,05 για ένταξη και p & gt? 0.1 αποκλεισμού ως κριτήριο επιλογής για τις παραμέτρους στα τελικά στατιστικά μοντέλα

Η στατιστική ανάλυση έγινε με SPSS 18.0 (. SPSS, Μόναχο, Γερμανία). Τα δεδομένα αναφέρονται ως μέση τιμή ± τυπική απόκλιση, εκτός αν ορίζεται διαφορετικά.

Αποτελέσματα

πληθυσμός Μελέτη

Η παχυσαρκία και ο διαβήτης εμφανίσθηκαν συχνότερα σε αλκοολική κίρρωση, χωρίς HCC από ό, τι σε αλκοολικούς ασθενείς με HCC (πίνακας 1? p & lt? 0,05). Σημαντικά υψηλότερες τιμές GGT όπου παρατηρήθηκαν στις δύο ομάδες με αλκοολική ηπατική νόσο από ό, τι σε ασθενείς με λοίμωξη HCV (ρ & lt? 0,05), ενώ τα επίπεδα της ALT ήταν σημαντικά υψηλότερα στους ασθενείς με ηπατίτιδα C (ρ & lt? 0,01 το καθένα). Σε ασθενείς με HCV-συνδέονται διανομή κίρρωση του ήπατος των τάξεων Child-Pugh ήταν ισοδύναμη μεταξύ των ασθενών με και χωρίς HCC. Σε αντίθεση, οι κατηγορίες Child Pugh B και C επικράτησε στην ομάδα ελέγχου με το αλκοόλ που προκαλείται από κίρρωση χωρίς HCC (p & lt? 0.001).

PNPLA3 (r

s738409) πολυμορφισμό του γονιδίου και καρκίνο του ήπατος

Οι κατανομές των

PNPLA3

αλληλόμορφα p.I148M ήταν συνεπής με την ισορροπία Hardy Weinberg σε όλες τις ομάδες μελέτης (πίνακας 2). Αξίζει να σημειωθεί ότι η κατανομή των

PNPLA3

I148M αλληλόμορφα ήταν παρόμοια σε υγιείς ελέγχους και τους ασθενείς με HCV που σχετίζονται κίρρωση και HCV που σχετίζονται με HCC που δημιουργούν 22,9%, 25,3% (ρ = 0,545) και 30,2% (ρ = 0,071) συχνότητες του αλληλόμορφου 148m, αντίστοιχα. Σε αντίθεση, η επικράτηση των ασθενών που φέρουν μια

PNPLA3

παραλλαγή 148m ήταν σημαντικά αυξημένη στις δύο ομάδες με αλκοολική ηπατοπάθεια και έφτασε συχνότητες αλληλομόρφων του 53.7% (ρ & lt? 0.001 έναντι υγιών μαρτύρων) και 36.2% (ρ = 0.033 έναντι υγιείς μάρτυρες) σε ασθενείς με και χωρίς ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, αντιστοίχως (Σχήμα 1).

Αυτό το σχήμα δείχνει τις συχνότητες του 148I (γκρι μέρος των στηλών) και 148m (σκούρο μέρος των στηλών) αλλήλια του

PNPLA3

(rs738409) πολυμορφισμού σε ασθενείς με HCV που σχετίζονται και οινόπνευμα HCC, ασθενείς με αλκοολική και HCV που σχετίζονται με κίρρωση, οι οποίοι δεν έχουν καρκίνο του ήπατος, και υγιείς μάρτυρες, αντίστοιχα. Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων συγκρίθηκαν με chi

2-στατιστικές

Η

Οι κατανομές των

Οι PNPLA3

γονότυπους p.I148M συνοψίζονται στον πίνακα 2:. Ασθενείς με αλκοόλ -σχετικών HCC περιελάμβανε σημαντικά πιο 148I /M ετερόζυγα και 148m /M ομόζυγα άτομα από τους υγιείς ελέγχους και στις δύο ομάδες ασθενών με αλκοολική κίρρωση χωρίς καρκίνο του ήπατος. Η συχνότητα του

PNPLA3

148m αλληλόμορφο αυξήθηκε τόσο σε αλκοόλ που προκαλείται από κίρρωση (OR = 1,92? 95%-CI: 1,28 – 2,86? P & lt? 0.002) και το αλκοόλ σχετίζεται με τον καρκίνο του ήπατος (OR = 4,37? 95%-CI: 2,97 – 6,43? ρ & lt? 0.001) σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες. Σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση ο κίνδυνος HCC ήταν ιδιαίτερα συνδέεται με την ομόζυγη 148m /Μ γονότυπο (OR = 16,84? 95%-CI: 6,68 – 42,43? P & lt? 0.001). Όταν συγκρίναμε τον κίνδυνο του πολυμορφισμού PNPLA3 I148M μεταξύ αλκοολικούς ασθενείς με και χωρίς HCC, διαφορές στη συχνότητα των αλληλομόρφων (OR = 2,28? 95%-CI: 1,47 – 3,55? Ρ & lt? 0.001) και η συχνότητα του ομόζυγου 148m /M γονότυπο (OR = 4,33? 95%-CI: 1,68 – 11,16? p & lt? 0.002) εξακολουθεί να έδειξε μια σημαντική επίδραση του αλληλόμορφου 148m στην εξέλιξη της αλκοολικής ηπατικής κίρρωσης προς καρκίνο του ήπατος. Δεν μπορέσαμε να βρούμε κανένα σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των πολυμορφισμό και ορού επίπεδα PNPLA3 I148M των ηπατικών ενζύμων ή δείκτες του μεταβολικού συνδρόμου (παχυσαρκία, σακχαρώδης διαβήτης ή τα λιπίδια του ορού) (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Για να αποκλειστεί η πιθανότητα ότι οι παρατηρούμενες διαφορές στην κατανομή των κατηγοριών Child-Pugh μπορεί να έχουν επηρεάσει την ανάλυσή μας, μπορούμε στρωματοποιημένη ασθενείς σε δύο τάξεις Α /Β έναντι C. στη συνέχεια, συνδυάζεται αλκοολικούς ασθενείς μας για το φύλο, την ηλικία και την διχοτομήθηκε Child – Pugh κατηγορία. Μετά ταιριάζουν 42 ζεύγη παραμείνει διαθέσιμο για συμπληρωματική ανάλυση: Σε αυτά τα ζεύγη των αλκοολούχων ασθενείς με και χωρίς ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα τις συχνότητες αλληλόμορφου PNPLA3 148m ήταν 53,6% έναντι 31,0% (OR = 2,57? 95%-CI: 1,37 – 4,84? P = 0.003), αντίστοιχα. Παρομοίως, οι συχνότητες του ομόζυγου 148m /M γονότυπο ήταν 31,0% έναντι 9,5% σε συμφωνημένα ασθενείς με και χωρίς HCC (OR = 6,50? 95%-CI: 1,68 – 25,16? P = 0,004).

Τέλος ενεργοποιημένο αν ο

PNPLA3

p.I148M πολυμορφισμού παρέμεινε ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου HCC όταν ελήφθησαν επίσης άλλους παράγοντες γνωστούς κίνδυνο ΗΚΚ, όπως η παχυσαρκία, ο διαβήτης, και HBV λοίμωξη υπόψη. Συμπεριλαμβανομένων όλων των ασθενών με το αλκοόλ και HCV που προκαλείται από ασθένεια του ήπατος, αντίστοιχα, θα υπολογίζονται ξεχωριστά μοντέλα παλινδρόμησης κατά Cox για τον εντοπισμό των παραγόντων κινδύνου HCC σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση (πίνακας 3) και HCV-συνδέονται κίρρωση (πίνακας 4). Ομόζυγο

PNPLA3

148m /Μ γονότυπο (OR 2,83? 95%-CI: 1,24 – 6,42? P = 0,013) επιβεβαιώθηκε ως παράγοντας κινδύνου του HCC σε αλκοολική κίρρωση. Περαιτέρω, HCV γονότυπο 1 (ή 4,16? 95%-CI: 1,50 – 11,52? P = 0,006) επιβεβαιώθηκε ως παράγοντας κινδύνου του HCC σε HCV που σχετίζεται με την κίρρωση

Η

Συζήτηση

η χρόνια ηπατίτιδα C και η κατανάλωση αλκοόλ είναι οι κύριες αιτίες για HCC σε ευρωπαϊκούς πληθυσμούς. Εδώ, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση διατομής για να μελετήσει τον πιθανό ρόλο του

PNPLA3

παραλλαγή p.I148M σε καρκίνο του ήπατος που σχετίζεται με αλκοολική ηπατική νόσο σε σύγκριση με τους ασθενείς με HCV που προκαλείται από HCC. Βρήκαμε μια σταθερά αυξανόμενη επικράτηση του αλληλόμορφου 148m σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση (36,2%) και το αλκοόλ σχετίζεται με HCC (53,7%) σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες (22,9%), ενώ οι διαφορές στην επικράτηση αυτής της γενετικής παραλλαγής μεταξύ υγιών μαρτύρων και HCV-συνδέονται κίρρωση (25,3%) και HCC που σχετίζονται με HCV (30,2%) ήταν ήσσονος σημασίας και δεν είναι στατιστικά σημαντική. Αυτά τα ευρήματα είναι σύμφωνα με προηγούμενες παρατηρήσεις σε αλκοολική ηπατοπάθεια και ενισχύει την ιδέα ότι η παραλλαγή PNPLA3 148m σχετίζεται με πιο σοβαρή βλάβη του ήπατος και κίρρωση σε αλκοολική ηπατοπάθεια [17], [18]. Εδώ, προσθέτουμε το μυθιστόρημα παρατήρηση ότι αυτή η γενετική παραλλαγή είναι επίσης ένας ισχυρός γενετικός παράγοντας κινδύνου για το αλκοόλ σχετίζεται με HCC, η οποία συμβάλλει σε μια περίπου 4 φορές αυξημένο κίνδυνο σε ομόζυγη φορείς του αλληλόμορφου 148m, ακόμη και με την παρουσία των καθιερωμένων κίρρωση. Η ιδέα αυτή τονίζεται περαιτέρω από πολυμεταβλητή παλινδρόμηση μας μοντέλο, το οποίο επιβεβαίωσε

PNPLA3

148m ομοζυγωτία ως ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για HCC μεταξύ των ασθενών μας με αλκοολική ηπατοπάθεια. Από την άλλη πλευρά, η

PNPLA3

παραλλαγή 148m είχε μόνο μικρές επιδράσεις σχετικά με τον κίνδυνο HCC σε κίρρωση που σχετίζεται με χρόνια ηπατίτιδα C που υποδηλώνει ότι αυτή η γενετική παραλλαγή δεν είναι ένα γονίδιο όγκου per se, αλλά δρα μόνο σε συνδυασμό με την ουσιαστική αλκοόλ την έκθεση και τη συσσώρευση ηπατική λιπιδίων.

Δύο πρόσφατες μελέτες από την Ιταλία ανέφεραν ισχυρές επιδράσεις του

PNPLA3

148m παραλλαγή επίσης για τον κίνδυνο HCC στη χρόνια ηπατίτιδα C [19], [20], ενώ μια τρίτη ιταλική μελέτη προτείνει ότι αυτό το αλληλόμορφο ήταν κυρίως σχετίζονται με μεταβολικές κίρρωση [21]. Σύμφωνα με την τελευταία αυτή έκθεση, βρήκαμε μόνο μικρή επίδραση του

PNPLA3

παραλλαγή 148m σχετικά με τον κίνδυνο ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε ασθενείς μας με HCV λοίμωξη, στους οποίους προκατάληψη από την ταυτόχρονη κατανάλωση αλκοόλ είχαν αποκλειστεί με μεγάλη προσοχή. Σε ασθενείς με λοίμωξη HCV μας

PNPLA3

148m /Μ ομοζυγωτία αποκάλυψε μια αναλογία πιθανοτήτων των 1.666 για τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος (πίνακας 4), η οποία απέτυχε να φθάσει στατιστική σημαντικότητα με το μέγεθος του δείγματος μας. Υπολογισμός ρεύματος που υποδεικνύεται η ανάγκη της & gt? 670 ασθενείς ανά ομάδα μελέτης με σκοπό τον εντοπισμό στατιστική σημαντικότητα (p & lt? 0,05) για αυτήν την υποθετική ένωση. Από την άλλη πλευρά οι παρατηρούμενες διαφορές μεταξύ των διαφόρων μελετών μπορεί να αντανακλά την ακούσια διαιτητικές διαφορές μεταξύ των πληθυσμών της μελέτης ή πιθανώς το γεγονός, ότι οι ασθενείς με συνδυασμένη λοίμωξη HCV και την πρόσληψη αλκοόλ (& gt? 300 g /εβδομάδα) δεν είχαν επαρκώς ληφθεί υπόψη. Αυτή η εξήγηση θα ήταν σύμφωνο με την έννοια ότι οι ηπατικές συσσώρευση λιπιδίων στη χρόνια ηπατίτιδα C γονότυπου 1 συνδέεται με την παρουσία άλλων πρόσθετων μεταβολικών παραγόντων όπως ο διαβήτης και η παχυσαρκία [22]. Είναι σημαντικό, το αποτέλεσμα οφείλεται στο

PNPLA3

p.I138M πολυμορφισμού σε θρεπτικά κίρρωση δεν συσχετίστηκε με την ηλικία, το φύλο, το δείκτη μάζας σώματος ή διαβήτη, σύμφωνα με προηγούμενες εκθέσεις [8].

Τέλος, , υπήρξε μια σημαντική ανισορροπία σε βαρύτητα της νόσου του ήπατος μεταξύ ασθενών με και χωρίς HCC μεταξύ αλκοόλ επαγόμενη κίρρωση. Αυτή η ανισορροπία αντανακλά ενδεχομένως το γεγονός ότι οι ασθενείς με πρώιμη αλκοόλ που προκαλείται από κίρρωση (Child-Pugh κατηγορία Α) μόνο σπάνια υπάρχει σε νοσοκομειακές υπηρεσίες, αν HCC είναι απούσα. Έτσι, οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου από το οινόπνευμα χωρίς HCC είχαν σημαντικά πιο προχωρημένη κίρρωση από τους ασθενείς με το αλκοόλ επαγόμενη κίρρωση και HCC. Για να ελέγξετε αν η διαπίστωση αυτή είχε προκατειλημμένη ανάλυσή μας, αναλύσαμε επίσης την υποομάδα ασθενών, οι οποίοι θα μπορούσαν να συνδυαστούν για τις κατηγορίες Child-Pugh, εκτός από το φύλο και την ηλικία. Σύμφωνα με την υπόθεσή μας αυτή η συμπληρωματική ανάλυση επιβεβαίωσε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

PNPLA3

148m αλληλόμορφο – και ιδίως το

PNPLA3

148m /M γονότυπο – και HCC (OR = 6,50? 95% – CI:. 1,68 έως 25,16? p = 0,004)

Ο φυσιολογικός ρόλος της πρωτεΐνης PNPLA3 είναι ακόμα ασαφής. Η

PNPLA3

γονίδιο κωδικοποιεί για ένα ένζυμο που εμφανίζει τόσο τριγλυκεριδίων υδρολάσης και δραστικότητα τρανσακυλίωση in vitro [23]. Η υποκατάσταση μεθειονίνης στη θέση 148 διαταράσσει τριγλυκεριδίων δραστηριότητα υδρολάσης [24], αλλά PNPLA3 εκτομή σε δύο διαφορετικά στελέχη ποντικού δεν είχε ως αποτέλεσμα ηπατική συσσώρευση λιπιδίων και ηπατική βλάβη κάτω από μια ποικιλία από διαφορετικές δίαιτες [25]. Από την άλλη πλευρά, η υπερέκφραση του

PNPLA3

148m σε ποντίκια αυξημένη ηπατική περιεκτικότητα σε λιπίδια που ευνοεί ένα κέρδος-of-λειτουργίας μετάλλαξη [24]. Επιπλέον, μια ποικιλία άλλων ενδοκυτταρικών αλληλεπιδράσεων συζητούνται επίσης ως πιθανή εναλλακτική λύση παθογόνων μηχανισμών [26]. Στο πλαίσιο της μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα το

PNPLA3

αλληλόμορφο κινδύνου προωθεί ηπατική συσσώρευση λιπιδίων και τη σοβαρότητα της ίνωσης [6], [8], [10], [27], [28]. Ομοίως, η τακτική κατανάλωση αλκοόλ προκαλεί βλάβες στο ήπαρ μέσω στεατοηπατίτιδα. Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι οι βιοψίες ήπατος από φορείς του ένα

PNPLA3

148m αλληλόμορφο, ιδίως ομόζυγο θέματα 148m, εμφανίζουν μεγαλύτερη ηπατική φλεγμονή και βλάβη στο ήπαρ από ό, τι οι ασθενείς με άγριου τύπου γονίδιο στην ίδια έκταση της εναπόθεσης λιπιδίων [27 ]. Έτσι, μπορεί να αυξηθεί ηπατικής δραστηριότητας και της ίνωσης σε απάντηση στη συσσώρευση λιπιδίων, η οποία συνδέεται με το

PNPLA3

παραλλαγή 148m που ενισχύει τον κίνδυνο για HCC σε αλκοολική κίρρωση.

Όποια και αν είναι το υποκείμενο μηχανισμών, η σχέση μεταξύ του πολυμορφισμού PNPLA3 και HCC σε αλκοολική ηπατοπάθεια φαίνεται αρκετά ισχυρή για να φέρουν πρακτικές συνέπειες: η παρουσία ενός

PNPLA3

148m αλληλόμορφο, και ιδιαίτερα

PNPLA3

148m ομοζυγωτία, μπορεί να παρέχει ένα εύκολο εργαλείο για τον εντοπισμό των ατόμων που διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο για HCC σε όλα τα στάδια της αλκοολικής ηπατικής βλάβης. Έτσι, μελλοντικές στρατηγικές πρόληψης και θεραπείας HCC θα πρέπει επίσης να λαμβάνουν υπόψη τη συνδυασμένη επίδραση του

PNPLA3

p.I148M πολυμορφισμό και το αλκοόλ σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο.