Αφηρημένο

SWI /SNF είναι ένα πολυ-υπομονάδα σύμπλεγμα αναδιαμόρφωσης της χρωματίνης που χρησιμοποιεί την ενέργεια της υδρόλυσης ΑΤΡ για να επανατοποθετήσουν νουκλεοσώματα, διαμορφώνοντας με τον τρόπο αυτό το γονίδιο έκφραση. Συσσωρευμένα στοιχεία δείχνουν ότι οι λειτουργίες SWI /SNF ως καταστολέας των όγκων σε ορισμένους καρκίνους. Ωστόσο, το φάσμα των μεταλλάξεων SWI /SNF όλη καρκίνους του ανθρώπου δεν έχει ερευνηθεί συστηματικά. Εδώ, θα εξορύσσεται δεδομένα αλληλουχίας ολόκληρου exome από 24 δημοσιευμένες μελέτες που αντιπροσωπεύουν 669 περιπτώσεις από τις 18 νεοπλασματικές διαγνώσεις. SWI /SNF μεταλλάξεις ήταν διαδεδομένη σε όλη την ποικιλόμορφη καρκίνους του ανθρώπου, με περίσσεια επιβλαβείς μεταλλάξεις, και μια συνολική συχνότητα πλησιάζει

TP53

μετάλλαξη. Μεταλλάξεις εμφανίστηκαν πιο συχνά στο

SMARCA4

ενζυματική υπομονάδα, και οι υπομονάδες πιστεύεται ότι προσφέρουν λειτουργική εξειδίκευση (

ARID1A

,

ARID1B

,

PBRM1

, και

ARID2

). SWI /SNF μεταλλάξεις δεν ήταν αλληλοαποκλειόμενες άλλα μεταλλαγμένα γονίδια του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του

TP53

και

ΕΖΗ2

(τόσο στο παρελθόν συνδεθεί με SWI /SNF). Τα ευρήματά μας εμπλέκουν SWI /SNF ως ένα σημαντικό, αλλά κάτω από-αναγνωρίζονται ογκοκατασταλτικό σε διάφορους ανθρώπινους καρκίνους, και να παρέχει ένα βασικό πόρο για να καθοδηγήσει τις μελλοντικές έρευνες

Παράθεση:. Shain AH, Pollack JR (2013) το φάσμα της SWI /SNF μεταλλάξεις, πανταχού παρούσα σε ανθρώπινους καρκίνους. PLoS ONE 8 (1): e55119. doi: 10.1371 /journal.pone.0055119

Επιμέλεια: Φατάχ Kashanchi, George Mason University, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 11, Σεπτέμβρη 2012? Αποδεκτές: 19 Δεκεμβρίου, 2012? Δημοσιεύθηκε: 23 Ιαν 2013

Copyright: © 2013 Shain, Πόλακ. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από τις επιχορηγήσεις από το NCI: R01CA112016 (JRP). A.H.S. υποστηρίχθηκε από υποτροφίες από το NSF, το πρόγραμμα Stanford Graduate Fellowship, και το πρόγραμμα του καρκίνου Βιολογίας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

διακόπτη /σακχαρόζης NonFermentable (SWI /SNF) είναι ένα σύμπλεγμα αναδιαμόρφωσης χρωματίνης αρχικά προσδιορίζονται στο γενετικό οθόνες μαγιά για την μεταγωγή τύπου ζευγαρώματος ζυμομυκήτων και σακχαρόζη γονίδια ζύμωσης [1], [2]. Αυτές οι φαινομενικά ανόμοιες δραστηριότητες υπογραμμίζουν ευρεία ρόλους σε διάφορες βιολογικές διαδικασίες. SWI /SNF χρησιμοποιεί την ενέργεια της υδρόλυσης ΑΤΡ για να επανατοποθετήσουν νουκλεοσώματα, ρυθμίζοντας έτσι την πρόσβαση στο DNA και ρύθμιση μεταγραφής και αντιγραφής του DNA /επισκευής [3].

Το σύμπλοκο SWI /SNF, συντηρημένη από ζύμη στον άνθρωπο, είναι αποτελείται από 10-15 βιοχημικά-διακριτές υπομονάδες (που εξετάζονται εδώ [3] – [5]). Στους ανθρώπους το συγκρότημα περιέχει είτε δύο αλληλοαποκλειόμενες ΑΤΡ ενζυματικές υπομονάδες, SMARCA2 (hBRM) ή SMARCA4 (BRG). Επιπλέον, το συγκρότημα περιλαμβάνει είτε από τρεις αμοιβαία αποκλειστική υπομονάδες πιστεύεται ότι προσφέρουν λειτουργική ιδιαιτερότητα: ARID1A (BAF250A), ARID1B (BAF250B), ή PBRM1 (BAF180). ARID1A και ARID1B βρίσκονται σχετίζονται με συμπλέγματα «BAF» (BRG1- ή hBRM-σχετιζόμενους παράγοντες), που περιέχουν είτε ενζυματική υπομονάδα. PBRM1, μαζί με ARID2 (BAF200) και BRD7, βρίσκεται μόνο σε συγκροτήματα «PBAF» (polybromo σχετίζεται με BAF), τα οποία περιέχουν SMARCA4. Τέλος, υπάρχουν αρκετές «πυρήνα» και υπομονάδες «αξεσουάρ» (μερικές αλληλοαποκλείονται) που σχετίζονται με όλες τις εκδόσεις του συγκροτήματος: SMARCB1 (BAF47 /SNF5), SMARCC1 (BAF155), SMARCC2 (BAF170), SMARCE1 (BAF57), [SMARCD1 (BAF60A), SMARCD2 (BAF60B), ή SMARCD3 (BAF60C)], [PHF10 (BAF45A), DPF1 (BAF45B), ή DPF2 (BAF45D)]? DPF3 (BAF45C)? και [ACTL6A (BAF53A) ή ACTL6B (BAF53B)]. Οι διάφορες συνδυαστικές συγκροτήματα πιστεύεται ότι υποστηρίζουν το πλαίσιο εξαρτώμενη δραστηριότητες του συγκροτήματος

Κατά την τελευταία δεκαετία, έχει τοποθετηθεί απόδειξη για να δείξει ότι SWI /SNF παίζει ρόλο κατασταλτική του όγκου στον καρκίνο του ανθρώπου. – καλά επανεξετάζονται αλλού [3 ] – [5]. Η πιο συγκλονιστική υπόθεση ήταν ότι του

SMARCB1

(SNF5), που ανακαλύφθηκε να αδρανοποιηθεί ομοζυγικά σε όλα σχεδόν τα ραβδοειδή όγκους (μια σπάνια παιδιατρική κακοήθεια) [6]. Παρακολούθηση μελέτες αποκάλυψαν ότι

SMARCB1

knockout ποντίκια είναι επιρρεπείς σε παρόμοιες όγκους [7]. Μεταγενέστερες μελέτες ανέφεραν μεταλλάξεις που εμπλέκονται άλλες υπομονάδες SWI /SNF, συμπεριλαμβανομένων

SMARCB1

στον καρκίνο του πνεύμονα [8], [9]. Ωστόσο, παρά αυτές τις μελέτες, ο ρόλος του SWI /SNF συμπλοκών στον καρκίνο είχε πάει σε μεγάλο βαθμό underappreciated για πολλά χρόνια.

Πρόσφατα, με την έλευση του γρήγορου και φθηνότερες τεχνολογίες της αλληλουχίας του DNA, οι έρευνες σε ολόκληρο το exome των ανθρώπινων καρκίνων έχουν αναζωογονημένη προσπάθειες μετάλλαξη ανακάλυψη. Αρκετές τέτοιες μελέτες έχουν πρόσφατα αναφερθεί συστατικά της SWI /SNF που πρόκειται να μεταλλαχθεί σε υψηλή συχνότητα σε ενιαίο τύπους καρκίνου, συγκεντρώνοντας ανανεωμένη ενθουσιασμός που περιβάλλει SWI /SNF και του καρκίνου [10] – [16]. Ωστόσο, οι περισσότερες δημοσιευμένες μελέτες exome έχουν επικεντρωθεί μόνο στην «κορυφή επιτυχίες», όπως αυτές πλέον εξαιρετικά μεταλλαγμένα γονίδια. Δεν υπήρξε καμία συστηματική προσπάθεια να καθορίσει τη συχνότητα και το φάσμα της SWI /SNF μεταλλάξεις υπομονάδα σε όλη ανθρώπινων καρκίνων. Έτσι, εδώ έχουμε αναφέρει το μεταλλάξεων φάσμα των 20 κανονικών γονιδίων υπομονάδας SWI /SNF σε 18 διαφορετικές διαγνώσεις καρκίνου, αντλώντας από τις 24 μελέτες αλληλουχίας ολόκληρου exome που εκπροσωπούν 669 δείγματα ασθενών. Η προκύπτουσα μακροσκοπική άποψη του συγκροτήματος προσφέρει μοναδικές γνώσεις σχετικά με τη γενετική και όγκου βιολογία της SWI /SNF.

Αξίζει να σημειωθεί ότι, μεταλλάξεις σε SWI /SNF ήταν παρόντες σε υψηλή συχνότητα σε πολλούς διαφορετικούς τύπους όγκων (Εικ. 1Α). Οι καρκίνοι με τα υψηλότερα ποσοστά μετάλλαξης SWI /SNF ήταν σαφείς καρκίνωμα ωοθηκών κυττάρων (75%), καρκίνωμα σαφής κύτταρο νεφρικών κυττάρων (57%), ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (40%), γαστρικό καρκίνο (36%), μελάνωμα (34%), και τον καρκίνο του παγκρέατος (26%). Σε όλους τους τύπους όγκου, η μέση συχνότητα του SWI /SNF μεταλλάξεις (19%) προσέγγισε εκείνη του

ΤΡ53

(26%?. Παρουσιάζονται για σύγκριση στο Σχήμα 1Α)., Το γονίδιο μονού πλέον μεταλλαγμένο καταστολέα όγκων

Α. γράφημα Bar απεικονίζει τη συχνότητα των μεταλλάξεων σε nonsynonymous SWI /SNF (

δεξιά

? καταμέτρηση μεταλλάξεις σε οποιαδήποτε από τις 20 γονίδια υπομονάδα) και

ΤΡ53

(

αριστερά

) για κάθε μία από οι 18 διαγνώσεις όγκων που συμμετείχαν στην έρευνα. Η μέση συχνότητα των διαγνώσεων όγκου 18 υποδεικνύεται με κόκκινο χρώμα. Ο μικρός αριθμός των δειγμάτων με μεταλλάξεις σε δύο διαφορετικές υπομονάδες SWI /SNF δεν ήταν διπλά. B. Η κατανομή συχνοτήτων ανά κατηγορία μετάλλαξη ενδείκνυται για τα γονίδια υπομονάδα SWI /SNF (

δεξιά

) και για όλα τα γονίδια exome-αλληλουχία (

αριστερά

). Σημείωση, η κατανομή τάξη των μεταλλάξεων SWI /SNF σημαντικά λοξή προς επιβλαβείς μεταλλάξεις (

P

= 1,0 × 10

-18, chi-square test). Ανατρέξτε στην ενότητα Μέθοδοι για μια λεπτομερή περιγραφή των εν λόγω δεδομένων.

Η

Αποτελέσματα και Συζήτηση

SWI /SNF μεταλλάξεις είναι κοινά σε διαφορετικά είδη καρκίνου

Για να ερευνήσει το φάσμα των SWI /SNF μεταλλάξεις σε ανθρώπινους καρκίνους, που ανέλυσε στοιχεία από 24 μελέτες σε ολόκληρο exome [10] – [13], [17] – [36] μαζί εκτείνονται σε 18 διαφορετικούς τύπους καρκίνου (βλέπε Μέθοδοι). Τα επιλεγμένα χαρακτηριστικά των 24 μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Αναλυτικότερες πληροφορίες, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών της πλατφόρμας αλληλουχίας, η κάλυψη φορές αλληλουχίας, και οι συχνότητες μετάλλαξης γονιδιώματος επίπεδο (με βάση τον τύπο μετάλλαξης και η προβλεπόμενη επίπτωση) συνοψίζονται στον Πίνακα S1. Η μεταλλαξιογόνος κατάσταση των 20 γονιδίων που κωδικοποιούν κανονική υπομονάδων του ανθρώπινου SWI /SNF λεπτομερώς στον Πίνακα S2.

Η

Δεδομένου του μεγέθους της γονιδιωματικής «αποτύπωμα» SWI /SNF (που εκτείνονται σε 20 γονίδια), θα μπορούσε να να υποστηριχθεί ότι SWI /SNF είναι επιρρεπής σε μεταλλάξεις των επιβατών που θα μπορούσε να διογκώσει το μεταλλακτική συχνότητα του συγκροτήματος. Για την αντιμετώπιση του προβλήματος αυτού, συγκρίναμε την κατανομή των τύπων μετάλλαξης σε γονίδια υπομονάδων SWI /SNF με εκείνη του συνόλου exome (Εικ. 1Β). Η ανάλυσή μας έδειξε μια αξιοσημείωτη ασυμμετρία των μεταλλάξεων στα γονίδια SWI /SNF, με σημαντικά αυξημένο κλάσμα προβλέψει επιβλαβείς μεταλλάξεις (πλαισίου, ανοησίες, αναδιάταξη, συρραφής-site, και εσφαλμένου νοήματος βλάπτουν) σε σύγκριση με προβλεπόμενη παρερμηνεύσιμη-καλοήθεις και συνώνυμες μεταλλάξεις (

P

= 1,0 × 10

-18, τεστ chi-square). Αυτό το μοτίβο υποδηλώνει ότι τα περισσότερα παρατηρούμενα μεταλλάξεις SWI /SNF είναι πιθανό οι μεταβολές του προγράμματος οδήγησης.

Πράγματι, αντί να υπερεκτιμούν τη συχνότητα της SWI /SNF αδρανοποίηση (οφείλεται σε κάποιο επίπεδο των μεταλλάξεων των επιβατών), η ανάλυση της αλληλουχίας πιθανό υποτιμά την πραγματική συχνότητα της SWI /SNF αδρανοποίηση. υπάρχουν αποδείξεις ότι γονιδιωματικής διαγραφές DNA, ανακατατάξεις και επιγενετική αποσιώπηση παρέχουν εναλλακτικούς μηχανισμούς για την αδρανοποίηση SWI /SNF υπομονάδες [14], [37]. Επιπλέον, η επίδραση των μεταλλάξεων στην έκφραση της πρωτεΐνης και η λειτουργία δεν έχει επαρκώς διερευνηθεί. Μόνο μία από τις μελέτες που αναλύθηκαν exome εδώ αξιολογήθηκαν επίσης τα επίπεδα της πρωτεΐνης, την εξεύρεση

ARID1A

μεταλλάξεις που σχετίζονται με μειωμένη ή χαθεί έκφραση ARID1A (με ανοσοϊστοχημεία) σε γαστρικό καρκίνο [13] (και το ίδιο είχε δειχθεί χωριστά για ωοθηκών σαφής καρκίνωμα [15]). θα χρειαστούν συστηματικές προσπάθειες για να ερευνήσει όλους τους γενετικούς, επιγενετικών και πρωτεΐνη αλλαγές να φθάσει στην πραγματική συχνότητα της SWI /SNF αλλαγές.

SWI /SNF μεταλλάξεις σε συγκεκριμένους τύπους καρκίνου

Λόγω της υψηλής του συχνότητα μετάλλαξης (36-75%? Εικ. 1Α), ένα πιθανό κατασταλτικό όγκου ρόλο του συμπλέγματος SWI /SNF είχε αναγνωριστεί από τους αντίστοιχους συγγραφείς της μελέτης με σαφείς καρκίνωμα των ωοθηκών κυττάρων, καρκίνωμα σαφές κυττάρων των νεφρικών κυττάρων, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, γαστρικό καρκίνο , και τον καρκίνο του παγκρέατος [10] – [16]. Παρ ‘όλα αυτά, σχεδόν όλες αυτές οι μελέτες έχουν καταδείξει μόνο ένα πολύ-μεταλλαγμένο υπομονάδα (π.χ.

ARID1A

μετάλλαξη σε σαφή καρκίνωμα των ωοθηκών), ενώ η ανάλυσή μας αποκάλυψε επίσης λιγότερο συχνές μεταλλάξεις των άλλων υπομονάδων SWI /SNF σε εκείνα τα ίδια όγκου τύποι (Πίνακας S2)

Ειδικότερα, οι μεταλλακτικές στοιχεία που εμπλέκουν έναν κατασταλτικό όγκου ρόλος του SWI /SNF (συχνότητες μετάλλαξης 11-34%? Εικ. 1Α). είναι επίσης επιτακτική για το μελάνωμα, διάχυτο μεγάλα Β-κύτταρα λέμφωμα (DLBCL), πολλαπλό μυέλωμα καρκίνους, γλοιοβλάστωμα, και το κεφάλι και το λαιμό, αλλά δεν είχε εκτιμηθεί. Σε αυτούς τους καρκίνους, SWI /SNF μεταλλάξεις πιθανό πέρασε απαρατήρητο επειδή είχαν εξαπλωθεί σε πολλές υπομονάδες SWI /SNF, κανένας από μόνη της φθάνοντας ένα κρίσιμο όριο. Μεταξύ αυτής της ομάδας των καρκίνων, μελάνωμα παρουσίασαν το υψηλότερο ποσοστό μετάλλαξης SWI /SNF.

Αν και μελανώματα έχουν εγγενώς υψηλό ρυθμό μετάλλαξης από την έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία, τις μεταλλάξεις σημειωθεί εδώ χαρακτηριστικά εμφάνισης μεταλλάξεων του οδηγού ογκοκατασταλτικών. Μεταξύ των 29 περιπτώσεων αλληλουχία [27] – [29], 17 nonsynonymous μεταλλάξεις χτύπησε

ARID1A

(n = 5),

SMARCA4

(n = 4),

ARID2

( n = 3),

SMARCB1

(n = 3),

SMARCA2

(n = 1), και

SMARCC1

(n = 1) (Πίνακας S2). Αυτές περιλαμβάνουν μια ομόζυγη μετάλλαξη στο

ARID2

και τρεις μεταλλάξεις που στοχεύουν

SMARCB1

στο ίδιο δείγμα του ασθενούς, έτσι πιθανόν επηρεάζουν και τα δύο αλληλόμορφα. Επιπλέον, οι τύποι μετάλλαξης που περιλαμβάνονται 5 μεταλλάξεις ανοησίες, 9 πιθανότατα βλάπτουν νοηματικές μεταλλάξεις (όπως αποκαλείται από polyphen-2 [38]), 1 ενδεχομένως βλάπτουν παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη, και 2 καλοήθεις μεταλλάξεις απουσίας. Μόνο μία από τις τρεις μελέτες το μελάνωμα [28] αναφέρθηκε στις συνώνυμες μεταλλάξεις, όπου υπήρχαν 2 συνώνυμες μεταλλάξεις (ένα ο καθένας για

SMARCA4

και

SMARCC1

) σε σύγκριση με 7 nonsynonymous μεταλλάξεις (το nonsynonymous: συνώνυμος αναλογία μετάλλαξη στο exome μελανώματος ήταν 1,9: 1). Λαμβάνοντας υπόψη τις συνώνυμες μεταλλάξεις, και το σχετικά υψηλό ποσοστό μετάλλαξης στο μελάνωμα, είναι πιθανό κάποια φόντο ρυθμός μετάλλαξης επιβατών SWI /SNF σε μελάνωμα. Παρ ‘όλα αυτά, η απώλεια της ετεροζυγωτίας (ΑΕ? Υπονοείται από την ομόζυγη μετάλλαξη και πολλαπλές μεταλλάξεις στο ίδιο γονίδιο και δείγμα), οι επιζήμιες λοξότητα μετάλλαξη, και η επανάληψη των μεταλλάξεων για αρκετές υπομονάδες συνολικά υποδεικνύουν ότι πολλές ή οι περισσότερες από αυτές τις μεταλλάξεις είναι οδηγοί.

Στο 68 διάχυτο μεγάλα λεμφώματα Β-κυττάρων [20] – [22], nonsynonymous μεταλλάξεις στοχευμένες

ARID1B

(n = 4),

ARID1A

(n = 2) ,

PBRM1

(n = 2),

DPF2

(n = 2),

SMARCC2

(n = 1), και

SMARCD3

(n = 1). Αυτές οι μεταλλάξεις μπορούν να ταξινομηθούν στις ακόλουθες κατηγορίες: ανοησίες (n = 3), μετατόπισης πλαισίου (n = 1), ματίσματος χώρο (n = 1), πιθανώς βλάπτουν εσφαλμένου νοήματος (n = 2), η καλοήθης-εσφαλμένου νοήματος (n = 1 ), και εσφαλμένου νοήματος μεταλλάξεις απροσδιόριστης σημασίας (n = 4). ΑΕ πληροφορίες δεν ήταν διαθέσιμες από τις δύο μελέτες DLBCL. Μια μελέτη [20] ανέφερε σε συνώνυμες μεταλλάξεις, και μόνο 1 συνώνυμη μετάλλαξη συνέβη στο

ARID2

σε σύγκριση με 9 nonsynonymous μεταλλάξεις σε διάφορα άλλα γονίδια υπομονάδα SWI /SNF. Η υψηλή συχνότητα των μεταλλάξεων, η υποτροπή εντός γονίδια, και η βλαβερή ασυμμετρία των μεταλλάξεων όλα δείχνουν ένα κατασταλτικό όγκου ρόλο του SWI /SNF στην DLBCL.

Από 38 πολλαπλές μυέλωμα που είχαν αλληλουχία [30], έξι είχαν μεταλλάξεις σε έξι διαφορετικές υπομονάδες SWI /SNF, τα οποία κατανέμονται ως εξής: 2 ανακατατάξεις, 2 μάλλον βλάπτουν νοηματικές μεταλλάξεις, και 2 καλοήθεις-εσφαλμένου νοήματος μεταλλάξεις. Η συχνότητα των συνώνυμες μεταλλάξεις και πληροφορίες LOH δεν ήταν διαθέσιμα από αυτή τη μελέτη. Έτσι, η υπόθεση για SWI /SNF ως καταστολέας όγκου βασίζεται κυρίως στη συχνότητα των μεταλλάξεων SWI /SNF. Αξίζει να σημειωθεί ότι, το ποσοστό φόντο μετάλλαξη δεν ήταν ιδιαίτερα υψηλό για το πολλαπλό μυέλωμα, και, κατά συνέπεια, οι μεταλλάξεις SWI /SNF είναι απίθανο να αντιπροσωπεύουν όλα απλώς επιβατών γεγονότα.

Στο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (GBM) [23], 4 από 22 δείγματα έτρεφε μεταλλάξεις SWI /SNF. Ένα δείγμα είχε δύο διαφορετικές μεταλλάξεις στο ίδιο γονίδιο (

ARID1A

) υποδεικνύοντας μεταλλάξεις εντυπωσιακή δύο αλληλόμορφα και κάνοντας μια ισχυρή υπόθεση ότι αυτές οι μεταλλάξεις είναι μεταλλάξεις οδηγού.

SMARCA4

,

SMARCA2

, και

SMARCC2

ο καθένας είχε ένα μόνο ίσως που βλάπτουν παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη, αν και

SMARCC2

είχε επίσης ένα συνώνυμο μετάλλαξη. Μεγαλύτερες προσπάθειες επικύρωσης θα είναι απαραίτητη, αλλά η συνολική μετάλλαξης μοτίβο είναι ενδεικτικά των μεταλλάξεων οδηγού στην GBM.

κεφαλής και τραχήλου καρκίνους είχε συνολικά 12 μεταλλάξεις από τα 106 δείγματα αλληλουχία σε δύο μελέτες [24], [ ,,,0],25]. Η μεταλλακτική συχνότητα σε καρκίνους της κεφαλής και του λαιμού είναι σχετικά υψηλή λόγω της έκθεσης σε καπνό μία υποομάδα ασθενών. Παρ ‘όλα αυτά, οι 12 μεταλλάξεις χτύπημα

ARID1A

,

ARID1B

,

PBRM1

,

ARID2

,

SMARCA4

,

SMARCA2

, και

SMARCC2

μπορεί να αναλυθεί ως εξής: 3 ανοησίες, 1 πλαισίου, 4 μάλλον βλάπτουν εσφαλμένου νοήματος, 2 ενδεχομένως βλάπτουν εσφαλμένου νοήματος, και 2 καλοήθεις-εσφαλμένου νοήματος μεταλλάξεις, που αντιπροσωπεύει μια λοξή προς επιβλαβείς μεταλλάξεις σε σχέση με exome κλίμακα μεταλλάξεων στατιστικές. Μερικά γονίδια περιοδικά μεταλλαγμένα, συμπεριλαμβανομένων των

ARID1A

,

ARID1B

,

SMARCA4

, και

PBRM1

. Πληροφορίες σχετικά ΑΕ και συνώνυμες μεταλλάξεις δεν ήταν διαθέσιμα από αυτές τις μελέτες

μυελοβλάστωμα, καρκίνο του μαστού, και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) έδειξαν όλα κάτω, αλλά πιθανότατα σημαντικά ποσοστά μετάλλαξης SWI /SNF (4-10%?. Σχ. 1Α). Στην περίπτωση των μυελοβλάστωμα [26], υπήρχε μια μετάλλαξη μετατόπισης πλαισίου σε ποσοστό

ARID1A

και ενδεχομένως βλάπτουν παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη σε ποσοστό

SMARCA4

. Πέραν των μεταλλάξεων από τα δεδομένα πλήρους προσδιορισμού αλληλουχίας exome,

SMARCA4

βρέθηκε μεταλλάχθηκε σε 2 επιπλέον δείγματα από μια ομάδα επικύρωσης που σχετίζεται με την ίδια μελέτη [26]. Επιπλέον, τρεις

ARID1A

μεταλλάξεις έχουν αναφερθεί σε χωριστές προσπάθειες επικύρωσης [39].

Όσον αφορά τον καρκίνο του μαστού [17], μία μόνο επιζήμια παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη εντοπίστηκε σε

ARID1B

. Ωστόσο, το σύνολο του δείγματος ήταν μικρό και δεν αντικατοπτρίζουν γνωστών ετερογένεια του καρκίνου του μαστού (όλες 11 δείγματα από τη μελέτη ήταν τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, δηλαδή αρνητικά για υποδοχέα οιστρογόνου, υποδοχέας προγεστερόνης και Her2)? ως εκ τούτου θα πρέπει να μετριαστεί συμπεράσματα. Παρ ‘όλα αυτά, άλλες εκθέσεις έχουν εντοπιστεί

ARID1A

και

PBRM1

μεταλλάξεις στον καρκίνο του μαστού [39] – [42]., Γεγονός που υποδηλώνει μια πιθανή κατασταλτική του όγκου ρόλο του συγκροτήματος

η περίπτωση της CLL [18], [19], το 4,5% των περιπτώσεων έτρεφε SWI /SNF μεταλλάξεις. Αν και σχετικά χαμηλή, αυτή η συχνότητα είναι πιθανό νόημα για διάφορους λόγους. Πρώτον, υπήρξαν 196 περιπτώσεις CLL αλληλουχία μεταξύ των δύο μελετών, κάνοντας αυτό ένα από τα υψηλότερα τροφοδοτείται τύπους καρκίνου που περιλαμβάνονται σε αυτή την ανάλυση, και 8 από αυτές τις περιπτώσεις είχαν μια μετάλλαξη σε ένα υπομονάδα SWI /SNF. Δύο μεταλλάξεις καθένα χτύπησε

ARID1A

και

BRD7

, γεγονός που υποδηλώνει κάποιο επίπεδο υποτροπή εντός υπομονάδες. Από τις οκτώ συνολικό μεταλλάξεις, 1 ήταν μια μετάλλαξη ανοησία, 5 πιθανότατα βλάπτουν νοηματικές μεταλλάξεις, και 2 είχαν προβλεφθεί καλοήθεις-εσφαλμένου νοήματος μεταλλάξεις, και πάλι υποδηλώνει μια λοξή προς την καταστροφή μεταλλάξεις (συνώνυμες μεταλλάξεις δεν έχουν αναφερθεί σε αυτές τις δύο μελέτες). Είναι σημαντικό, το συνολικό ποσοστό μετάλλαξης για CLL είναι σχετικά χαμηλό? η μέση περίπτωση CLL είχε μόνο 15 μεταλλάξεις, που αντιστοιχεί σε ρυθμό μετάλλαξης μικρότερη από 1 μετάλλαξης /Mb του exome αλληλουχία. Επιπλέον, το single-πιο μεταλλαγμένο γονίδιο σε CLL,

SF3B1

, ήταν η ίδια μεταλλάσσεται σε μόνο 15% των περιπτώσεων. Έτσι, οι παρατηρούμενες μεταλλάξεις SWI /SNF, αν και ασυνήθιστο, είναι πιθανό νόημα.

Δεν SWI /SNF μεταλλάξεις εντοπίστηκαν στον καρκίνο του παχέος εντέρου, μυελοδυσπλασία, ολιγοδενδρογλοίωμα, νευροενδοκρινείς όγκους του παγκρέατος και του παγκρέατος κύστεις [17], [31 ], [32], [35], [36]. Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτά τα νεοπλάσματα, με την εξαίρεση του καρκίνου του παχέος εντέρου, τείνουν να είναι λιγότερο επιθετική ή ακόμη και καλοήθη. Ωστόσο, είναι πιθανό ότι SWI /SNF μεταλλάξεις συμβαίνουν αλλά δεν ήταν εμφανείς επειδή οι μελέτες υπό κινούνται, είτε επειδή οι σειρές δείγματος μεροληπτική. Συναφώς, οι καρκίνοι του παχέος εντέρου αλληλουχία φαίνεται σε όλα είναι μικροδορυφορικού σταθερό (με βάση τις χαμηλές συχνότητες συνολική μετάλλαξη), και ως εκ τούτου δεν είναι αντιπροσωπευτικά όλων των υποτύπων καρκίνου του παχέος εντέρου. Περιέργως, SWI /SNF μεταλλάξεις σε γαστρικών καρκίνων έτεινε να συμβεί σε μικροδορυφορικών ασταθείς (MSI) όγκους [13]. Πράγματι, στοχευμένη επανεύρεση της αλληλουχίας του

ARID1A

σε διάφορους τύπους καρκίνου δείχνει ότι αδρανοποιείται σε ένα υψηλό κλάσμα της MSI περιπτώσεις καρκίνου του παχέος εντέρου [39]. Επιπλέον,

SMARCC1

έχει αναφερθεί ότι είναι ανεπαρκής σε ένα ενιαίο καρκίνου του παχέος εντέρου κυτταρική γραμμή [37]. Έτσι, τα στοιχεία δείχνουν ότι συνολικά SWI /SNF μπορεί να διαδραματίσει έναν ρόλο στην ογκογένεση του παχέος εντέρου.

Η μελέτη για το πάγκρεας κύστη [35] αλληλουχία οκτώ δείγματα ορώδες cystadenomas (SCA), ενδοπορικού θηλώδη βλεννώδη νεοπλάσματα (IPMNs), βλεννώδες κυστική νεοπλάσματα (ΥΜΟ), και τα στερεά pseudopapillary νεοπλάσματα (SPNs). IPMNs και ΥΜΟ είναι τα μόνα κύστεις με την ικανότητα να εξελιχθούν για να είμαι ειλικρινής αδενοκαρκίνωμα? αλλά δεν είναι οι κανονικές παγκρέατος ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (PanIN) βλάβες που συνήθως προηγούνται πόρου αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (PDAC) [43]. Σε αντίθεση με τα δεδομένα exome, απώλεια της έκφρασης SMARCA4 στο πρωτεϊνικό επίπεδο έχει αναφερθεί σε μια υποομάδα IPMNs [44]. Χρειάζεται περισσότερη δουλειά για να χαρακτηρίσει την κατάσταση της SWI /SNF σε παγκρεατικά πρόδρομο του καρκίνου βλάβες, και για το θέμα του χρονοδιαγράμματος των μεταλλάξεων SWI /SNF κατά την ανάπτυξη και την εξέλιξη των άλλων ανθρώπινων καρκίνων.

Ένα αξιοσημείωτο εύρημα μας ανάλυση είναι το εύρος των τύπων όγκων στην οποία μεταλλάσσεται SWI /SNF – από εγκέφαλο, να αιμοποιητικό, σε διάφορα στερεά επιθηλιακών καρκίνων. Αν και διάφοροι τύποι όγκων παρουσιάζουν διαφορετικές συχνότητες μετάλλαξης SWI /SNF και τις προτιμήσεις υπομονάδα (συζητείται πιο κάτω), οι SWI /SNF μεταλλάξεις στο σύνολό της δεν περιορίζεται σε οποιασδήποτε προέλευσης ιστού, ιστολογική ή μοριακή υπότυπο του καρκίνου. Μηχανιστικά, αυτό αυξάνει την πιθανότητα ότι SWI /SNF θα μπορούσε να λειτουργήσει μέσα από μια γενική ογκοκατασταλτικό οδού (ες) και όχι κάθε συγκεκριμένης γενεαλογίας οδού.

SWI /SNF μεταλλάξεις στοχεύουν επιλεκτικά ορισμένες υπομονάδες

Ο ανωτέρω δεδομένα υποδεικνύουν ότι SWI /SNF υπομονάδες συχνά μεταλλαγμένη σε ανθρώπινους καρκίνους. Είμαστε δίπλα ρώτησε αν ορισμένες υπομονάδες του συμπλόκου κατά προτίμηση στοχευμένες. Το συγκρότημα υπομονάδες SWI /SNF μπορεί να ανατεθεί σε περίπου τρία λειτουργικά διακριτές ομάδες – μια ενζυματική υπομονάδα (SMARCA2 ή SMARCA4), μια υπομονάδα πιστεύεται ότι παρέχουν λειτουργική εξειδίκευση στο συγκρότημα (στο εξής θα αναφέρεται ως υπομονάδες στόχευσης? ARID1A, ARID1B ή PBRM1), και οι υπόλοιπες πυρήνα και παραλλαγή υπομονάδες (εφεξής υπομονάδες ικριωμάτων) [3]. Απέναντι από τους 13 τύπους καρκίνου με μεταλλάξεις SWI /SNF, η υπεροχή των μεταλλάξεων συνέβη στο SMARCA4 ενζυματική υπομονάδα και στις τρεις υπομονάδες στόχευσης (Εικ. 2Α). Μεταλλάξεις συνέβη, αλλά λιγότερο συχνά σε υπομονάδες σκαλωσιές.

Α. Η μέση συχνότητα των μεταλλάξεων nonsynonymous υπομονάδας SWI /SNF (για τα 18 διαγνώσεις όγκων αναλύθηκαν) αναγράφεται επάνω σε μια σχηματική απεικόνιση του συγκροτήματος SWI /SNF. Οι μεταλλάξεις κατά προτίμηση χτύπησε το

SMARCA4

ενζυματική υπομονάδα και αρκετές υπομονάδες στόχευσης (

ARID1A

,

ARID1B

,

PBRM1

, και

ARID2

). Β Heatmap (χρωματική κλίμακα υποδεικνύεται) απεικονίζει τον αριθμό των nonsynonymous μεταλλάξεις που βρίσκονται σε κάθε γονίδιο υπομονάδας SWI /SNF από τα σύνολα δεδομένων exome αναλύονται. Σημειώστε ότι ορισμένοι τύποι όγκων παρουσιάζουν επιλεκτική μετάλλαξη του ενιαίου υπομονάδων SWI /SNF, π.χ.

ARID1A

με σαφείς καρκίνωμα των ωοθηκών κυττάρων (CCC) και γαστρικό καρκίνο, ενώ τα περισσότερα άλλα είδη όγκων δεν το κάνουν. Για λόγους απλούστευσης, μόνο οι υπομονάδες SWI /SNF και τύπους όγκων που έχουν μεταλλάξεις φαίνεται.

Η

Το εύρημα που συμβαίνουν μεταλλάξεις σε αρκετές διαφορετικές υπομονάδες SWI /SNF υποδηλώνει ότι η κύρια επίδραση των μεταλλάξεων μπορεί να είναι να συμβιβαστεί σε μέρος ή ολόκληρο το λειτουργική δραστηριότητα του συγκροτήματος. Η υπεροχή των μεταλλάξεων στην ενζυματική και υπομονάδες στόχευσης προτείνει ότι αυτές οι υπομονάδες μπορεί να είναι πιο κρίσιμες για την λειτουργία SWI /SNF. Σύμφωνα με αυτή την ερμηνεία, βλαστική μεταλλάξεις πολλαπλών υπομονάδων SWI /SNF βρέθηκαν πρόσφατα να αποτελούν τη βάση του συνδρόμου Coffin-Σίρις (CSS? Μια σπάνια αναπτυξιακή διαταραχή) [45], γεγονός που υποδηλώνει μια γενετική ισοδυναμία των διαφορετικών υπομονάδων. Της 16ης SWI /SNF υπομονάδες αλληλουχία σε 23 άτομα με CSS, μεταλλάξεις βρέθηκαν στο

SMARCA4

(26%),

ARID1B

(26%),

SMARCB1

(17 %),

ARID1A

(13%),

SMARCA2

(4%), και

SMARCE1

(4%) [45]. Αξίζει να σημειωθεί ότι το σύνολο των προσβεβλημένων υπομονάδων SWI /SNF σε μεγάλο βαθμό αντανακλά εκείνη ανθρώπινων καρκίνων, υποστηρίζοντας ότι ορισμένες ενζυματικές και υπομονάδες στόχευσης είναι πιθανόν πιο κρίσιμες για τη λειτουργία του συγκροτήματος. Παρ ‘όλα αυτά, είναι πιθανό να υπάρξει επιπλέον λεπτότητα όσον αφορά τις πιθανές διαφορετικές λειτουργίες της SWI /SNF συμπλέγματα με διαφορετικές συνθέσεις υπομονάδας, των κυττάρων και των ιστών τύπου ιδιαιτερότητα αυτών των συγκροτημάτων, και στην περίπτωση των μεταλλάξεων, πιθανά αντισταθμιστικά δραστηριότητα της υπολειμματικής SWI /SNF σύμπλοκα (που περιέχουν μη-μεταλλαγμένη εναλλακτικές υπομονάδες).

Μάλιστα, την προβολή κάθε έναν από τους 13 τύπους καρκίνου ξεχωριστά, ενδιαφέροντα μεταλλάξεων σχέδια προκύπτουν (Εικ. 2Β). Ορισμένοι τύποι καρκίνου εμφανίζουν μεταλλάξεις κατά κύριο λόγο σε ένα και μόνο υπομονάδα SWI /SNF, συμπεριλαμβανομένων (και όπως σημειώνεται, επίσης, από τους συντάκτες των μελετών αυτών)

ARID1A

με σαφείς καρκίνωμα των ωοθηκών κυττάρων και καρκίνου του στομάχου, και

PBRM1

στο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα. Οι περισσότεροι άλλοι, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος, του καρκίνου του παγκρέατος, και DLBCL, εμφανίζουν μια πιο ισορροπημένη φάσμα των μεταλλάξεων μεταξύ των κοινώς μεταλλαγμένες υπομονάδες. Για τους τύπους όγκου όπου επηρεάζεται κατά κύριο λόγο ένα μόνο υπομονάδα, είναι πιθανό ότι η υπομονάδα (και τα σύμπλοκα που περιέχουν αυτό) έχει κυττάρου ή τύπου ιστού ειδικές λειτουργίες που αντιπροσωπεύουν για την επιλεκτική αδρανοποίηση της. Τέτοια είναι σχεδόν σίγουρα η περίπτωση για τη διαπίστωση της

SMARCB1

(SNF5) μεταλλάξεις σε όλες τις ραβδοειδή όγκους [7]. Εναλλακτικά, κυττάρων ή ιστών συγκεκριμένο τύπο μετάλλαξης διαδικασίες (π.χ., σχετικά με την πρόσβαση του γονιδιακού loci) θα μπορούσε να λειτουργεί.

Ένα ενδιαφέρον ερώτημα είναι αν σε οποιοδήποτε συγκεκριμένο γονίδιο υπομονάδας SWI /SNF, οι μεταλλάξεις επηρεάζουν συγκεκριμένες καταλοίπων ή διαρθρωτικές /λειτουργικές περιοχές. Τα δεδομένα από τις μελέτες exome αναλύονται εδώ δεν προέκυψαν εμφανείς μετάλλαξη «hotspots» (Σχήμα S1). Ωστόσο, τα δεδομένα είναι πάρα πολύ αραιά για να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα. Σημειώνουμε ότι μερικές μελέτες επικύρωσης, την αξιολόγηση και μόνο υπομονάδες SWI /SNF (π.χ.

ARID1A

) σε πολύ μεγαλύτερες ομάδες, έχουν, επίσης, δεν παρατηρείται hotspots μετάλλαξη [13], [15]. Από την άποψη αυτή, SWI /SNF φαίνεται να διαφέρει από το

ΤΡ53

, όπου οι μεταλλάξεις στοχεύουν δυσανάλογα μικρό αριθμό κωδικονίων, και εμφανίζονται κυρίως εντός ενός (σε αυτήν την περίπτωση, το DNA δεσμευτική) περιοχή [46].

επίσης διερευνήθηκε, σε όλη τους τύπους καρκίνου, αν μεταλλάξεις διαφορετικές υπομονάδες SWI /SNF ήταν αλληλοαποκλειόμενες ένα από το άλλο. Κάπως εκπληκτικά, μεταλλάξεις σε δύο διαφορετικές υπομονάδες SWI /SNF συνέβησαν εντός του ίδιου όγκου ασθενή περίπου τόσο συχνά όσο θα αναμενόταν από την τύχη (δηλαδή όπως εκτιμάται από την πλατεία της συχνότητας μετάλλαξης SWI /SNF σε ένα συγκεκριμένο τύπο όγκου) (Εικ. 3) . Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι μεταλλάξεων χτυπήματα σε δύο διαφορετικές υπομονάδες SWI /SNF δεν είναι λειτουργικά περιττή, αλλά μάλλον ότι κάθε μπορεί να παρέχει στοιχειώδη διαταραχή ή διαταραχή του συγκροτήματος.

Heatmaps απεικονίζουν την κατάσταση της μετάλλαξης του κάθε γονιδίου υπομονάδας SWI /SNF σε κάθε δείγμα όγκου, δείχνεται για τις επτά τύπους όγκων με την υψηλότερη συχνότητα μεταλλάξεων SWI /SNF. Γραμμές και στήλες αντιπροσωπεύουν δείγματα όγκων και των γονιδίων υπομονάδας SWI /SNF, αντίστοιχα. Μπλε υποδεικνύει την παρουσία μιας μετάλλαξης nonsynonymous. Τα δείγματα με μεταλλάξεις σε δύο διαφορετικές υπομονάδες SWI /SNF προσδιορίζονται από ένα κόκκινο βέλος.

TP53

μεταλλάξεις επίσης αναφέρεται, όπως είναι

ΕΖΗ2

ενεργοποίηση μεταλλάξεων για τη μελέτη DLBCL (

κάτω αριστερά

πίνακα).

Η

SWI /SNF μεταλλάξεις δεν είναι αμοιβαία αποκλειστικές άλλων μεταλλάξεων του γονιδίου καρκίνου

Η λειτουργία κατασταλτική του όγκου του SWI /SNF έχει προταθεί για να λειτουργεί με τον έλεγχο της έκφρασης ή δραστικότητας συγκεκριμένων γονιδίων και οδούς, συμπεριλαμβανομένων των Rb, ΤΡ53, Polycomb, Sonic hedgehog, Myc, στέλεχος προγράμματα κυττάρου και σηματοδότηση του υποδοχέα πυρηνικής ορμόνης [3], [47]. ανάλυση exome μας παρείχε μια μοναδική ευκαιρία για να προσπαθήσει να εντοπίσει συστηματικά τις βασικές οδούς που μεσολαβούν καταστολή του όγκου SWI /SNF, με ανάλυση αμοιβαία αποκλειστικότητα. Συγκεκριμένα, δύο διαφορετικά γονίδια που λειτουργούν κατά μήκος της ίδιας γραμμικής οδού, π.χ.

KRAS

και

BRAF

, θεωρείται λιγότερο πιθανό να μεταλλαχθεί στο ίδιο δείγμα όγκου, επειδή οι μεταλλάξεις θα είναι λειτουργικά περιττή. Έτσι, τον εντοπισμό των γονιδίων του καρκίνου που έχουν μεταλλαχθεί μόνο σε όγκους χωρίς μετάλλαξη SWI /SNF θα σήμαινε μια κοινή πορεία. Ομοίως, τον εντοπισμό των γονιδίων του καρκίνου που είναι πάντα μεταλλαγμένα σε όγκους με SWI /SNF μετάλλαξη (αμοιβαία συμμετοχικότητας) θα μπορούσε να υποδηλώνει απαραίτητα συνεργαζόμενες οδούς.

Για την αντιμετώπιση της αμοιβαίας αποκλειστικότητας, εστιάσαμε για πρώτη φορά τη σχέση μεταξύ SWI /SNF και μεταλλάξεις

TP53

. Πρόσφατες μελέτες ανέφεραν αμοιβαία αποκλειστικότητα του

ARID1A

και

TP53

μεταλλάξεις σε δύο ωοθηκών σαφές καρκίνωμα και γαστρικού καρκίνου [13], [47]. Η ανάλυσή μας των συνόλων δεδομένων exome επιβεβαίωσε μια αμοιβαία αποκλειστική σχέση μεταξύ SWI /SNF και

TP53

μεταλλάξεις σε σαφή καρκίνωμα των ωοθηκών κυττάρων και καρκίνου του στομάχου (Εικ. 3)? αν και η στατιστική σημαντικότητα επιτεύχθηκε μόνο για καρκίνο του στομάχου (P = 0,018? ακριβής δοκιμασία του Fisher). Αξιοσημείωτα, όμως, καμία τέτοια αμοιβαία αποκλειστική σχέση ήταν εμφανής για τους άλλους τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παγκρέατος, μελάνωμα, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, και DLBCL (Εικ. 3). Πράγματι, στον καρκίνο του παγκρέατος, σε όλες τις περιπτώσεις με μεταλλάξεις SWI /SNF όντως πραγματοποιήθηκαν

TP53

μεταλλάξεις, γεγονός που υποδηλώνει μια τάση προς την αμοιβαία συμμετοχικότητα. (

P

= 0,085? Ακριβής δοκιμασία του Fisher)

Επιπλέον, τα στοιχεία δείχνουν την ανάγκη για προσοχή κατά την ερμηνεία της αμοιβαίας αποκλειστικότητας της SWI /SNF και

TP53

μεταλλάξεις. Των ωοθηκών και του γαστρικού καρκίνοι είναι τόσο ιστολογικά και γενετικά ποικίλες ασθένειες, και την αμοιβαία αποκλειστικότητα μπορεί παρά να συσχετίζεται με τους υποτύπους του όγκου και όχι να αντανακλούν μια μηχανιστική σχέση. Πράγματι, το γαστρικό καρκίνο SWI /SNF μεταλλάξεις τείνουν να συμβαίνουν σε όγκους MSI, ενώ

TP53

μεταλλάξεις συμβαίνουν γενικά σε μικροδορυφορικού σταθερή όγκους [13]. Έτσι, η αμοιβαία αποκλειστικότητα εδώ μπορεί να σχετίζονται περισσότερο με διακριτές μεταλλαξιογόνες διαδικασίες.

SWI /SNF έχει επίσης προταθεί για να καταστείλει την ανάπτυξη του όγκου από τον ανταγωνισμό των ογκογόνων επιπτώσεις της Polycomb κατασταλτικά συγκρότημα 2 (PRC2), αντανακλώντας το ρόλο της στην ανάπτυξη [ ,,,0],14], [48]. Περίπου το 15% των περιπτώσεων DLBCL λιμάνι ενεργοποιώντας μεταλλάξεις του

ΕΖΗ2

, το ενζυματικό συστατικό του PRC2. Έτσι, DLBCL παρέχει την ευκαιρία να αξιολογηθεί η αμοιβαία αποκλειστικότητα της SWI /SNF και PRC2 αλλαγές. Αξίζει να σημειωθεί ότι, η ανάλυση μας αποκάλυψε πολλά δείγματα ασθενών που έχουν τόσο SWI /SNF και

ΕΖΗ2

μεταλλάξεις (Εικ. 3), δεν υποστηρικτική της αμοιβαίας αποκλειστικότητας.

Είμαστε δίπλα προσπάθησε να ακολουθήσει μια πιο συστηματική προσέγγιση για την εντοπίσει το γονίδιο του καρκίνου μεταλλάξεις που παρουσιάζουν αμοιβαία αποκλειστικότητα με μετάλλαξη SWI /SNF. Για το σκοπό αυτό, αναλύσαμε τα κορυφαία 189 μεταλλαγμένα γονίδια (όλα τα γονίδια με ≥13 μεταλλάξεις) σε όλες τις μελέτες 24 exome. Τα 189 γονίδια που περιλαμβάνονται άλλα γνωστά γονίδια του καρκίνου (π.χ.

KRAS

,

BRAF

,

CDKN2A

,

PTEN

,

NF1

,

APC

,

Smad4

, κλπ) και εκπροσωπείται πολλές από τις οδούς κανονικών σηματοδότησης (π.χ. Ras, ΡΙ3Κ, Wnt, Notch, κλπ) στον καρκίνο. Παρά το γεγονός αυτό, δεν υπάρχουν σημαντικές αλληλοαποκλειόμενες (ή αμοιβαία inclusive) σχέσεις με μεταλλάξεις SWI /SNF εντοπίστηκαν (Εικ. 4 και Κείμενο S1).

Για κάθε πίνακα, σειρές αντιστοιχούν σε δείγματα όγκων και στήλες αντιστοιχούν σε γονίδια. Εντός των μητρών, μπλε αντιστοιχεί σε nonsynonymous μετάλλαξη, ενώ γκρι αντιστοιχεί σε καμία αναφερόμενη μετάλλαξη. Οι σειρές διέταξε πρώτο βασίζεται στην μεταλλάξεων κατάσταση SWI /SNF και το δεύτερο για τον υπότυπο του καρκίνου (σχολιασμένο σε εναλλασσόμενο μαύρο και καφέ κειμένου,

αριστερά

). A. Η μεταλλαξιογόνος κατάσταση των 189 πλέον πολύ μεταλλαγμένα γονίδια σε όλες τις μελέτες exome, σε σχέση με την κατάσταση μετάλλαξης SWI /SNF. Τα 189 γονίδια είναι rank-διέταξε από αριστερά προς τα δεξιά, από αυτά τα πιο μεταλλαξιακά-inclusive σε όσους περισσότερους μεταλλαξιακά αποκλειστική με μεταλλάξεις SWI /SNF. B. την εστίαση-εν όψει της κατάστασης μεταλλάξεων των τεσσάρων πιο αποκλειστική μεταλλάξεις γονιδίων (

FAT2

,

ΕΕΦ

,

CSMD1

,

SF3B1

)? καμία στατιστικά σημαντική. Πρόσθετες συζήτηση παρέχεται στο S1 κειμένου. Γ την εστίαση-εν όψει της κατάστασης μεταλλάξεων επιλεγμένων γονιδίων του καρκίνου. Αυτά τα γονίδια σημειώνονται με αστερίσκο στον πίνακα

A

. Πρόσθετες συζήτηση παρέχεται στο S1 Κείμενο.

Η

Είναι πιθανό ότι η ανάλυσή μας ήταν κάτω-powered να εντοπίσει κανείς την πραγματική αμοιβαία αποκλειστικές σχέσεις. Εναλλακτικά, είναι δυνατόν (και ευνοούν την εξήγηση που) SWI /SNF μάλλον effectuates καταστολή όγκου με πρόσκρουση πολλαπλές οδούς, συμπεριλαμβανομένων Rb, ΤΡ53, Polycomb, sonic hedgehog, Myc, στέλεχος προγραμμάτων κυττάρων, σηματοδότηση υποδοχέα πυρηνικής ορμόνης, και πιθανόν άλλων, ότι μένουν να ανακαλυφθούν. Αυτό το «ένα-προς-πολλά» σχέση θα συσκοτίσει ανάλυση αμοιβαίας αποκλειστικότητας.