Αφηρημένο

Οι αποκλίνουσες TGF-β υπεροικογένεια μέλος, μακροφάγων ανασταλτική κυτοκίνης-1 ( MIC-1 /GDF15), υπερεκφράζεται από τους περισσότερους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του προστάτη (PCA). Ενώ τα κυκλοφορούντα επίπεδα της συνδεόταν με την έκβαση του καρκίνου, ο ρόλος παίζει MIC-1 /GDF15 στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου είναι ελλιπώς κατανοητή. Προκειμένου να διερευνηθεί η επίδρασή της στην ανάπτυξη ΣΕΣΣ και εξάπλωση, έχουμε χρησιμοποιήσει TRAMP καρκίνο του προστάτη επιρρεπή ποντίκια που φέρουν μια βλαστική διαγραφή του MIC-1 /GDF15 (TRAMP

MIC – /-). Κατά μέσο όρο TRAMP

MIC – /- ποντίκια πέθαναν περίπου 5 εβδομάδες νωρίτερα και είχαν μεγαλύτερους όγκους του προστάτη σε σύγκριση με τα ποντίκια TRAMP που είχαν άγριου τύπου για MIC-1 /GDF15 (TRAMP

MIC + /+). Επιπλέον, κατά τη στιγμή του θανάτου ή ηθική τελικό σημείο, ακόμα και όταν ρυθμίζεται για τη διάρκεια ζωής, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στον αριθμό των ποντικών με μεταστάσεις μεταξύ του ΚΠΠ TRAMP

+ /+ και TRAMP

MIC – /- ομάδες. Ωστόσο, σύμφωνα με τα προηγούμενα δεδομένα μας, περισσότερο από το διπλάσιο αριθμό ποντίκια TRAMP που υπερεκφράζουν MIC-1 /GDF15 (TRAMP

fmsmic-1) είχαν μεταστάσεις από TRAMP

MIC + /+ ποντίκια (p & lt? 0,0001). Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι το γονίδιο βλαστικής γραμμής διαγραφή του MIC-1 /GDF15 οδηγεί σε αυξημένη τοπική ανάπτυξη του όγκου με αποτέλεσμα την μειωμένη επιβίωση συνεπής με συνολικό προστατευτικό ρόλο για MIC-1 /GDF15 σε πρώιμη ανάπτυξη πρωτογενούς όγκου. Ωστόσο, στην προώθηση της νόσου, όπως σημειώσαμε προηγουμένως, MIC-1 /GDF15 υπερέκφραση μπορεί να προωθήσει την τοπική εισβολή και μεταστατική εξάπλωση

Παράθεση:. Husaini Υ, Lockwood GP, Nguyen τηλεόραση, Tsai VW-W, Mohammad MG , Russell PJ, et al. (2015) μακροφάγων Ανασταλτικά κυτοκίνης-1 (

MIC-1 /GDF15

) Gene Διαγραφή Προωθεί τον καρκίνο ανάπτυξη στην TRAMP Καρκίνος του προστάτη ποντίκια επιρρεπή. PLoS ONE 10 (2): e0115189. doi: 10.1371 /journal.pone.0115189

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Hari Κ Κοαΐ, Louisiana State University Κέντρο Επιστημών Υγείας, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 8 του Αυγούστου του 2014? Αποδεκτές: 11, Νοεμβρίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 19 Φεβρουαρίου του 2015

Copyright: © 2015 Husaini et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από τις επιχορηγήσεις από το Αντικαρκινικό Συμβούλιο Νέας Νότιας Ουαλίας (https://www.cancercouncil.com.au/) και το Εθνικό Συμβούλιο Υγείας και Ιατρικής Έρευνας της Αυστραλία (NHMRC) (https://www.nhmrc.gov.au/). DAB είναι ένα Εθνικό Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας Υγείας και Βιοϊατρικής Εξέλιξης Fellow. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν διαβάσει την πολιτική του περιοδικού και έχουν τα ακόλουθα συγκρούσεις: DAB και SNB είναι ονομάστηκε εφευρέτες για τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας που ανήκουν Νοσοκομείο Σεντ Βίνσεντ που αφορούν την κλινική χρήση μιας διαγνωστικής δοκιμασίας MIC-1 /GDF15 και διαμορφωτική θεραπεία. Νοσοκομείο Σεντ Βίνσεντ συμφωνεί να κάνει ελεύθερα διαθέσιμα οποιαδήποτε υλικά και πληροφορίες που περιγράφονται σε αυτή την έκδοση που μπορεί ευλόγως να ζητηθεί για τους σκοπούς της ακαδημαϊκής, μη εμπορική έρευνα. Λόγω της ιδιωτικής φύσης των υλικών, τα μέρη θα πρέπει να συνάψει συμφωνία μεταφοράς υλικού. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών. Η συν-συγγραφέας DAB είναι μέλος PLoS ONE Συντακτική Επιτροπή. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση DAB στην PLoS ONE Editorial πολιτικές και κριτήρια.

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι ένα από τα πιο συχνά διαγιγνώσκονται καρκίνοι στους άνδρες. Προκάλεσε κατ ‘εκτίμηση 29.480 θανάτους στις ΗΠΑ το 2014 και είναι η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στους άνδρες [1]. Παρά την κλινική σημασία του, η κατανόηση της βιολογίας του είναι ελλιπής και εκτός από τη χειρουργική επέμβαση για τη νόσο πρώιμο στάδιο, η θεραπεία της είναι παρηγορητική. Όπως οι περισσότεροι, αν όχι όλοι οι όγκοι, η PCA εμφανίζει αλλαγμένη έκφραση πολλών γονιδιακών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένων των κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων. Μία κυτοκίνη συνήθως υπερεκφράζεται σε πολλούς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου PCA, MIC-1 /GDF15, μια αποκλίνουσα μέλος του αυξητικού παράγοντα μεταμόρφωσης-β υπεροικογένειας [2]. Η έκφραση αυτής της κυτοκίνης επάγεται επίσης από τα περισσότερα θεραπείες του καρκίνου και τα επίπεδα στον ορό του σαφώς με αποτέλεσμα τον καρκίνο [3-9].

MIC-1 /GDF15 είναι ανιχνεύσιμα στο αίμα όλων των ατόμων [10]. Η έκφρασή του με καρκίνους συχνά αντανακλάται από τις αυξήσεις στα επίπεδα αίματος του, συνήθως σε αναλογία με το στάδιο και την έκταση του όγκου [5,11-16]. Για παράδειγμα, υπάρχει μία συνεχιζόμενη αύξηση του MIC 1-/GDF15 επίπεδα ορού με την εξέλιξη σε πολυπόδων του κόλου, πολύποδες δυσπλαστικών υψηλής ποιότητας, εντοπισμένο καρκίνο του παχέος (CRC) και στη συνέχεια διαδίδονται CRC [13]. Επιπλέον, οι ασθενείς με CRC με τα επίπεδα MIC-1 /GDF15 αυξημένα στον ορό σε παρουσίαση, έχουν χειρότερη συνολική πρόγνωση και νωρίτερα υποτροπής της νόσου [13,17]. Για την PCA, MIC-1 επίπεδα /GDF15 στον ορό είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της παρουσίας του καρκίνου [14] και σε πιο προχωρημένο στάδιο της νόσου που προβλέπουν τη συνολική επιβίωση και την οστική μετάσταση [12,16]. Υψηλά επίπεδα MIC-1 /GDF15 ορού επίσης προβλέπουν τη διάγνωση ή /και την έκβαση για ένα ευρύ φάσμα κακοηθειών συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος [18,19], καρκίνους του παγκρέατος [15,20,21], του θυρεοειδούς [22,23], των ωοθηκών [ ,,,0],24] και του ενδομητρίου [25].

σε ασθενείς με προχωρημένους καρκίνους, MIC-1 επίπεδα /GDF15 ορό αυξάνονται συνήθως από μια κανονική μέση περίπου 450pg /ml [13] για να 10.000-100.000 pg /ml ή περισσότερο [5] και μπορεί να προκαλέσει καρκίνο ανορεξία /καχεξία [26,27]. Αυτή η κοινή επιπλοκή του καρκίνου διαμεσολαβείται από τις δράσεις του MIC-1 /GDF15 για τα κέντρα σίτισης στον εγκέφαλο και μπορεί να αναστραφεί με εξουδετερωτικά αντισώματα [26,27]. Οι MIC-1 επίπεδα ορού /GDF15 στον καρκίνο επηρεάζεται όχι μόνο από την υπερβολική έκφραση του, αλλά και εξαρτάται από τον τρόπο υποβάλλεται σε επεξεργασία από τον όγκο. Η ενδοκυτταρική επεξεργασία οδηγεί στην απομάκρυνση του MIC-1 /GDF15 προπεπτίδιο και διάχυση μέσα στο ρεύμα αίματος μετά την έκκριση. Ωστόσο, καθώς το προπεπτίδιο αλληλεπιδρά με στρώματος του όγκου, μη επεξεργασμένα εκκρινόμενη πρωτεΐνη παραμένει δεσμευμένη με την εξωκυτταρική μήτρα πλησίον του όγκου παραγωγής [21,28]. Στο προστάτη, αυξημένη στρωματικά MIC-1 /GDF15 σχετίζεται με καλύτερη έκβαση των ασθενών, ιδιαίτερα σε εκείνους με χαμηλής ποιότητας εντοπισμένους όγκους του προστάτη (Gleason βαθμολογία ποσό των 6 ή λιγότερο) [28], γεγονός που υποδηλώνει ότι η αυξημένη τοπική διαθεσιμότητά του είναι ευεργετική. Αντιθέτως, η υψηλή κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις του MIC-1 /GDF15 σχετίζονται με κακή έκβαση [28]. Ωστόσο, αν MIC-1 /GDF15 υπερέκφραση στον καρκίνο έχει ευεργετική, επιβλαβή ή μικτή επίδραση στην έκβαση της νόσου είναι δύσκολο να προσδιοριστεί μόνο από επιδημιολογικές μελέτες.

Το

δραστηριότητα σχετίζεται in vivo

καρκίνο MIC-1 /GDF15, έχει εξεταστεί σε διάφορες μελέτες ξενομοσχεύματος όγκου με ανάμεικτα αποτελέσματα. Για παράδειγμα, επιβάλλονται MIC-1 /υπερέκφραση GDF15 σε HCT-116 κύτταρα καρκίνου του παχέος εντέρου [29] ή στην DU145 [30] κυτταρική σειρά προστάτη, ξενομοσχεύτηκε σε ποντίκια με ανοσοανεπάρκεια, μείωσε το μέγεθος του όγκου. Ένα ογκογόνο κυτταρική σειρά γλοιοβλαστώματος, που παρέμειναν ανεπηρέαστα από MIC-1 /GDF15

in vitro

, σε επιμόλυνση με MIC-1 /GDF15, απέτυχαν να αναπτύξουν όγκους σε γυμνούς ποντικούς [31]. Οι συγγραφείς πρότειναν ότι MIC-1 /GDF15 μπορεί να ενεργήσει για την τοπική μικροπεριβάλλον του όγκου για την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου. Αντίθετα, γκρεμίζω του MIC-1 /GDF15 σε ένα ανθρώπινο μελάνωμα [18] και ένα γλοιοβλαστώματος ποντίκι [32] κυτταρική γραμμή μείωσε σημαντικά την ανάπτυξη μεταμοσχευμένων όγκων. Περαιτέρω, οι ξενομοσχεύματα της κυτταρικής σειράς PC3 προστάτη κατασκευαστεί για να υπερεκφράζουν MIC-1 /GDF15 αυξήθηκε ταχύτερα [33] και όταν ορθοτοπικώς εμφυτεύονται, οδήγησε σε περισσότερες μεταστάσεις [34].

Σε αντίθεση με τα μοντέλα ξενομοσχεύματος σε ανοσοανεπαρκείς ποντικούς, καρκινογόνος επαγόμενη και αυθόρμητα ανάπτυξη μοντέλων καρκίνο διεξάγεται σε ανοσοϊκανά ποντίκια, τα οποία μιμούνται περισσότερο στενά την παθογένεση του καρκίνου. Σε χημικά επαγόμενη μοντέλα καρκίνου, διαγονιδιακή υπερέκφραση του MIC-1 /GDF15 οδηγεί σε αντίσταση στην ουρεθάνη επάγεται καρκίνο του πνεύμονα [35] και αζοξυμεθάνιο προκληθέντα καρκίνο του παχέος εντέρου [36]. Ωστόσο, ενώ τα διαγονιδιακά υπερέκφραση οδήγησε σε προστασία σε αυτές τις δύο περιπτώσεις, η διαγραφή του γονιδίου δεν τροποποιούν την ανάπτυξη της επαγόμενης diethylnitrosamine ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [37].

Αυθόρμητα ανάπτυξη καρκίνων σε διαγονιδιακά ποντίκια συχνά πιο στενά είναι σύμφωνες με ανθρώπινους καρκίνους και όλους μελέτες που βασίζονται στη χρήση τους υποδηλώνουν ότι MIC-1 /GDF15 είναι σε μεγάλο βαθμό προστατευτικά σε πρώιμο στάδιο της νόσου. Ανάπτυξη των μεγάλων πολύποδες εντέρου και του καρκίνου στο APC η

min ποντικούς μειώνεται κατά διαγονιδιακή υπερέκφραση του MIC-1 /GDF15 [36]. Περαιτέρω, βλαστική διαγραφή του MIC-1 /GDF15 στο Αρο

λεπτό ποντίκια καταργηθεί η προστασία που παρέχεται από την COX αναστολέα σουλινδάκη [38]. Δεδομένου ότι αυτή η κατηγορία φαρμάκου είναι γνωστό ότι επάγουν την έκφραση του MIC-1 /GDF15 τόσο στα ποντίκια όσο και των ανδρών [38], αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι η καταστολή του όγκου μπορεί να εξαρτάται από την έκφραση του MIC-1 /GDF15 [38]. Περαιτέρω υποστηρίζει αυτή την άποψη είναι μια μελέτη χρησιμοποιώντας δείγματα από την Πρόληψη Δίκη πολύποδας [39]. Αυτό έδειξε ότι μη-στεροειδές αντι φλεγμονώδες φάρμακο (NSAID) οι χρήστες είχαν ένα επίπεδο MIC-1 /GDF15 υψηλότερη ορού από τους μη χρήστες και μόνο NSAID χρήστες με επίπεδο MIC-1 /GDF15 αυξημένα στον ορό ήταν προστατευμένα από την κολονική επανάληψη αδένωμα [39, 40].

Πιο πρόσφατα έχουμε αξιολόγησε την επίδραση της MIC-1 /GDF15 υπερέκφραση για την πορεία του καρκίνου στο

T

ransgenic

Μια

denocarcinoma του

Μ

Ouse

P

rostate (TRAMP) καρκίνο του προστάτη επιρρεπή διαγονιδιακά ποντίκια. TRAMP ποντικών εκφράζουν SV40 πρώιμο γονίδια (Τ και Τ? Tag) υπό τον έλεγχο του probasin αρουραίου (RPB) υποκινητή [41], το οποίο στοχεύει την έκφραση του να προστάτη επιθήλιο. Οι ετερόζυγοι TRAMP αρσενικά ποντίκια αναπτύσσουν προοδευτική καρκίνο του προστάτη που εμφανίζουν το ίδιο φάσμα της ασθένειας, όπως διαπιστώθηκε στους άνδρες. Κατά τη διάρκεια των 6-12 μήνες αυτοί οι ποντικοί αναπτύσσουν προοδευτικά εντοπισμένη τότε διηθητικού καρκίνου που εμφανίζει μεταστατική εξάπλωση σε απομακρυσμένες θέσεις, κυρίως των πυελικών λεμφαδένων, του ήπατος, των νεφρών και των πνευμόνων [42]. Τα δεδομένα μας δείχνουν ότι TRAMP ποντικών, που υπερεκφράζουν MIC-1 /GDF15, έχουν αυξηθεί σημαντικά την επιβίωση λόγω της μειωμένης ανάπτυξης και ιστολογική τάξη του πρωτογενούς όγκου [43], υποστηρίζοντας περαιτέρω έναν ευεργετικό ρόλο για MIC-1 /GDF15 σε πρώιμο καρκίνο. Ωστόσο, όπως ο όγκος προηγμένες, αυτοί οι ποντικοί ανέπτυξαν επίσης πιο μεταστάσεων [43], υποδηλώνοντας ότι MIC-1 /GDF15 υπερέκφραση μπορεί να έχουν επιβλαβή δράσεις αργά στην πορεία του καρκίνου. Δεν υπάρχουν άλλα δεδομένα από διαγονιδιακά μοντέλα καρκίνου, όπου η επίδραση της MIC-1 /GDF15 για προχωρημένους καρκίνους έχει διερευνηθεί.

Είναι σημαντικό να κατανοήσουμε την επίδραση που MIC-1 /GDF15 έχει για τη βιολογία των καρκίνων καθώς είναι ιδιαίτερα υπερεκφράζεται από πολλούς καρκίνους και η έκφρασή του επάγεται από θεραπείες καρκίνου. Έτσι, οποιαδήποτε επίδραση που έχει για τη βιολογία του καρκίνου είναι πιθανόν να έχουν κλινική σημασία. Να προωθήσει περαιτέρω την κατανόηση αυτής της κυτοκίνης στον καρκίνο, έχουμε διαπιστώσει πώς MIC-1 ανεπάρκεια /GDF15 επηρέασαν την εξέλιξη του προστάτη. Έχουμε χρησιμοποιηθεί TRAMP καρκίνο του προστάτη επιρρεπή ποντίκια που φέρουν επίσης βλαστική διαγραφή της MIC 1-/γονιδίου GDF15 (TRAMP

MIC – /-) ή άγριου τύπου MIC-1 /GDF15 (TRAMP

MIC + /+), να συγκρίνει το ποσοστό επιβίωσης, πρότυπο ανάπτυξης προστάτη και μεταστάσεις. TRAMP

MIC – /- ποντίκια είχαν σημαντικά μεγαλύτερους όγκους του προστάτη και βραχύτερη επιβίωση από TRAMP

MIC + /+ ποντίκια, αλλά δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης και το ρυθμό των μεταστάσεων στα δύο γραμμές ποντικού που υποδηλώνει ότι διαφορετικοί μηχανισμοί μεσολαβούν τα αποτελέσματα της MIC-1 /GDF-15 για την τοπική και την μεταστατική ανάπτυξη του προστάτη. Αυτά τα δεδομένα είναι συνεπή με προηγούμενες μελέτες, προσδιορίζοντας μια σε μεγάλο βαθμό προστατευτικό ρόλο για MIC-1 /GDF15 στην τοπική ανάπτυξη των πρώιμων καρκίνων.

Υλικά και Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Όλες οι διαδικασίες της έρευνας και της φροντίδας των ζώων εγκρίθηκαν από την Επιτροπή του Garvan Institute /Σεντ Βίνσεντ Νοσοκομείο ζώων Πειραματισμός Ηθικής (Ηθική No: 07/05, 10/05 και 13/08) και ήταν σε συμφωνία με την αυστραλιανή κώδικα ορθής πρακτικής για τη φροντίδα και την χρήση ζώων για επιστημονικούς σκοπούς.

διαγονιδιακά ποντίκια

Ετερόζυγος αρσενικά ποντίκια TRAMP (TRAMP

+/-) [41] παρήχθησαν από το ζευγάρωμα TRAMP

+/- θηλυκά ( C57BL /6 φόντο) με μη διαγονιδιακά C57BL /6 αρσενικά. Ποντίκια με βλαστική διαγραφή του

MIC-1 /GDF15

γονίδιο (MIC-1

– /-) [44], και σε C57BL /6 υπόβαθρο εκτράφηκαν με ποντίκια TRAMP να δημιουργήσει Έξοδος μικροφώνου 1

– /- ποντίκια, επίσης, φέρουν το διαγονίδιο TRAMP (TRAMP

MIC – /-). Το διαγονίδιο PB-SV40 Τ αναγνωρίστηκε χρησιμοποιώντας DNA από δείγματα ουράς και εκκινητές PCR κατευθύνεται στην Τ-αντιγόνου αλληλουχία PB-SV40: Pb-εμπρός: 5′-CCGGTCGACCGGAAGCTTCCACAAGTGCATTTA-3 ‘και SV40Tag-αντίστροφη: 5’-CTCCTTTCAAGACCTAGAAGGTCCA-3 ‘. διαγραφή MIC-1 /γονίδιο GDF15 ταυτοποιήθηκε χρησιμοποιώντας εκκινητές MIC1Exon2for: 5’-GGCGGCGCACAGCTGGAACTGC-3 ‘με MIC1Exon2Rev: 5′-CAGCCCCGGGCCACCAGGTCAT-3′ (ζεύγος άγριος τύπος) και MIC-1 /GDF15KOfor: 5’-GAGAGGACTCGAACTCAGAACCA-3 ‘με MIC-1 /GDF15KORev: 5’-GAAGTTATATTAAGGGTTCCGCAAGC-3 ‘(ζεύγος Knock-out). Συγγενή ποντίκια που υπερεκφράζουν MIC-1 /GDF15 υπό τον έλεγχο του μυελοειδούς κυττάρου ειδικό c-fms προαγωγό (MIC-1

FMS) χρησιμοποιήθηκαν για την εκτροφή ποντίκια TRAMP που υπερεκφράζουν επίσης MIC-1 /GDF15 (TRAMP

fmsmic-1 ). Τα διπλά διαγονιδιακά TRAMP

fmsmic-1 ποντίκια που παράγεται από τη διέλευση TRAMP

+/- γυναίκες με ομόζυγο MIC-1

FMS αρσενικά. Το διαγονίδιο MIC-1 /GDF15 σε TRAMP

fmsmic-1 ποντίκια πιστοποιήθηκε με PCR χρησιμοποιώντας εκκινητές, Flag-εμπρός: 5′-GACTACAAGGACGACGATGACAAG-3 ‘και MS8-αντίστροφη: 5′-CGAAGCCTACCGCGTGCACCGAG-3’. Οι συνθήκες αντίδρασης που χρησιμοποιήθηκαν ήταν:. Μετουσίωση στους 95 ° C για 10 s, ανόπτηση στους 60 ° C για 20 s, και επέκταση στους 72 ° C για 30 s

Survival μελέτη

Με βάση ανάλυση στατιστικής ισχύος για το μέγεθος του δείγματος, (σφάλμα άλφα = 0,05, στατιστική ισχύς = 0.95), 35 TRAMP

MIC + /+ και 35 TRAMP

MIC – /- ποντίκια κατανεμήθηκαν σε 4-6 εβδομάδες της ηλικίας, για μια μελέτη επιβίωσης. Από εκείνη τη στιγμή, οι ποντικοί ζυγίστηκαν μία φορά την εβδομάδα και να παρακολουθούνται δύο φορές την εβδομάδα για το μέγεθος του όγκου και η έκταση με ψηλάφηση της κοιλιάς. Ποντίκια είτε πέθαναν ή θανατώθηκαν όταν έφτασαν ηθική ακραία σημεία του μεγέθους του όγκου μεγαλύτερο από 11 χιλιοστά Χ 11 χιλιοστά Χ 11 χιλιοστά, περισσότερο από 20% απώλεια βάρους ή την ικανοποίηση κάθε άλλης κριτήρια ηθικά τελικό σημείο για την ευθανασία. Η συνολική επιβίωση των μεμονωμένων ποντικών υπολογίσθηκε από τη γέννηση ηθικούς τελικό σημείο ή θανάτου από τον όγκο. κατανομής επιβίωσης εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο των Kaplan-Meier. Κατά τη νεκροψία το ουροποιητικό συγκρότημα (GU) που αποτελείται από προστάτη (συμπεριλαμβανομένων των ισχιακών, πλευρική, κοιλιακά, και λοβούς πρόσθιο), ουρήθρα, ampullary αδένα, σπερματοδόχο κύστη (SV) και την ουροδόχο κύστη παραλήφθηκε και ζυγίστηκε. Προστάτη αποκόπηκε από GU και ζυγίζονται χωριστά. Βάρος του GU και του προστάτη κάθε ποντικού ομαλοποιήθηκε με το σώμα του βάρους (wt οργάνου /βάρους σώματος).

Πρωτογενής μέγεθος του όγκου

Σε μια ξεχωριστή ομάδα με εκείνη παραπάνω, η ανάπτυξη του όγκου του προστάτη ήταν σε σύγκριση με TRAMP

MIC + /+ και TRAMP

MIC – /- ποντίκια. Κατά την έναρξη της μελέτης 88 TRAMP και 88 TRAMP

MIC – /- ποντίκια, 22 του καθενός για κάθε στάδιο, ήταν διατεθεί εκ των προτέρων να θυσιαστεί σε διαφορετικά χρονικά σημεία από νωρίς για προχωρημένα στάδια όγκων (8, 17, 25 και 33 εβδομάδων). Για καθένα από τα 88 ποντίκια σε νεκροψία, ο GU αποκόπηκε και προστάτη διαχωρίστηκε από GU. Σύνολο GU και του προστάτη βάρος καταγράφηκαν και κανονικοποιημένο για το συνολικό βάρος σώματος ποντικού δότη (wt οργάνου /βάρους σώματος).

Προσδιορισμός των μεταστάσεων όγκων

Για την εκτίμηση της εμφάνισης μετάστασης κατά τη στιγμή της θανάτου ή θανάτωσης σε TRAMP

MIC + /+ και TRAMP

MIC – /- ποντίκια, εξετάζεται μια διαφορετική ομάδα των TRAMP

MIC + /+ (n = 63) και TRAMP

MIC – /- (n = 63). Για σύγκριση, εξετάσαμε επίσης ένα παρόμοιο αριθμό MIC-1 /GDF15 υπερεκφράζουν TRAMP

fmsmic-1 ποντίκια (η = 63), του οποίου προστάτη ήταν γνωστό ότι σχετίζεται με αυξημένη μεταστάσεις [43]. Τα ποντίκια φρόντιζε και ευθανασία χρησιμοποιώντας τα ίδια κριτήρια όπως αναφέρθηκε παραπάνω στη μελέτη επιβίωσης. Στα νεκροψία πυελική λεμφαδένες, τους νεφρούς, και όγκους του ήπατος (εάν υπάρχει) συλλέχθηκαν και σταθεροποιήθηκαν σε 10% ουδέτερη ρυθμισμένη φορμαλίνη. Πνεύμονες αποκόπηκαν, ζυγίστηκαν και μονιμοποιήθηκαν σε μονιμοποιητικό Bouin (Sigma-Aldrich) για να απεικονίσει και να μετρήσει τις αποικίες του όγκου του πνεύμονα. Μεταστατικές βλάβες σε όλα τα όργανα μετρήθηκαν υπό ανατομικό μικροσκόπιο. Μερικές από τις βλάβες επιβεβαιώθηκε με Η &? Ε χρώση και περαιτέρω με ανοσοχρώση κατεψυγμένων τομών ιστού με αντι Tag αντίσωμα (Santa Cruz) για να επιβεβαιωθεί η προστατική προέλευση του όγκου. Ο αριθμός των ποντικών που έχουν μακρινή μετάσταση οργάνου συγκρίθηκε σε όλες τις τρεις γραμμές του ποντικιού.

Η στατιστική ανάλυση

Όλα τα γραφήματα και στατιστική αξιολόγηση όλων των πειραμάτων διεξήχθησαν με GraphPad Prism λογισμικό έκδοση 6 για Mac OS X, (GraphPad Software, San Diego, CA, USA). Ανάλυση Kaplan-Meier και log-rank στατιστική χρησιμοποιήθηκαν για να συγκρίνουν τις καμπύλες επιβίωσης. Τα στοιχεία για GU και όγκο του προστάτη μεγέθη μεταξύ των ομάδων συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας 2-way ANOVA ή t-test. Η Chi-square test χρησιμοποιήθηκε για κατηγορηματική ανάλυση. ανάλυση στατιστικής ισχύος για το μέγεθος του δείγματος έγινε με το εργαλείο ανάλυσης σε απευθείας σύνδεση δύναμη και μέγεθος δείγματος (https://www.stat.ubc.ca/) χρησιμοποιώντας μια Άλφα σφάλματος του 0,05 και στατιστική επίπεδο ισχύος 0,95. Πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να εξετάσει τη σχέση της μετάστασης με το χρόνο επιβίωσης. Μία τιμή ρ μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική.

Αποτελέσματα

MIC-1 /γονιδίου GDF15 διαγράφεται ποντίκια TRAMP πεθαίνουν νωρίτερα από προστάτη

Για να αξιολογηθούν οι επιπτώσεις της MIC -1 /GDF15 διαγραφή του γονιδίου για τη συνολική επιβίωση των ποντικών TRAMP, θα παρακολουθείται μια ομάδα (n = 35) των TRAMP

MIC + /+ και TRAMP

MIC – /- ποντίκια (Survival Group) μέχρι το θάνατο ή ηθική τέλος σημείο. ανάλυση επιβίωσης Kaplan-Meier έδειξε ότι TRAMP

MIC – /- ποντίκια είχαν σημαντικά μικρότερη επιβίωση από TRAMP

MIC + /+ ποντίκια (Σχήμα 1Α, p

=

0,0416, δοκιμασία log-rank.). Η μέση επιβίωση 39,5 εβδομάδες σε TRAMP

MIC + /+ ποντικών μειώθηκε κατά περίπου 5 εβδομάδες (34,4 εβδομάδες) στο TRAMP

MIC – /- ομάδα. Περαιτέρω, ενώ μόνο το 20% των TRAMP

MIC – /- ποντίκια επιβίωσαν κατά την εβδομάδα 40, 42,85% των TRAMP

ποντίκια MIC + /+ ήταν ακόμη εν ζωή (Σχήμα 1Α.). Αυτά τα στοιχεία δείχνουν ότι βλαστική γονιδιακή διαγραφή του MIC-1 /GDF15 μειωθεί σχετίζονται προστάτη επιβίωσης σε ποντίκια TRAMP

(Α) δεδομένα επιβίωσης για TRAMP

MIC /και TRAMP

MIC + + -. /- Ποντίκια (n = 35). Συνολική επιβίωση μεμονωμένων ποντικών από τη γέννηση μέχρι το θάνατο ήταν απεικονίζονται χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier. Η στατιστική log-rank για διάμεσος χρόνος επιβίωσης εμφανίζεται. βαρών (Β) Το ουροποιητικό συγκρότημα (GU) και του προστάτη όγκου (C), σε TRAMP

MIC + /+ και TRAMP

MIC – /- ποντίκια, κατά την νεκροψία, οι διορθώνεται για το σωματικό βάρος και παρουσιάζονται ως μέση τιμή ± SEM. Οι διαφορές αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας μη ζευγαρωμένο 2-tailed t test. (Δ) Ο αριθμός των TRAMP

MIC + /+ και TRAMP

MIC – /- ποντίκια έχουν μεγάλο όγκο του προστάτη (διορθωμένο βάρος του όγκου & gt? 10mg /g), συγκρίθηκε χρησιμοποιώντας ένα Chi-square test. Οι τιμές ρ εμφανίζονται ως *, p

& lt?

0,05? . **, P

& lt?

0.01

Η

TRAMP

MIC – /- ποντίκια έχουν μεγαλύτερους όγκους του προστάτη κατά τη νεκροψία

Κατά τη νεκροψία του παραπάνω -mentioned ομάδα επιβίωση TRAMP

MIC + /+ και TRAMP

MIC – /- ποντίκια, GU και του προστάτη απομονώθηκαν και τα βάρη τους, διορθώνεται για το σωματικό βάρος, καταγράφηκαν. Παρά πεθαίνουν νωρίτερα από ό, τι TRAMP

MIC + /+ ποντίκια, TRAMP

MIC – /- ποντίκια κατά μέσο όρο είχαν σημαντικά βαρύτερο όγκους του προστάτη κατά τη στιγμή του θανάτου (Σχήμα 1C, p = 0.0240.). Περαιτέρω, ο αλήτης

MIC – /- η ομάδα είχε πολύ περισσότερα ποντίκια με πολύ μεγάλους όγκους του προστάτη (κανονικοποιημένο βάρος του προστάτη & gt? 10mg /g) από το TRAMP

MIC + /+ ομάδα (Σχήμα 1D, p = 0,0027,. Chi-square test). Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη συνολική GU wt (Σχήμα 1 Β.) μεταξύ δύο γραμμών ποντικού επειδή TRAMP

MIC + /+ είχαν σημαντικά μεγαλύτερους όγκους SV από TRAMP

MIC – /- ποντίκια (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η διαγραφή του

MIC-1 /GDF15

γονίδιο που σχετίζεται με την αύξηση της τοπικής ανάπτυξης του όγκου του προστάτη σε ποντίκια TRAMP, ίσως με μειωμένη σπερματοδόχο κύστη εισβολή.

MIC-1 /GDF15 ενισχύει τη διαγραφή την ανάπτυξη του προστάτη σε TRAMP ποντίκια

για να εκτιμηθεί περαιτέρω η επίπτωση της MIC-1 /GDF15 για την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη, σε 4-6 εβδομάδες της ηλικίας, έχουμε προ-εκχωρηθεί μια άλλη ομάδα από 88 TRAMP

MIC + /+ και 88 TRAMP

MIC – /- ποντίκια να θανατωθούν σταδιακά σε τέσσερα προκαθορισμένα χρονικό σημείο μέχρι και 33 εβδομάδων. Σε συμφωνία με τα δεδομένα από τους ποντικούς της ομάδας μελέτης επιβίωσης, που συζητήθηκε παραπάνω, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στις ομαλοποιημένες βάρη GU μεταξύ δύο γραμμών ποντικού σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο (Σχ. 2Α). Όταν κοιτάξαμε το μέγεθος του προστάτη, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα διαφορές στη μέση διορθωμένη βάρη του προστάτη μεταξύ TRAMP

MIC /+ και TRAMP

MIC + – /- γραμμών του ποντικιού στην εβδομάδα 8 και 17. Την εβδομάδα 25 και 33, TRAMP

MIC – /- ποντίκια είχαν μια αύξηση 6.9 και 8 φορές σε διορθωμένο βάρος όγκου μέσος προστάτη αντίστοιχα, σε σύγκριση με TRAMP

MIC + /+ ποντίκια (Εικ. 2Β) και αυτή η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική κατά την εβδομάδα 33 ( p = 0,0098, 2 way ANOVA)

Οι διορθωμένες βάρη όγκου των (Α) GU και (Β) προστάτες σύγκριση με TRAMP

MIC /+ και TRAMP

MIC + -. /- ποντίκια ( n = 22 /ομάδα /χρονικό σημείο) θανατώθηκαν στις 8, 17, 25 και 33 εβδομάδων. Τα αποτελέσματα αναλύθηκαν με τη χρήση 2 τρόπος ANOVA και παρουσιάζονται ως μέση τιμή ± SEM. Οι τιμές ρ εμφανίζονται ως *, p

& lt?

0.05

Η

διαγραφή MIC-1 /GDF15

γονιδίου δεν έχει καμία επίδραση στις μεταστάσεις

Δεδομένου ότι η μετάσταση είναι η κύρια αιτία θανάτου σε ασθενείς με ανθρώπινο προστάτη, αξιολογήσαμε την επίδραση της

MIC-1 /GDF15

γονίδιο διαγραφή σχετικά με τη συχνότητα και την έκταση της μετάστασης σε ποντίκια TRAMP. Εξετάσαμε μια ξεχωριστή ομάδα των 63 TRAMP

MIC /+, 63 TRAMP

MIC + – /- και 63 MIC-1 /GDF15 υπερεκφράζουν TRAMP (TRAMP

fmsmic-1) ποντίκια, που ακολουθήθηκαν μέχρι το θάνατο ή ηθικά τελικό σημείο. Η τελευταία ομάδα συμπεριλήφθηκε ως θετικός μάρτυρας, όπως προηγούμενη μελέτη μας είχε δηλώσει TRAMP

fmsmic-1 ποντίκια έχουν περισσότερες μεταστάσεις αλλά επιβιώνουν περισσότερο [43]. ανάλυση επιβίωσης Kaplan-Meier επιβεβαίωσε ότι TRAMP

MIC – /- ποντίκια πεθαίνουν πολύ νωρίτερα από ό, τι TRAMP

MIC + /+ ποντίκια (Σχήμα 3Α, p

=

0,0267, δοκιμασία log-rank.), συνεπή με δεδομένα στην ομάδα επιβίωση. Περαιτέρω, TRAMP

fmsmic-1 ποντίκια πέθαναν σε πολύ βραδύτερο ρυθμό από ό, τι TRAMP

MIC + /+ ποντίκια (Σχήμα 3Α, σ & lt?. 0,0001, δοκιμασία log-rank) επιβεβαιώνοντας τα στοιχεία από την προηγούμενη δημοσίευση μας [43]. Σε αυτή την ομάδα το 19% του TRAMP

MIC + /+ ποντίκια ανέπτυξαν μακροσκοπικά ανιχνεύσιμες μετάσταση μακρινό όργανο των ερωτηθέντων οργάνων, η οποία δεν ήταν σημαντικά διαφορετική από εκείνη του 14,2% σε TRAMP

MIC – /-. Ποντίκια (Σχ 3Β ). Η συχνότητα εμφάνισης των μεταστάσεων σε αυτές τις δύο γραμμές ποντικού ήταν σημαντικά μικρότερη σε ότι TRAMP

fmsmic-1 ποντίκια, των οποίων το 59% ανέπτυξε μεταστάσεις (Σχ. 3Β). Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι αν και TRAMP

MIC – /- ποντίκια πεθαίνουν σημαντικά νωρίτερα από TRAMP

MIC + /+ ποντίκια (Σχήμα 3Α). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης μετάστασης μακρινό οργάνων μεταξύ των δύο γραμμών ποντικού (Εικ . 3Β). Αντίθετα, όπως έχει ήδη αναφερθεί, ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό των TRAMP

fmsmic-1 ποντίκια έδειξαν μακρινή μετάσταση οργάνου σε σχέση με TRAMP

MIC /+ ή TRAMP

MIC + – /- ποντίκια (Σχήμα 3Β, σ & lt?. 0,0001, Chi-square test). Πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης επιβεβαίωσε ότι το αυξημένο ποσοστό των TRAMP

fmsmic-1 ποντίκια με μεταστάσεις ήταν ανεξάρτητη από μεγαλύτερους χρόνους επιβίωσης τους (p & gt? 0,5) και εξαρτάται μόνο από το γονότυπο (p & lt? 0,0001). Περαιτέρω, χρησιμοποιώντας μια παρόμοια προσέγγιση, την έλλειψη διαφορά στο ποσοστό των TRAMP

MIC – /- σε σύγκριση με TRAMP

MIC + /+ ποντίκια με μεταστάσεις, δεν θα μπορούσε να εξηγηθεί από μικρότερες επιβίωσή τους (p & gt? 0,5) .

δεδομένων (Α) επιβίωσης για TRAMP

MIC + /+ (n = 63), TRAMP

MIC – /- (n = 63) και TRAMP

fmsmic-1 (n = 63) ποντίκια παρουσιάζεται ως οικόπεδο Kaplan-Meier και η στατιστική log-rank για διάμεσος χρόνος επιβίωσης εμφανίζεται. (Β) Σύγκριση μεταξύ του αριθμού των TRAMP

MIC + /+ (n = 63), TRAMP

MIC – /- (n = 63) και TRAMP

fmsmic-1 (n = 63) τα ποντίκια που έχουν μακρινό όργανο μεταστάσεις κατά τη στιγμή του θανάτου έχει αναλυθεί χρησιμοποιώντας το Chi-τετράγωνο τεστ.

η

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη δείχνει σαφώς ότι η βλαστική διαγραφή του MIC-1 /GDF15 οδηγεί σε αύξηση των τοπικών πρωτογενή ανάπτυξη του όγκου με αποτέλεσμα το θάνατο πριν από TRAMP προστάτη επιρρεπή ποντίκια. Αυτά τα δεδομένα είναι σύμφωνα με προηγούμενες δημοσίευση μας δείχνει ότι η διαγονιδιακή υπερέκφραση της MIC-1 /GDF15 μειώνει την τοπική ανάπτυξη του όγκου του προστάτη και αυξάνει σημαντικά την επιβίωση των ποντικών TRAMP. Αυτό το αποτέλεσμα είναι σύμφωνο με τα αποτελέσματα σε άλλο διαγονιδιακό μοντέλο του πρώιμου καρκίνου στο APC η

min κολονική πολύποδας ποντίκια επιρρεπή επίσης υπερεκφράζουν MIC-1 /GDF15 [38]. Αυτό ενισχύει το επιχείρημα ότι MIC-1 /GDF15 παίζει προστατευτικό ρόλο στην πρώιμη ανάπτυξη των τοπικών όγκων και την ανάπτυξη. Αρκετές επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι το εύρημα αυτό μπορεί να μεταφραστεί σε τουλάχιστον μερικούς καρκίνους του ανθρώπου. Για παράδειγμα, η αυξημένη τοπικές συγκεντρώσεις εξωκυτταρικής μήτρας που σχετίζονται MIC-1 /GDF15 σε προστάτη βιοψίες καρκίνου του συσχετίστηκαν με μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου, ειδικά στην υποομάδα με πρώιμο καρκίνο και με Gleason βαθμό 6 ή λιγότερο. Σε αυτή την ομάδα MIC-1 /GDF15 εντοπίζεται στην μήτρα του όγκου ήταν ο μοναδικός καλύτερος προγνωστικός δείκτης της υποτροπής του όγκου [28]. Σε ασθενείς από τη μελέτη πρόληψης πολύποδα, ένα υψηλότερο πολύποδα MIC-1 /επιπέδου GDF15 ελεύθερο ορού παρέχεται προστασία από την υποτροπή των πολυπόδων και ΜΣΑΦ προστασίας μεσολάβηση είχε χαθεί εάν τα επίπεδα MIC-1 /GDF15 ορού δεν ήταν αυξημένα με τη θεραπεία με ΜΣΑΦ [39].

η φαινομενικά ασύμφωνα επίδραση της MIC-1 /GDF15 για την τοπική ανάπτυξη του όγκου και η μεταστατική διαδικασία, ότι περιγράφηκε προηγουμένως, είναι και πάλι εδώ αποδεικνύεται [43]. Διαγονιδιακά υπερέκφραση οδηγεί σε μικρότερες τοπικές όγκους και μεγαλύτερης διάρκειας επιβίωση, όπως TRAMP

cfmsmic-1 ποντίκια πεθαίνουν πλέον πρώιμη της τοπικής νόσου. Ανεξάρτητα από αυξημένο χρόνο επιβίωσης, οι ίδιες αυτές TRAMP

cfmsmic-1 ποντίκια έχουν περισσότερες μεταστάσεις. Ωστόσο, θα μπορούσαμε να αποδείξει καμία διαφορά στο ποσοστό των ποντικών με μεταστάσεις μεταξύ TRAMP

MIC + /+ και TRAMP

MIC – /- ποντίκια. Όπως μερικά ποντίκια της κάθε γραμμής αναπτύσσεται μεταστάσεις από την πειραματική τελικό σημείο μπορεί να μην έχουμε μελετήσει αρκετά ποντίκια για να είναι σίγουροι ότι δεν υπάρχουν διαφορές. Επιπλέον, όπως οι όγκοι του προστάτη σε TRAMP

MIC + /+ ποντίκια εκφράζουν λίγο MIC-1 /GDF15 [43], μπορεί να είναι ότι αυτό το μοντέλο είναι πιο ευαίσθητα στις επιδράσεις της αυξημένης έκφρασης σε σύγκριση με διαγραφή του γονιδίου.

Αν δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην μεταστάσεις μεταξύ TRAMP

MIC + /+ και TRAMP

MIC – /- ποντίκια, μπορεί να υπάρχουν διαφορές στην τοπική εισβολή. TRAMP

MIC – /-. Ποντίκια με μεγαλύτερους όγκους του προστάτη είχαν μικρότερα βαλβίδων διακοπής (τα δεδομένα δεν φαίνονται), γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να υπάρχει λιγότερη SV εισβολή

Πώς MIC-1 /GDF15 μπορεί να ασκεί επιδράσεις στην ανάπτυξη του όγκου και η εξάπλωση είναι αβέβαιο. Διελεύκανση των μηχανισμών δράσης της είναι πολύ παρεμποδίζεται επειδή η ταυτότητα του υποδοχέα του είναι άγνωστη. Θεωρείται ότι ο υποδοχέας είναι μέλος της υπεροικογένειας εντόνως διατηρημένη hetrotetrameric υποδοχέα ΤΟΡ-β (TBR), αλλά υπάρχουν περιορισμένες άμεση απόδειξη για αυτό. Υπάρχει κάποια έμμεση απόδειξη, με βάση την παρεμπόδιση αντισωμάτων, ώστε να μπορεί να χρησιμοποιήσει TBRII [26,45] τον υποδοχέα τάξης 2 χρησιμοποιείται μόνη της TGF-b, αλλά δεν υπάρχει καμία άμεση βιοχημική ή γενετική ενδείξεις που υποστηρίζουν αυτά τα δεδομένα. Η καταρράκτη σηματοδότησης του συμπλέγματος υποδοχέα ή κατηγορίας Ι υποδοχέα χρησιμοποιείται από MIC-1 /GDF15 είναι μέχρι σήμερα, τελείως άγνωστη.

Υπάρχει τώρα ένας μεγάλος αριθμός δημοσιευμένων δεδομένων σχετικά με το ρόλο του MIC-1 /GDF15 επί του όγκου ανάπτυξη και εξάπλωση με μια σύγχυση φάσμα των αποτελεσμάτων. Τα δεδομένα από πειράματα χρησιμοποιώντας ανθρώπινες κυτταρικές σειρές, στις οποίες MIC-1 /GDF15 είτε έχει προκληθεί ή χτυπηθεί κάτω, στη συνέχεια, ξενο-μεταμόσχευσις σε ποντίκια με ανοσοανεπάρκεια, έδωσαν μερικές φορές, αντιφατικά αποτελέσματα [18,29-34]. Μελέτες που χρησιμοποιούν διαγονιδιακά μοντέλα αυθόρμητα ανάπτυξης καρκίνου που φέρουν επίσης γενετικά τροποποιημένα MIC-1 /GDF15 και ένα άθικτο ανοσοποιητικό σύστημα όλο το σημείο σε ένα προστατευτικό ρόλο για MIC-1 /GDF15 για την τοπική ανάπτυξη του όγκου. Ένα παρόμοιο αποτέλεσμα μπορεί επίσης να παρατηρηθεί σε δύο μοντέλα του καρκινογόνου επάγεται καρκίνου σε διαγονιδιακά ποντίκια που υπερεκφράζουν MIC-1 /GDF15, οι οποίες έχουν επίσης ένα άθικτο ανοσοποιητικό σύστημα [35,36]. Η πιο φειδωλή εξήγηση που μπορεί να εξηγήσει αυτές τις αντιφάσεις είναι ότι MIC-1 /GDF15 ρυθμίζει ανοσία κατά του καρκίνου, η οποία με τη σειρά της ρυθμίζει την ανάπτυξη του καρκίνου.

Σε γενικές γραμμές, τα αποτελέσματα μας υποστηρίζουν ένα σημαντικό προστατευτικό ρόλο για MIC-1 /GDF15 στην ανάπτυξη και της αρχικής ανάπτυξης προστάτη και πιθανώς καρκίνο γενικά. Ξετυλίγοντας το βιολογικό φαινόμενο της MIC-1 /GDF15 σχετικά με την εξέλιξη του όγκου και της βιολογίας έχει πρακτική σημασία για διάφορους λόγους. Ένα υψηλό ποσοστό των καρκίνων εκφράζουν, στο βαθμό που το επίπεδο του ορού μπορεί να αυξηθεί μέχρι και 10-100 φορές και να προκαλέσει καρκίνο ανορεξία /καχεξία. Περαιτέρω, η έκφραση της αυξάνεται από όλους τους τρόπους θεραπείας του καρκίνου συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης, της ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας. Κατά συνέπεια, κάθε αποτέλεσμα που MIC-1 /GDF15 έχει στην τοπική βιολογία του όγκου, ιδιαίτερα εξάπλωση του όγκου είναι πιθανό να επηρεάσουν περισσότερους ασθενείς με καρκίνο, αυξάνοντας την προοπτική ότι η διαφοροποίηση των δράσεων MIC-1 /GDF15 κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο της μεταστατικής νόσου και άλλες επιπλοκές του καρκίνου.