Αφηρημένο

Ιστορικό

Σε μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), κομβικό μετάσταση αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα. Αρκετοί μεσολαβούν παράγοντες έχουν υπονοείται στην ανάπτυξη των κομβικών μεταστάσεων και διερευνήθηκαν για την έξυπνη και προγνωστικές ιδιότητες σε NSCLC. Ωστόσο, τα αποτελέσματα της μελέτης διαφέρουν. Σε αυτό το δομημένη ανασκόπηση και μετα-ανάλυση θα διερευνήσει τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία σε κοινώς αναγνωρισμένες οδούς για τη μοριακή ρύθμιση της λεμφικής μετάστασης σε NSCLC.

Μέθοδοι

Μια δομημένη αναζήτηση PubMed διεξήχθη για χαρτιά υποβολή εκθέσεων σχετικά με την έκφραση των γνωστών δεικτών της lymhangiogenesis σε ασθενείς με NSCLC. συμπεριλήφθηκαν χαρτιά επαρκούς ποιότητας, παρουσιάζοντας στοιχεία επιβίωσης ή /και συσχέτιση.

Αποτελέσματα

Τα υψηλά επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα C (VEGF-C, HR 1,57 95% CI 1,34 – 1,84) και υψηλής λεμφικού αγγειακού πυκνότητας (LVD, HR 1,84 95% CI 1,18 – 2,87) ήταν σημαντικοί προγνωστικοί δείκτες κακή επιβίωση και υψηλή έκφραση του VEGF-C, υποδοχέας του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα 3 (VEGFR3) και LVD συνδέθηκε με λεμφαδένα μετάσταση σε NSCLC.

Συμπέρασμα

δείκτες Lymphangiogenic είναι prognosticators επιβίωσης και συσχετίζονται με λεμφαδένα μετάσταση στον NSCLC. ακριβής ρόλος τους και οι κλινικές επιπτώσεις θα πρέπει να διευκρινιστεί περαιτέρω

Παράθεση:. Kilvaer TK, Paulsen Ε-Ε, Hald SM, Wilsgaard Τ, Bremnes RM, Busund L-T, et al. (2015) Lymphangiogenic Δείκτες και τις επιπτώσεις τους στην Κομβικές μετάσταση και επιβίωση σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα – Μια Δομημένη αναθεώρηση με μετα-ανάλυση. PLoS ONE 10 (8): e0132481. doi: 10.1371 /journal.pone.0132481

Επιμέλεια: Xin Yuan-Γκουάν, το Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ, την Κίνα

Ελήφθη: 2 Απριλίου, 2015? Αποδεκτές: 15 Ιουν 2015? Δημοσιεύθηκε: 25 Αυγούστου του 2015

Copyright: © 2015 Kilvaer et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όπως αυτό το άρθρο αποτελεί μια μετα-ανάλυση, είναι διαθέσιμα όλα τα δεδομένα μέσα που έχουν ήδη δημοσιευθεί και αναφερόμενα άρθρα

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα εκτιμάται ότι θα έχει τη δεύτερη υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης όλων των καρκίνων στις ΗΠΑ γυναίκες και τους άνδρες [1]. Με μια μελαγχολική πρόγνωση, και πάνω από 163 000 αναμένεται θανάτους το 2014, ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η υπ ‘αριθμόν ένα δολοφόνος μεταξύ των καρκίνων [1]. Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι σταδιακή, σύμφωνα με το σύστημα υποστηρίζεται από τη μεικτή επιτροπή Αμερικής για τον Καρκίνο (AJCC) και της Ένωσης Internationale Contre le Καρκίνου (UICC), η οποία από το 2010 είναι της 7

η έκδοση [2,3]. Το σύστημα είναι χτισμένο γύρω από το μέγεθος του όγκου και εντοπισμού (Τ), την έκταση των κομβικών συμμετοχή (Ν) και η παρουσία των μακρινών μεταστάσεων (Μ) [3]. Με λίγα λόγια, το στάδιο Ι περιλαμβάνει μικρές εντοπισμένες όγκους, ενώ τα στάδια ΙΙ-ΙΙΙΑ αντιπροσωπεύουν μεγαλύτερους όγκους με ή χωρίς κομβικά μετάσταση [3]. Η πενταετής επιβίωση για στάδιο ΙΑ, ΙΒ, ΙΙΑ, ΙΙΒ και ο καρκίνος του πνεύμονα IIIA είναι 65-81%, 54-72%, 46-59%, 46-47% και 33-38% αντίστοιχα [4-6] . Stage IIIB και IV καρκίνους του πνεύμονα δεν θεωρούνται για τη χειρουργική επέμβαση και να έχουν μια αβυσσαλέα πρόγνωση [4-6]. Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) αντιπροσωπεύουν & gt?. 80% όλων των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα [7]

Κομβικές μετάσταση αντιπροσωπεύει μια σημαντική αλλαγή στον NSCLC βιολογία, από μια εντοπισμένη σε μια επεμβατική φαινότυπο. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν κομβικά μεταστάσεις έχουν ένα πιο προχωρημένο στάδιο και χειρότερη πρόγνωση σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς κομβική συμμετοχή και το ίδιο το μέγεθος του όγκου [3]. Περαιτέρω, η πρόγνωση των ασθενών ριζικά λειτουργούν στο στάδιο Ι NSCLC διαφέρει σε μεγάλο βαθμό, με 20-35% των ασθενών που αναπτύσσουν υποτροπιάζουσα νόσο, συχνά σε εντοπισμένες λεμφαδένες [4-6,8]. Αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντες (VEGF) -C και -D, και των αντίστοιχων υποδοχέων του αγγειακού υποδοχέα τους ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα 3 (VEGFR3, επίσης γνωστή ως Flt4), είναι από πολλούς θεωρούνται οι κυριότεροι παράγοντες για την ανάπτυξη των όγκων που σχετίζονται σκαφών λεμφικού [9] . Αυτές οι εργασίες με την πρόσληψη ενδοθηλιακά κύτταρα (ECS) και άλλα στρωματικά κύτταρα για να αναπτύξουν και να διατηρήσουν ένα ακατέργαστο λεμφικού δικτύου στον όγκο μικρο-περιβάλλον [9,10]. Σε μοντέλα όγκου του NSCLC, η παρουσία του VEGF-C και VEGFR3 οδηγεί σε πολλαπλασιασμό, διεισδυτικότητα και κομβικών μεταστάσεων [11]. Υπάρχουν επίσης αποδείξεις που υποστηρίζουν ότι προέρχονται όγκων VEGF-C διεγείρει την ανάπτυξη του λεμφικού αγγειακού συστήματος σε προ-μεταστατικούς λεμφαδένες? προετοιμάζοντας έτσι τους για την άφιξη και φιλοξενία των καρκινικών κυττάρων [12,13]. Η αναστολή του VEGFR3 σε ένα μοντέλο ξενομοσχεύματος του NSCLC έδειξε ότι κατάργηση του λεμφαγγειογένεσης θα μπορούσε να εμποδίσει τη μετάσταση του λεμφικού [14]. Είναι ενδιαφέρον, θεραπεία αντι-VEGFR3 έπρεπε να ξεκινήσει πριν από την ανάπτυξη του λεμφικού αγγειακού συστήματος για την επίδρασή του να λάβει χώρα και δεν καταργεί λεμφικού σκάφος συν-επιλογή [14].

πυκνότητα σκάφος Λεμφικό (LVD) αντιπροσωπεύουν το πυκνότητα των λεμφαγγείων του όγκου μικρο-περιβάλλον. Για πολλούς καρκίνους LVD είναι μια καθιερωμένη δείκτης των δυσμενών πρόγνωση, αλλά δεν υπάρχει πραγματική συναίνεση σχετικά με την αξιολόγηση του υπάρχουν [15-18]. Η σύνδεση μεταξύ της έκφρασης των όγκων VEGF-C και LVD στο λεμφαδένα φρουρού έχει προταθεί [19]. Στο NSCLC, η έκφραση του VEGF-C [20-28], VEGF-D [21,22,29] και VEGFR3 [30], καθώς και η πυκνότητα του λεμφικού αγγείου (LVD) [21,23,28,31-33] έχουν συσχετισθεί με κομβικών μετάσταση και να συνδέεται με την επιβίωση του ασθενούς. Περιέργως, άλλες μελέτες αποτυγχάνουν να δείξουν αυτές τις σχέσεις.

Εδώ παρουσιάζουμε μια δομημένη ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των λεμφαγγειογένεση και τη σχέση της με λεμφαδένα μετάσταση και επιβίωση σε NSCLC με έμφαση στην VEGF-C, VEGF-D, VEGFR3 και LVD.

Υλικά και Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης και μελέτης επιλογή

Η ηλεκτρονική βάση δεδομένων MEDLINE αναζητήθηκε για μελέτες ανέφεραν μέχρι ενός ορίου ημερομηνία που ορίζεται στο 22 Σεπτεμβρίου, 2014 χωρίς κατώτατο όριο την ημερομηνία εφαρμογής. Η συμβολοσειρά αναζήτησης που χρησιμοποιούνται για λεμφαγγειογένεση ήταν ((λεμφικού πυκνότητα αγγείων) ή (LVD) ή (λεμφικού μικρο πυκνότητα αγγείων) ή (LMVD) ή (D2-40) ή (VEGFR3) ή (Flt4) ή (VEGF-C) ή ( CD34)), και ((μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα) ή (μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα κυττάρων) ή (μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα) ή (NSCLC) ή (αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα) ή (αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα) ή (πλακωδών κυττάρων καρκίνωμα του πνεύμονα) ή (πνεύμονας καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων) ή (πνεύμονας SCC) ή (καρκίνωμα μεγάλου κυττάρου του πνεύμονα) ή (καρκίνωμα πνεύμονα μεγάλου-κυττάρου) ή (πνεύμονας LCC)) ΚΑΙ (Ανθρώπους [Mesh] και αγγλικά [ ,,,0],lang]).

Οι αναζητήσεις περιορίζονται σε ανθρώπινο είδος και την αγγλική γλώσσα. Δημοσιεύσεις που έχουν επιλεγεί για την πλήρη ανάγνωση διερευνήθηκαν για να ολοκληρώσει τις αναζητήσεις

Τα κριτήρια ένταξης για τις μετα-αναλύσεις έχουν ως εξής:. (1) μέτρο του VEGF-C, VEGF-D ή VEGFR3 στην πρωτοβάθμια ιστό NSCLC χρησιμοποιώντας ανοσοϊστοχημεία ( IHC) ή ενζυμική ανοσοπροσροφητική δοκιμασία (ELISA) /αλυσιδωτή αντίδραση μεταγραφής-πολυμεράσης (RT-PCR) ή ένα μέτρο της LVD αντιστραφεί? (2) την παροχή πληροφοριών επιβίωσης, με τη μορφή της ΥΕ με 95% CI ή αριθμούς με υψηλή /χαμηλή έκφραση και την επιβίωση καμπύλες ή της συσχέτισης με λεμφικό μετάσταση και επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό RR? (3) παρακολούθηση υπερβαίνει τα δύο χρόνια? (4) μόνο η πιο πρόσφατη Ή πιο κατάλληλη δημοσίευση χρησιμοποιήθηκε στην περίπτωση του ίδιου συντάκτη υποβολή εκθέσεων σχετικά με τον ίδιο πληθυσμό. Δύο κριτές (Τ Κ και Τ D) ανεξάρτητα αποφασίσει για την καταλληλότητα μελέτη των εκδόσεων που έχουν επιλεγεί για την πλήρη ανάγνωση, με τη διαφωνία επιλύεται με συναίνεση.

Εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγηση της ποιότητας

Οι επιλέξιμες μελέτες ήταν αξιολογήθηκαν από δύο ανεξάρτητους κριτές (Τ Κ και Τ D). Τα δεδομένα που ανακτώνται από κάθε μελέτη περιλαμβάνονται συγγραφέας (s), μέθοδο δοκιμής, cut-off και τα δεδομένα σχετικά με την επιβίωση ή /και του λεμφικού μετάσταση. Στην περίπτωση που λείπουν στοιχεία ο συγγραφέας του πρωτογενούς μελέτης ήλθε σε επαφή με τη διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου που παρέχεται στην αρχική δημοσίευση, τα στοιχεία που λείπουν δεν παρέχονται από τους συγγραφείς που προέρχονται από τα συνοπτικά στατιστικά στοιχεία, όπου είναι δυνατόν.

Για να εκτιμηθεί η συνολική ποιότητας των μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση, αυτά βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με μια τροποποιημένη κλίμακα ποιότητας για βιολογική προγνωστικούς παράγοντες για τον καρκίνο του πνεύμονα που αναπτύχθηκε από Χάλυβες et al. για την Ευρωπαϊκή Καρκίνο Ομάδα Εργασίας του πνεύμονα [34]. Η κλίμακα της ποιότητας ενσωματώνει τέσσερις διαστάσεις της αξιολόγησης μέθοδος 1) Επιστημονική σχεδιασμός (5 ερωτήσεις)? 2) Εργαστήριο μεθοδολογία (7 ερωτήσεις)? 3) γενίκευσης (6 ερωτήσεις)? 4) Ανάλυση Αποτελεσμάτων (4 ερωτήσεις). Όλες οι ερωτήσεις βαθμολογήθηκαν χρησιμοποιώντας μια τακτική κλίμακα (τιμές: 2, 1, 0)., Με τα αποτελέσματα δίνονται ως ποσοστά των εφικτό σημεία σε κάθε κατηγορία [34]

Στατιστικές αναλύσεις

Όλες οι αναλύσεις διεξάγεται στην έκδοση R-studio 0.98.1087 χρήση R-πυρήνα 3.1.1.

για τα μετα-αναλύσεις των δεικτών σε σχέση με τα τελικά σημεία επιβίωσης, μονοπαραγοντική αναλογίες κινδύνου (HR) με τα αντίστοιχα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI ) συνδυάστηκαν για να δώσουν τις προβλέψεις συγκεντρωτικά αποτέλεσμα. Για τις περιπτώσεις στις οποίες οι τιμές αυτές δεν έχουν αναφερθεί, ή παρέχονται από τον συγγραφέα (s) κατόπιν αιτήματος, τα δεδομένα που εξήχθησαν από τις διαθέσιμες αριθμητικές καμπύλες δεδομένων και επιβίωσης σύμφωνα με τις μεθόδους που περιγράφονται από Parmar et. al [35]. Για τις περιπτώσεις στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν καμπύλες επιβίωσης, αυτά πρώτα ψηφιοποιηθεί με τη χρήση Engauge ψηφιοποίησης [36]. Για την ανάλυση των καμπυλών επιβίωσης σταθερή λογοκρισία κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης των επιζώντων είχαν αναλάβει. Ένα διάστημα 3 μηνών μεταξύ λογοκρισία υπολογισμούς κρίθηκε επαρκής. Για έγγραφα με συνολική επιβίωση ως καταληκτικό σημείο λογοκρισία υποτέθηκε για να ξεκινήσει κατά το χρόνο της ελάχιστης παρακολούθησης. Για έγγραφα με βάση συγκεκριμένες ασθένειες λογοκρισία επιβίωσης υποτίθεται για να ξεκινήσει κατά την ένταξη του ασθενούς. Μέγιστη συνέχεια ορίστηκε με τη διαφορά μεταξύ της ελάχιστης παρακολούθηση και την ημερομηνία της τελευταίας παρακολούθησης. Για χαρτιά, όταν η ημερομηνία της τελευταίας συνέχεια δεν δόθηκε αυτές τις ημερομηνίες εξήχθησαν από τις καμπύλες επιβίωσης.

Για τα μετα-αναλύσεις των δεικτών σε σχέση με κομβικά μετάσταση, δεδομένα εξάγονται σε μορφή 2×2 πίνακες από την οποία υπολογίστηκαν οι εκτιμήσεις αποτελέσματος.

Ομαδοποίηση των δεδομένων έγινε με τη χρήση του R-πακέτο «metafor» [37]. Ένα ορισμένο επίπεδο της ετερογένειας αναμενόταν και εξαιτίας αυτού, ένα μοντέλο τυχαίων επιδράσεων χρησιμοποιήθηκαν για να υπολογιστούν οι ώρες και αντιστοιχεί το 95% ΠΙ. Συνολικά ετερογένεια εξετάστηκε χρησιμοποιώντας Q, ταυ

2, I

2 και H

2 στατιστικά στοιχεία [38]. Να διερευνήσει η ετερογένεια που εισήγαγε κάθε μελέτη που περιλαμβάνονται στις μετα-αναλύσεις, μια λειτουργία αφήνοντας έξω ένα άρθρο σε έναν χρόνο (leave1out στο πακέτο «μεταφορά») χρησιμοποιήθηκε. αναλύσεις υποομάδων, σύμφωνα με το στάδιο και ιστολογία, (αδενοκαρκίνωμα ή καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων) διεξήχθησαν για δείκτες όπου παρέχονται επαρκείς πληροφορίες.

δοκιμή Egger χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογήσει τη δημοσίευση προκατάληψη [39]. Contour ενισχυμένη χοάνη οικοπέδου χρησιμοποιήθηκαν για να βοηθήσουν να ερμηνεύσει και να διερευνήσει περαιτέρω προκατάληψη δημοσίευση στην περίπτωση της χοάνης ασυμμετρίας [40]. Η μέθοδος περικοπής και συμπλήρωσης χρησιμοποιήθηκε για να απεικονίσει και να προσαρμοστεί για τα εξαφανισμένα μελέτες στην περίπτωση της προκατάληψης δημοσίευση [41].

Αποτελέσματα

επιλογή Μελέτη και χαρακτηριστικά

Εικόνα 1 συνοψίζει τη στρατηγική έρευνας και των διαδικασιών ένταξης. Τρεις-εκατό σαράντα επτά μελέτες εντοπίστηκαν στην αρχική αναζήτηση με επιπλέον οκτώ μελέτες που εντοπίστηκαν από την ανάγνωση βιβλιογραφίες. Μετά την αρχική διαλογή επιλέχθηκαν 42 μελέτες για την πλήρη αναθεώρηση [20-33,42-70]. Τα άρθρα που έχουν επιλεγεί για την πλήρη επανεξέταση και στη συνέχεια στον μετα-αναλύσεις συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Όπως ήταν αναμενόμενο διάφορα έγγραφα που αναφέρονται σε περισσότερα από ένα lymphangiogenic δείκτη

Συντομογραφίες:. VEGF, του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα? VEGFR, υποδοχέας του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα? LVD, λεμφικό αγγειακή πυκνότητα.

Η

Τριάντα μελέτες ανέφεραν δεδομένα επιβίωσης για τον VEGF-C (23), VEGF-D (4), VEGFR3 (9) και LVD (13) [23, 24,28,29,31,32,42-51,54-58,61-66,68-70]. Από αυτές τις 17, τέσσερις, πέντε και οκτώ μελέτες που περιλαμβάνονται στοιχεία επαρκή επιβίωση και συμπεριλήφθηκαν στα συγκεντρωτικά επιβίωσης-αναλύσεις του VEGF-C [24,29,31,43,44,47,48,50,54-56,58, 61,62,65,69,70] VEGF-D [29,44,56,70], VEGFR3 [43,44,55,56,70] και LVD [23,28,49,51,54,57, 63,66] αντίστοιχα, την υποβολή εκθέσεων επί συνόλου 2185, 567, 825 και 849 ασθενείς.

Τριάντα μελέτες ανέφεραν συσχετίσεις μεταξύ κομβικών μετάσταση και VEGF-C (16), VEGF-D (4), VEGFR3 ( 5) ή LVD (14) [20-33,45,49-52,54-64,66,67]. Από αυτά τα 16, τρεις, τριών και έξι περιλαμβάνονται επαρκή στοιχεία υπό τη μορφή πινάκων 2×2 που πρέπει να συμπεριληφθούν στα συγκεντρωτικά αναλύσεις του VEGF-C [20-24,27,30,33,50,55,58,61-64, 66], VEGF-D [21,22,30], VEGFR3 [30,55,64] και LVD [21,23,33,51,54,57], αντίστοιχα, την υποβολή εκθέσεων επί συνόλου 1889, 507, 556 και 677 ασθενείς.

Από τις 30 μελέτες που περιλαμβάνονται στις αναλύσεις, 29 μεταχειρισμένων IHC για την αξιολόγηση δείκτη, ενώ μια μελέτη που χρησιμοποιείται RT-PCR. Το ποσοστό των ασθενών με δείκτες θετικής και τις αποκοπές που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση δείκτης μεταβάλλεται ευρέως μεταξύ των μελετών (Πίνακας 1) και δείκτες. Για την αξιολόγηση των IHC, μερικές μελέτες χρησιμοποίησαν μια ευθεία προς τα εμπρός ποσοστό των θετικών κυττάρων, ενώ άλλες μελέτες χρησιμοποίησαν ένα σύμπλοκο βαθμολογία (CS) που αποτελούνται από διάφορα χαρακτηριστικά, που περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε, ποσοστό των θετικών κυττάρων και την ένταση χρώσης. Για LVD τα cut-offs κυμαίνονταν από ≥6 να ≥38 πλοίων ανά πεδίο υψηλής ισχύος.

Κανένας από τους συγγραφείς ζητηθεί συμπληρωματικά στοιχεία ανταποκρίθηκε στο αίτημα.

Ποιοτική αξιολόγηση

Οι βαθμολογίες από την ποιότητα εκτίμησης (QA) δίνεται στον πίνακα 1 για τις μεμονωμένες μελέτες και συνοψίζονται στον πίνακα 2 για τις συνολικές βαθμολογίες για κάθε δείκτη. Οι συνολικές βαθμολογίες ποιότητας (QS) των εγγράφων επιβίωσης αναφορά έτειναν να είναι ανώτερη από χαρτιά συσχετίσεις με LNM αναφοράς. Αυτή η διαφορά ήταν μεγαλύτερη για την «ανάλυση αποτελεσμάτων» διάσταση και κατά πάσα πιθανότητα οφείλεται στο γεγονός ότι μόνο ένας ενώσεις αναφοράς χαρτί με LNM διερευνηθούν τα αποτελέσματά τους σε μοντέλα πολλαπλών μεταβλητών.

Η μέγιστη βαθμολογία για κάθε συγκεκριμένη κατηγορία είναι 1.

η μετα-ανάλυση

τα αποτελέσματα των μετα-αναλύσεων συνοψίζονται στα Σχήματα 2 και 3 και στον πίνακα 3, ενώ οι επιμέρους μονοπαραγοντική ώρες, που υπολογίζεται ή όπως αναφέρθηκε, δίνονται στον πίνακα 1.

Οι τιμές για μη διορθωμένη, leave1out (δοκιμή διεξάγεται χωρίς μια μελέτη εισάγοντας την πιο ετερογένεια) και ρυθμίζεται (δοκιμή διεξάγεται με τη συμπερίληψη των μελετών αναληφθείσες λείπει στην περίπτωση της χοάνης ασυμμετρίας).

η

Συντομογραφίες: VEGF, αγγειακός ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα? VEGFR, υποδοχέας του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα? LVD, λεμφικό αγγειακή πυκνότητα? Ν, αριθμός:. HR, αναλογία κινδύνου

Η

Δάσος οικόπεδα του λεμφικού μετάσταση στους λεμφαδένες μετα-αναλύσεις για? Α) VEGF-C, B) VEGF-D, C) VEGFR3, D) LVD, οικόπεδα διοχέτευσης που δείχνει τη σχέση μεταξύ της παρατηρούμενης RR και την τυπική απόκλιση στο λεμφικό μετάσταση στους λεμφαδένες μετα-αναλύσεις για Ε) VEGF-C, F) LVD Συντομογραφίες: VEGF, του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα? VEGFR, υποδοχέας του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα? LVD, λεμφικό αγγειακή πυκνότητα? Ν, ο αριθμός? RR, σχετικός κίνδυνος

Η

VEGF-C:. Η συνολική HR για την επιβίωση σε ασθενείς που εκφράζουν κυττάρων των όγκων VEGF-C ήταν 1,57 (95% CI: 1,34 – 1,84) σε 18 μελέτες που χρησιμοποιούν ένα τυχαίο εφέ μοντέλο και συμπεριλαμβανομένων 2107 ασθενείς (Σχήμα 2Α, Πίνακας 3). Όταν χρησιμοποιείτε την επένδυση και τη μέθοδο για την προσαρμογή για τα ελλείποντα μελέτες το HR ήταν 1,46 συμπληρώσετε (95% CI: 1,23 – 1,73, Πίνακας 3). Οι αναλύσεις υποομάδων υποβολή εκθέσεων σχετικά με VEGF-C και την επιβίωση σε 4 μελέτες adenocarinomas (n = 317) και 5 μελέτες της φάσης Ι NSCLC (n = 542) αποκάλυψε ώρας 1.45 (95% CI: 1.4 – 2.3) και 1,56 (95% CI : 01.09 – 02.24), αντίστοιχα (Σχήμα 2Α)

Η συνολική RR για τη συσχέτιση μεταξύ VEGF-C και κομβικών μετάσταση ήταν 1,66 (01.28 – 02.15) σε 15 μελέτες που χρησιμοποιούν ένα τυχαίο μοντέλο εφέ και συμπεριλαμβανομένων 1889 ασθενών. (Σχήμα 3Α, Πίνακας 3). Όταν χρησιμοποιείτε την επένδυση και τη μέθοδο να συμπληρώσετε για την προσαρμογή για πιθανές λείπουν μελέτες η RR ήταν 1,26 (0,91 – 1,73)

VEGF-D:. Σε αυτή την μετα-ανάλυση VEGD-D ήταν ούτε βρέθηκε να σχετίζεται με την επιβίωση, ούτε κομβικό μετάστασης σε ασθενείς με ΜΜΚΠ

VEGFR3:. Η συνολική HR για την επιβίωση σε ασθενείς εκφράζουν υψηλά καρκινικών κυττάρων VEGFR3 ήταν 1,48 (95% CI: 0,77 – 2,86) σε 5 μελέτες χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο μοντέλο εφέ και περιλαμβάνει 747 ασθενείς ( Σχήμα 2C, Πίνακας 3). Όταν χρησιμοποιείτε την επένδυση και τη μέθοδο για την προσαρμογή για τα ελλείποντα μελέτες το HR ήταν 1,66 συμπληρώσετε (95% CI: 0,88 – 3,15, Πίνακας 3). Μια άλλη προσέγγιση, αφήνοντας έξω τη μοναδική μελέτη εισάγοντας την πιο ετερογένεια, αποκάλυψε μια συνολική HR για την επιβίωση του 1,98 (95% CI: 1,46 – 2,68, Πίνακας 3).

Η συνολική RR σύνδεσης μεταξύ VEGFR3 και κομβικό μετάσταση ήταν 1,71 (95% CI: 1,34 – 2,18) σε 3 μελέτες και περιλαμβάνει 556 ασθενείς (Σχήμα 3C, Πίνακας 3). Όταν χρησιμοποιείτε την επένδυση και τη μέθοδο να συμπληρώσετε για την προσαρμογή για πιθανές λείπουν μελέτες η RR ήταν 1,56 (95% CI: 1,27 – 1,92).

LVD: Η συνολική HR για την επιβίωση σε ασθενείς εκφράζουν υψηλά επίπεδα LVD σε όγκο ήταν 1.84 (95% CI: 1,18 – 2,87) απέναντι 8 μελέτες χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο μοντέλο εφέ και συμπεριλαμβανομένης 849 ασθενείς (Σχήμα 2D, Πίνακας 3). Η μέθοδος περικοπής και συμπλήρωσης δεν προτείνουν καμία λείπουν μελέτες και ένας προσαρμοσμένος HR επομένως δεν ήταν υπολογίζονται

Η συνολική RR για τη συσχέτιση μεταξύ LVD και κομβικά μετάσταση ήταν 2,24 (95% CI: 1,13 – 4,56). Σε 6 μελέτες και συμπεριλαμβανομένης 667 ασθενείς (Σχήμα 3D, Πίνακας 3). Η μέθοδος περικοπής και συμπλήρωσης δεν προτείνουν καμία λείπουν μελέτες και ένα προσαρμοσμένο RR επομένως δεν ήταν υπολογίζονται

προκατάληψη Δημοσίευση

τεστ Egger για επιβίωση απέδωσε τιμές p ως εξής:. VEGF-C 0.400, VEGF-D 0,146, VEGFR3 0.020, VEGF-C σε αδενοκαρκινώματα 0.073, VEGF-C σε στάδιο ασθενείς μου 0,892 και 0,006 LVD. Αυτό υποδηλώνει σημαντική προκατάληψη δημοσίευση σε μελέτες υποβολή εκθέσεων σχετικά με VEGFR3 και για Χαμηλή Τάση και στα υποομάδα-αναλύσεις του VEGF-C. Το περίγραμμα ενισχυμένη οικόπεδο Χωνί για VEGFR3 (Σχήμα 2Ε) υποδηλώνει ότι τα ελλείποντα μελέτες μπορεί να είναι σε μια περιοχή υψηλής στατιστικής σημαντικότητας, αλλά λόγω του μικρού αριθμού των μελετών που περιλαμβάνονται, το οικόπεδο Χωνί πρέπει να ερμηνεύονται με επιμέλεια. Το περίγραμμα ενισχυμένη οικόπεδο Χωνί για LVD (Σχήμα 2F) υποδηλώνει ότι τα άρθρα που λείπουν είναι εκείνα με χαμηλό τυπικό σφάλμα της εκτίμησης αποτελέσματος

τεστ Egger για κομβικό μετάσταση απέδωσε τιμές p ως εξής:. VEGF-C & lt? 0.001, VEGF-D0.169, VEGFR3 0,375 και 0,004 LVD. Αυτό υποδηλώνει σημαντική προκατάληψη δημοσίευση στις μελέτες υποβολή εκθέσεων σχετικά με VEGF-C και LVD. Το περίγραμμα ενισχυμένη Χωνί οικόπεδο του VEGF-C (Σχ 3Ε) υποδεικνύει μια ισχυρή θετική προκατάληψη δημοσίευση. Το περίγραμμα ενισχυμένη Χωνί οικόπεδο LVD (Σχήμα 3F) υποδεικνύει την έλλειψη μεγαλύτερες μελέτες και μια πιθανή θετική προκατάληψη δημοσίευση.

Στατιστικές εκτιμήσεις

Τα αποτελέσματα των συγκεντρωτικών αναλύσεις λήφθηκαν χρησιμοποιώντας τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν στην μονοπαραγοντική ανάλυση μόνο. Ορισμένες πληροφορίες μπορούν ενδεχομένως να χαθούν από μελέτες αναφέρουν μόνο πολυμεταβλητή αποτελέσματα με ανεπαρκή δεδομένα για να ανακατασκευάσει το μονοπαραγοντική ανάλυση. Πολυμεταβλητή στοιχεία ισχύουν μόνο στο δικό τους σύστημα πολλών μεταβλητών. Συμπεριλαμβανομένων πολλών μεταβλητών δεδομένων στην συγκεντρωτική ανάλυση παρέχει αυξημένους αριθμούς ασθενών στο κόστος της αυξημένης ετερογένειας. Αυτό μπορεί να είναι ανεκτές εάν όλα περιλαμβάνονται μελέτες είναι επαρκώς μεγάλη και περιλαμβάνει την ίδια, ή περίπου την ίδια, οι μεταβλητές στα μοντέλα πολλών μεταβλητών τους. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, ο αριθμός των ασθενών στις μελέτες που περιλαμβάνονται κυμαίνονταν από 48 να 335 και οι μεταβλητές που περιλαμβάνονται στις διάφορες πολυμεταβλητή μοντέλα ποικίλουν (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Καθιστώντας έτσι τη συμπερίληψη των δεδομένων από τις αναλύσεις πολλών μεταβλητών στη μετα-ανάλυση μια αμφίβολη επιχείρηση.

Η ετερογένεια είναι δύσκολο να αποφευχθεί κατά τη διεξαγωγή μετα-αναλύσεις με βάση τα στοιχεία σήμανσης, καθώς δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το πώς τέτοιες μελέτες θα πρέπει να είναι διεξάγεται. Μεταξύ των περιλαμβάνονται μελέτες (Πίνακας 1), όλα εκτός από ένα ήταν αναδρομική και όλες εκτός από μία που χρησιμοποιείται IHC για την ανίχνευση των δεικτών πρωτεΐνης. Επιπλέον, διαφέρουν σε μεγάλο βαθμό όσον αφορά συγκεκριμένα αντισώματα, επιλογή του cut-οφ για τις διαφορετικές δείκτες και στο ποσοστό των θετικών περιπτώσεων. Το Ευρωπαϊκό Κόμμα Εργασίας καρκίνο του πνεύμονα έχει προτείνει μια κλίμακα ποιότητας για βιολογικά προγνωστικούς παράγοντες για τον καρκίνο του πνεύμονα, αλλά λίγες μελέτες τηρούν αυτή την κλίμακα [34]. Αξιοποιήσαμε αυτήν την κλίμακα για να βαθμολογήσουν τα περιλαμβάνονται μελέτες (Πίνακας 2). Μικτό μοντέλο προσεγγίσεις (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται) χρησιμοποιώντας ιστολογία, το στάδιο, η μέθοδος, το ποσοστό των θετικών περιπτώσεων, cut-offs ή βαθμολογίες ποιότητας επιχειρήθηκε ως στατική τροποποιητές, αλλά κανένα από αυτά συνέβαλαν στη συνολική σχεδίαση του μοντέλου και έτσι απορρίφθηκαν.

Η παρούσα μετα-ανάλυση περιορίστηκε σε άρθρα που δημοσιεύτηκαν στην αγγλική γλώσσα. Αυτό θα μπορούσε να εισαγάγει μια θετική μεροληψία επιλογής, καθώς υπάρχει μια τάση για θετική μελετών που πρόκειται να δημοσιευθεί στα αγγλικά, ενώ αρνητικές μελέτες οι πιο συχνά δημοσιεύονται στην συντάκτες μητρική γλώσσα [71]. Πράγματι, οι δοκιμές στις τρέχουσες μετα-αναλύσεις πρότεινε σημαντική προκατάληψη δημοσίευση μελετών επιβίωσης με βάση VEGFR3 και LVD και για LNM αναφοράς βάσει VEGF-C και LVD. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή και θα πρέπει να επιβεβαιωθούν σε μεγαλύτερες μελέτες.

Η απόκτηση ατομικών δεδομένων ασθενούς για μετα-ανάλυση θα βοηθήσει θεωρητικά να καθορίσει το ρόλο του lymphangiogenic δεικτών με την προσαρμογή για οι ίδιες συγχυτικούς παράγοντες πριν από την συγκέντρωση δεδομένων σε όλες περιλαμβάνονται μελέτες [72]. Ωστόσο, αυτό δεν φαίνεται να είναι εφικτή, όπως όλοι οι συγγραφείς είχαν ζητηθεί με e-mail για περισσότερες πληροφορίες, αλλά κανένας από αυτούς δεν απάντησε.

Συζήτηση

Σύνοψη της μετα-αναλύσεις

Αυτό είναι, με τις γνώσεις μας, την πιο ολοκληρωμένη δομημένη επισκόπηση με μετα-ανάλυση του VEGF-C, VEGF-D και LVD στον NSCLC. Μια μετα-ανάλυση έχει αναφερθεί στο παρελθόν για VEGF-C και VEGFR3 και την ένωσή τους με την επιβίωση σε NSCLC [73]. Zhan et al. δημοσίευσε τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα της 8ης μελετών υποβολή εκθέσεων σχετικά με VEGF-C και 4 μελέτες που φέρεται υποβολή εκθέσεων σχετικά με VEGFR3 (Οι συγγραφείς θεωρούνται Flt1 να εκπροσωπεί VEGFR3 -Flt1 είναι στην πραγματικότητα ίσο με VEGFR1, ενώ Flt4 είναι ίση με VEGFR3) το 2009. Βρήκαν τη συγκεντρωτική αποτελέσματα των μελετών υποβολή εκθέσεων σχετικά με VEGF-C και VEGFR3 να είναι μη σημαντική σε NSCLC [73]. Περαιτέρω, Wang et al. επανεξέτασε τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα των 10 μελετών υποβολή εκθέσεων σχετικά με LVD και την επιβίωση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ το 2012. Θα περιλαμβάνονται πολυμεταβλητών προσαρμοσμένη αποτελέσματα και, επιπλέον, μία μελέτη αναφορά VEGFR3 στο καρκινικό κύτταρο κυτταρόπλασμα [16]. Από το 2009 διάφορες μελέτες σχετικά με VEGF-C, VEGF-D, VEGFR3 και LVD έχουν δημοσιευθεί. Αυτό το ρεύμα μετα-ανάλυση συσχετίζεται VEGF-C, VEGFR3 και τα υψηλά επίπεδα των LVD με κομβικά μετάστασης σε ασθενείς με NSCLC και προσδιορίζει υψηλής VEGF-C (HR 1.57 95% CI: 1,34 – 1,84) και υψηλά επίπεδα LVD (HR 1,84 95% CI : 1,18 – 2,87) ως σημαντική προγνωστικοί δείκτες κακής επιβίωση

Ο VEGF-C /-D /R3 άξονα σε σχέση με την επιβίωση και λεμφικών μεταστάσεων σε NSCLC

VEGF-C, VEGF-. D και η αντίστοιχη των υποδοχέων τους VEGFR3 είναι γνωστά και ισχυρά lymphangiogenic δείκτες [9,10,74]. Σε μια εκτεταμένη χαρτογράφηση του άξονα VEGF-C /VEGFR3 σε όγκους αδενοκαρκινώματος πνεύμονα, κυτταρικές σειρές και ζωικά μοντέλα Su. et al. βρέθηκε υψηλή έκφραση τόσο της VEGF-C και VEGFR3 να συσχετίζεται με κομβικά μετάσταση ενώ η έκφραση ήταν χαμηλό για πρώιμο στάδιο της νόσου [11]. Περαιτέρω, NSCLC κυτταρικές σειρές που υπερεκφράζουν τα άξονας VEGF-C /VEGFR3 έδειξαν αυξημένη μετανάστευση, και, όταν εισάγεται σε μοντέλα ξενομοσχεύματος, συχνότερα σχηματίζεται μεταστάσεις πνεύμονα, σε σύγκριση με NSCLC κυτταρικές σειρές όπου VEGF-C σηματοδότηση /VEGFR3 είχε καταργηθεί [11]. He et al. ερεύνησαν την αλληλεπίδραση μεταξύ του καρκίνου του πνεύμονα κυτταρική γραμμή LNM35, η οποία εκφράζει υψηλά επίπεδα VEGF-C, και λεμφικά ενδοθηλιακά κύτταρα (LECs). Βρήκαν VEGF-C για να προκαλέσουν λεμφικό αποσταθεροποίηση των πλοίων και τη διεύρυνση της συλλογής λεμφαγγείων, η οποία οδηγούσε σε περαιτέρω πέρασμα των clusters όγκου σε λεμφαδένα φρουρού [14]. Σε πλακώδες καρκίνωμα του δέρματος, Hirakawa et al. έδειξε ότι ο VEGF-C όγκοι υπερεκφράζουν διατηρείται lymphangiogenic προφίλ τους, μετά την άφιξή τους στο λεμφαδένα φρουρού [13]. Με βάση αυτό, Liersch et al. βρέθηκε ξενομοσχευμάτων μελανώματος υπερεκφράζουν VEGF-C για να υποκινήσει λεμφική αγγείωση στο λεμφαδένα φρουρού πριν θα μπορούσε να ανιχνευθεί η παρουσία των μεταστατικών κυττάρων [12]. Αυτά τα τελευταία αποτελέσματα υποστηρίζονται από μια μελέτη σχετικά με τα ανθρώπινα χειρουργικό δείγμα (στοματικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων) η οποία αποδεικνύει αυξημένο αριθμό υψηλά ενδοθηλιακά φλεβίδια και λεμφαγγείων χωρίς ανίχνευση μεταστατικών κυττάρων [19]. Ωστόσο, σε μια πρόσφατη μελέτη Nwogu et al. διερευνήθηκε η παρουσία του κομβικού μικρο-μεταστάσεων σε ασθενείς pStage Ι και II NSCLC χρησιμοποιώντας συμβατικές Η &? Ε, IHC και RT-PCR σε εκτομή λεμφαδένων. Βρήκαν ότι 35/40, 33/40 και 16/40, αντίστοιχα, ήταν N0, υποδεικνύοντας ότι τα συμβατικά Η &? Ε και IHC μπορεί να μην είναι επαρκώς ευαίσθητες για την ανίχνευση μεταστατικών κυττάρων. Απέδειξαν επίσης μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας του κομβικού μικρο-μεταστάσεων και την έκφραση του VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D και VEGFR3 στους λεμφαδένες [75]. Νίκη et al. απομονωμένο ολικό RNA από 60 χειρουργικά αδενοκαρκινώματα πνεύμονα από τα οποία 27 είχαν μετάσταση λεμφαδένα και βρέθηκε μόνο αδύναμη συσχετίσεις μεταξύ λεμφαδένα μετάσταση και VEGF-C. Ωστόσο, μια υψηλή αναλογία του VEGF-A, -Β ή -Ο να VEGF-D συνδέθηκε με μετάσταση λεμφαδένα και οι συγγραφείς πρότειναν ότι ο VEGF-D μπορεί να έχει ένα ρυθμιστικό ρόλο στη λεμφαγγειογένεση όγκου [60]. Σαφώς, η έκφραση του RNA δεν μεταφράζεται απαραιτήτως σε έκφραση πρωτεΐνης και μπορεί να υποστηριχθεί ότι μια υψηλή αναλογία του VEGF-A, B ή -C RNA για τον VEGF-D RNA αντιπροσωπεύει απλά υπερ-έκφραση αυτών των μορίων και όχι VEGF-D που έχει μία ρυθμιστικό ρόλο. Τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης δείχνουν ότι ο VEGF-C είναι ένας προγνωστικός παράγοντας για λεμφαδένα μετάσταση (HR 1,66 95% CI: 1.28 έως 2.15) και την επιβίωση (HR 1.57 95% CI: 1,34 – 1,84) σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, και την περαιτέρω , ότι η υψηλή έκφραση του VEGFR3 είναι ένας προγνωστικός παράγοντας για λεμφαδένα μετάσταση (HR 1,71 95% CI: 1,34 – 2,18)

LVD σε σχέση με την επιβίωση και του λεμφικού μετάσταση στον NSCLC

LVD περιγράφει το πυκνότητα των λεμφαγγείων στον όγκο μικρο περιβάλλον [76]. Σε lymphovascular εισβολή (LVI) είναι μια καθιερωμένη δυσμενής προγνωστικός παράγοντας για NSCLC που περιγράφει την παρουσία των καρκινικών κυττάρων εντός του lymphovascular χώρο. LVI αναθεωρήθηκε πρόσφατα από Mollberg et al. για το στάδιο Ι NSCLC [15]. Υπάρχει διαμάχη σχετικά με τις κλινικές επιπτώσεις της LVD σε NSCLC. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει συναίνεση για την αξιολόγηση των LVD. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα LVD αξιολογούνται χρησιμοποιώντας διάφορες αντισωμάτων συμπεριλαμβανομένων D2-40, podoplanin, και VEGFR3 και με διάφορες τεχνικές, συμπεριλαμβανομένης της πιο θετικής υψηλής ισχύος πεδίου (hot-spot), μεταναστευτικό μέτωπο του όγκου, το κέντρο του όγκου και συνδυασμούς αυτών. συστηματική προσέγγιση μας εντοπίστηκαν 12 μελέτες επιβίωσης της υποβολής εκθέσεων και 14 μελέτες ενώσεις με LNM αναφορά σε ασθενείς με NSCLC. Οι μελέτες ποικίλλουν σε μεθοδολογική προσέγγιση με κάποια αξιολόγηση της παρουσίας των LVD στο hot-spots και κάποια τυχαία περιοχές, είτε εντός του κεντρικού όγκου, στην επεμβατική μπροστά όγκου, ένα μείγμα από διαφορετικές περιοχές ή δεν δίνεται. Αυτό οδήγησε σε μια σημαντική διαφορά σε αποκοπές που χρησιμοποιούνται για την υψηλή /χαμηλή αρίθμηση σκάφος (που συνοψίζονται στον Πίνακα 1). Δυστυχώς, ο αριθμός μελετών χρησιμοποιώντας την ίδια μεθοδολογία ήταν πολύ μικρή για να δικαιολογήσουν αναλύσεις υπο-ομάδα. Παρ ‘όλα αυτά, μας μετα-ανάλυση εντοπίστηκαν υψηλά LVD-επίπεδα ως δείκτης της κακής πρόγνωσης (HR 1,84 95% CI 1,18 – 2,87) και LNM (HR 2.24 95% CIT 1,13 – 4,46) σε ασθενείς με NSCLC. Είναι ενδιαφέρον, Sun et al. βρέθηκε περινεοπλασματικής LVD να συνδέεται με την επιβίωση, ενώ εντός του όγκου LVD δεν ήταν, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτό είναι ενδιαφέρον για μελλοντικές μελέτες [66]. Αυτό έχει μια διαισθητική δαχτυλίδι σε αυτό, καθώς φαίνεται λογικό ότι η μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων στους λεμφαδένες μόνο μπορεί να συμβεί σε λειτουργική λεμφαγγεία εντοπίζεται κυρίως στην περιφέρεια του όγκου και όχι σε ενδοογκική λεμφαγγείων που τείνουν να καταρρεύσει και μη λειτουργικές. Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις ότι η καρκινικά κύτταρα μπορούν να χρησιμοποιήσουν την τελευταία προσέγγιση κατά την είσοδο στο λεμφικό σύστημα [76]. Renyi-Βάμος et al. στρωματοποιημένη ασθενείς με βάση χαμηλής και υψηλής αγγειογόνο δραστικότητα σε όγκους, και βρέθηκε περιογκική LVD να επιδεινώσουν σημαντικά την πρόγνωση αυτών της υψηλής αγγειογενετική ομάδα [63]. Στην προφορική πλακώδες καρκίνωμα, LVD σε κόμβους φρουρού ανυψώθηκε ανεξάρτητα από την παρουσία μεταστατικών καρκινικών κυττάρων, και συσχετίζεται με την έκφραση του όγκου VEGF-C, γεγονός που υποδηλώνει μια αλληλεπίδραση μεταξύ του όγκου και των λεμφαδένων πριν από την άφιξη των καρκινικών κυττάρων [19]. Σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων 1.044 ασθενών με καρκίνο του μαστού, ΟΧΤ συσχετίστηκε να LNM, αλλά όχι με άλλες γνωστές γνωρίσματα του καρκίνου του μαστού [77]. Τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης συμπίπτουν με τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία άλλων φορέων του καρκίνου και προτείνει LVD ως προγνωστικός δείκτης για την επιβίωση και LNM σε ασθενείς με NSCLC.

Στόχευση λεμφικού μετάσταση στην αγωγή του NSCLC

με τη διαθεσιμότητα των αναστολέων μικρού μορίου και αντισώματα που θα μπορούσαν δυνητικά να στοχεύσει λεμφαγγειογένεση όγκου κρίνεται σκόπιμο ότι αυτή η θεραπεία θα πρέπει να προσφέρονται ασθενείς στους οποίους μπορεί να αποδειχθεί ευεργετική. Η πρόκληση θα είναι να επιλέξετε τις σωστές ασθενείς. Όπως επισημαίνεται στο μοντέλο ξενομοσχεύματος του He et al. χρονισμού φαίνεται να είναι σημαντική. Στο μοντέλο τους, καμία παροχή των αντισωμάτων αντι-VEGFR3 παρατηρήθηκε όταν χορηγείται μετά την ανάπτυξη των δικτύων lymphangiogenic [14]. Προφανώς, τα αποτελέσματα από μοντέλα ποντικών θα πρέπει να αξιολογηθεί προσεκτικά πριν εφαρμοστεί σε πραγματικές ανθρώπους ασθενείς, αλλά κακή χρονική στιγμή φαίνεται να είναι μια εφικτή εξήγηση για ένα μέρος των μετριοπαθών ή λείπει ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά από μια σειρά από αντι-αγγειογενετική και αντι-lymphangiogenic προσεγγίσεις [78 ]. Είναι ενδιαφέρον, Tamura et al. διερεύνησαν τα επίπεδα VEGF-C στον ορό των ασθενών με NSCLC με και χωρίς LNM [67]. Βρήκαν υψηλά επίπεδα του VEGF-C να σχετίζεται με LNM με θετική και αρνητική προγνωστική αξία του 70 και 77,3, αντίστοιχα, και ότι η προσθήκη του ορού VEGF-A, μεταλλοπρωτεϊνάση ορός μήτρα 9 ή CT-εικόνες βελτιώθηκε περαιτέρω τις διαγνωστικές ιδιότητες της ελεγχόμενης [25,67,79]. Τα αποτελέσματα αυτά υποστηρίζονται από τα ευρήματα της Daly et al. το 2014 [80].

Τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης δείχνουν ότι η στόχευση λεμφαγγειογένεση θα μπορούσε να αποδειχθεί επωφελής για επιλεγμένες υπο-ομάδες ασθενών με NSCLC. Με το χρονοδιάγραμμα είναι απαραίτητη, θεωρητικά, η καλύτερη χρήση των αναστολέων lymphangiogenic θα μπορούσε να είναι στην επικουρική θεραπεία και για ασθενείς με χαμηλή όγκους βαθμού στον οποίο λεμφικού μεταστάσεις κόμβο δεν έχουν ακόμη αναπτυχθεί. Προφανώς, η χρήση οποιουδήποτε φαρμάκου στην επικουρική θεραπεία θα πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά ως ένα ποσοστό των ασθενών που έχουν θεραπευτεί από τον καρκίνο τους και δεν θα επωφεληθούν από την περαιτέρω επεξεργασία. Οι μελέτες που συνδέουν τα επίπεδα του VEGF-C ορού σε κομβικά μετάσταση είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα.