Abstract

ADAM15 είναι ένα μέλος της οικογένειας των καταλυτικώς δραστικών μεταλλοπρωτεϊνασών μεμβράνη ντισιντεγκρίνης που λειτουργούν διακόπτες ως μοριακή σήμανση, υπόστεγο δεσμεύεται μεμβράνη αυξητικών παραγόντων και /ή διασπούν και απενεργοποιούν μόρια κυτταρικής προσκόλλησης. Η ανώμαλη λειτουργία της μεταλλοπρωτεϊνάσης της ADAM15 μπορεί να συμβάλει στην εξέλιξη του όγκου μέσω της απελευθέρωσης παραγόντων ανάπτυξης ή της διακοπής της κυτταρικής προσκόλλησης. Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε τους ανθρώπινους ιστούς καρκίνου της ουροδόχου κύστης και κυτταρικές σειρές για την αξιολόγηση της έκφρασης και λειτουργίας του ADAM15 στην εξέλιξη του ανθρώπινου καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Εξέταση του γονιδιώματος και μεταγραφικό βάσεις δεδομένων αποκάλυψε ότι ADAM15 κατατάσσεται στο top 5% των ενισχυμένων γονιδίων και mRNA του ήταν σημαντικά υπερεκφράζεται σε επεμβατικές και μεταστατικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης σε σύγκριση με μη επεμβατική νόσο. Ανοσοβαφή μιας συστοιχίας όγκου κύστης ιστού σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την πρόοδο της νόσου αποκάλυψε αυξημένη ADAM15 ανοσολογική αντίδραση που σχετίζεται με την αύξηση του σταδίου καρκίνο και εμφάνισαν σημαντικά ισχυρότερη χρώση σε μεταστατικό δείγματα. Περίπου οι μισές από τις επεμβατικές όγκων και η πλειοψηφία των μεταστατικών περιπτώσεων παρουσίασαν υψηλό δείκτη χρώση ADAM15, ενώ όλα τα χαμηλής ποιότητας και μη επεμβατική περιπτώσεις παρουσίασαν αρνητική ή χαμηλή χρώση. Η knockdown της έκφρασης mRNA ADAM15 ανέστειλαν σημαντικά τη μετανάστευση των κυττάρων όγκου κύστης και μείωσε την επεμβατική ικανότητα των κυττάρων όγκου κύστης μέσω Matrigel

TM και μονοστοιβάδες του αγγειακού ενδοθηλίου. Η knockdown του ADAM15 σε ένα ανθρώπινο μοντέλο ξενομοσχεύματος καρκίνου της ουροδόχου κύστης αναστέλλεται η ανάπτυξη του όγκου κατά 45% σε σύγκριση με τους ελέγχους. Διαρθρωτικών μοντελοποίηση του καταλυτικού τομέα οδήγησε στο σχεδιασμό ενός νέου αναστολέα σουλφοναμιδίου ADAM15 ειδικά που επέδειξε βιοδραστικότητα και μείωσε σημαντικά τη βιωσιμότητα των καρκινικών κυττάρων κύστης

in vitro

και σε ανθρώπινα ξενομοσχεύματα καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Στο σύνολό τους, τα αποτελέσματα έδειξαν μια undescribed ρόλο της ADAM15 στην εισβολή του ανθρώπινου καρκίνου της ουροδόχου κύστης και προτείνει ότι η καταλυτική περιοχή ADAM15 μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα βιώσιμο θεραπευτικό στόχο σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο

Παράθεση:. Lorenzatti Hiles G, Bucheit Α, Rubin JR, Hayward Α Cates aL, Ημέρα KC, et al. (2016) ADAM15 συνδέεται λειτουργικά με τη μεταστατική εξέλιξη του Ανθρώπου καρκίνο της ουροδόχου κύστης. PLoS ONE 11 (3): e0150138. doi: 10.1371 /journal.pone.0150138

Επιμέλεια: Νατάσα Κυπριανού, Πανεπιστήμιο του Κεντάκι College of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες