Αφηρημένο

Ιστορικό

Το ποντίκι διπλό λεπτό 2 (MDM2) γονίδιο κωδικοποιεί μια φωσφοπρωτεΐνη που αλληλεπιδρά με Ρ53 και αρνητικά ρυθμίζει τη δράση του. Ο πολυμορφισμός SNP309 (T-G) στον προαγωγέα του γονιδίου MDM2 έχει αναφερθεί ότι συνδέεται με αυξημένη έκφραση MDM2 και την ανάπτυξη του όγκου. Μελέτες που διερευνούν τη σχέση μεταξύ MDM2 SNP309 πολυμορφισμού και του παχέος εντέρου (CRC) Κίνδυνος αναφερθεί αντικρουόμενα αποτελέσματα. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση όλων των διαθέσιμων μελετών για να διερευνήσει τη σχέση αυτού του πολυμορφισμού με CRC κίνδυνο.

Μέθοδοι

Όλες οι μελέτες που έχουν δημοσιευθεί μέχρι Ιούλιο 2013 σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ MDM2 SNP309 πολυμορφισμό και CRC κινδύνων εντοπίστηκαν από την αναζήτηση ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων PubMed, EMBASE, και η βάση δεδομένων κινεζική Βιοϊατρικής Λογοτεχνία (ΜΟΕ) βάσεις δεδομένων. Η συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού MDM2 SNP309 και τον κίνδυνο CRC αξιολογήθηκε με αναλογίες πιθανοτήτων (OR), μαζί με τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ).

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 14 μελέτες ασθενών-μαρτύρων συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων 4460 CRC και 4828 ελέγχους εντοπίστηκαν. Δεν βρήκαμε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού MDM2 SNP309 και τον κίνδυνο CRC σε όλες τις γενετικές μοντέλα στο γενικό πληθυσμό. Ωστόσο, στην ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την εθνικότητα, σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν σε Ασιάτες (TG εναντίον TT: OR = 1.197, 95% CI = 1,055 – 1,358, P = 0,005? GG + TG εναντίον TT: OR = 1.246, 95% CI = 1,106 – 1,404, P = 0.000) και τους Αφρικανούς. Όταν στρωματοποιημένη κατά HWE σε ελέγχους, σημαντικά αυξημένο κίνδυνο βρέθηκε επίσης μεταξύ των μελετών συνάδουν με HWE (TG εναντίον TT: OR = 1.166, 95% CI = 1,037 – 1,311, P = 0,010). Στην ανάλυση υποομάδων ανάλογα με την κατάσταση μετάλλαξης ρ53, και το φύλο, δεν ανιχνεύθηκε κάποια σημαντική συσχέτιση.

Συμπεράσματα

Η παρούσα μετα-ανάλυση δείχνει ότι η MDM2 είναι ένα υποψήφιο γονίδιο για την ευαισθησία CRC. Ο πολυμορφισμός MDM2 SNP309 μπορεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για CRC σε Ασιάτες

Παράθεση:. Τσιν Χ, Peng Q, W Τανγκ, ο Λάο Χ, Chen Ζ, Lai H, et al. (2013) Μια Ενημέρωση μετα-ανάλυση του Συνδέσμου MDM2 SNP309 Πολυμορφισμός με καρκίνο του παχέος εντέρου Κινδύνου. PLoS ONE 8 (9): e76031. doi: 10.1371 /journal.pone.0076031

Επιμέλεια: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Ιατρικό Ινστιτούτο, Ινδία

Ελήφθη: 18 Ιούλη του 2013? Αποδεκτές: 21 του Αυγούστου 2013? Δημοσιεύθηκε: 30 Σεπτεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 Qin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η έρευνα υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Νο 81260302). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο ορθοκολικός καρκίνος (CRC) είναι μία από τις πιο κοινές μορφές καρκίνου και είναι η τρίτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται παγκοσμίως [1]. Στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ, CRC αποτελεί μία από τις κύριες αιτίες των θανάτων από καρκίνο [1,2]. Στην Ασία, CRC είναι η τέταρτη κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο, και η συχνότητα εμφάνισης της αυξάνεται [3]. Τα τελευταία χρόνια, η συχνότητα εμφάνισης της CRC αυξάνεται στην Κίνα, η οποία αντιπροσωπεύει περίπου το 6,5% του συνόλου των καρκίνων στις αστικές περιοχές και 4,6% στις αγροτικές περιοχές [4]. Προηγούμενες επιδημιολογικές μελέτες έχουν προσδιορίσει τους διατροφικούς παράγοντες, όπως η κατανάλωση του κρέατος, ειδικά κόκκινο κρέας, και το κάπνισμα ως πιθανούς παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη του CRC [5,6]. Ωστόσο, τα περισσότερα άτομα με αυτές τις γνωστές διατροφικών παραγόντων κινδύνου δεν αναπτύσσουν ποτέ CRC, ενώ πολλές CRC περιπτώσεις αναπτύξει μεταξύ των ατόμων χωρίς αυτές γνωστούς παράγοντες κινδύνου. Ο ακριβής μηχανισμός του CRC καρκινογένεση είναι ακόμη πολύ από σαφείς.

Το μυϊκό διπλό λεπτά-2 (MDM2), ένα κλειδί αρνητικός ρυθμιστής του μονοπατιού καταστολέα όγκου ρ53, έχει προταθεί ότι εμπλέκεται σε μια ποικιλία καρκίνων [7]. Αποδεικτικά στοιχεία έδειξαν ότι MDM2 μπορούν να δεσμεύονται άμεσα με την πρωτεΐνη ρ53 και αναστέλλουν τη δράση του, με αποτέλεσμα την υποβάθμιση της μέσω της οδού ουβικιτινίωση [8]. Μια ενιαία νουκλεοτιδίου πολυμορφισμός (SNP) στην περιοχή προαγωγέα του MDM2, SNP T309G (rs2279744), έχει αναγνωριστεί και αποδείχθηκε να ρυθμίζουν την έκφραση ΜΌΜ2 μέσω μεγαλύτερη συγγένεια για τον παράγοντα μεταγραφής SP1. Κατά συνέπεια, τα άτομα που φέρουν το γονότυπο GG του πολυμορφισμού MDM2 SNP309 βρέθηκαν να έχουν υψηλότερα επίπεδα MDM2, η οποία οδήγησε σε εξασθένηση της οδού ΤΡ53 και την επιτάχυνση του σχηματισμού όγκου σε ανθρώπους [9]. Έχει αναφερθεί ότι η αύξηση των MDM2 αποτελέσματα σε άμεση αναστολή της δράσης της ρ53 μεταγραφικής, επιτρέποντας κατεστραμμένα κύτταρα να ξεφύγουν από το σημείο ελέγχου του κυτταρικού κύκλου και να γίνει καρκινογόνο [10]. Ως εκ τούτου, είναι βιολογικά εύλογο να υποθέσει μια πιθανή σχέση μεταξύ του πολυμορφισμού MDM2 SNP309 και του κινδύνου CRC.

Κατά τη διάρκεια των δύο τελευταίων δεκαετιών, μια σειρά μοριακών επιδημιολογικές μελέτες έχουν διεξαχθεί για να διερευνηθεί η συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού MDM2 SNP309 και CRC κινδύνου, αλλά τα αποτελέσματα παραμένουν ασυνεπής. Επιπλέον, δύο προηγούμενα μετα-αναλύσεις για το θέμα αυτό, επίσης, δημιουργούνται αντικρουόμενα αποτελέσματα [11,12]. Μικρές μελέτες γενετικής σύνδεσης έχουν διάφορα σχέδια, διαφορετική μεθοδολογία και ανεπαρκή δύναμη, και θα μπορούσε αναπόφευκτα να αυξήσει τον κίνδυνο ότι η ευκαιρία θα μπορούσε να είναι υπεύθυνη για τα συμπεράσματά τους, ενώ συνδυάζει στοιχεία από όλες τις επιλέξιμες μελέτες μετα-ανάλυση έχει το πλεονέκτημα της μείωσης των τυχαίων σφαλμάτων και την απόκτηση ακριβείς εκτιμήσεις για κάποιες πιθανές γενετικές συσχετίσεις. Ως εκ τούτου, στην παρούσα μελέτη, πραγματοποιήσαμε μια ποσοτική ενημερωμένο μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων όλων των επιλέξιμων στοιχείων μέχρι τον Ιούλιο του 2013, η αύξηση στατιστική ισχύ για να αποκομίσουν μια ακριβέστερη εκτίμηση της σχέσης.

Υλικά και Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης

Αυτή η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με την πρόταση της μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης στην ομάδα Επιδημιολογία (MOOSE) [13]. Διενεργήσαμε μια περιεκτική βιβλιογραφική έρευνα στο PubMed, Embase, και η βάση δεδομένων κινεζική Βιοϊατρικής Λογοτεχνία (ΜΟΕ) βάσεις δεδομένων έως 1 του Ιούλη του 2013, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη στρατηγική αναζήτησης: ( «καρκίνο του παχέος εντέρου», «CRC», «καρκίνος του παχέος εντέρου» ή «καρκίνο του ορθού ») και (« ποντικού διπλό λεπτά 2 «, ή» MDM2 ») και (« πολυμορφισμός »,« παραλλαγή »,« μετάλλαξη »,« γονότυπος », ή« γενετικό πολυμορφισμό «). Δεν υπήρχε κανένας περιορισμός ως προς τη χρονική περίοδο, το μέγεθος του δείγματος, τον πληθυσμό, τη γλώσσα, ή το είδος της έκθεσης. Όλες τις επιλέξιμες μελέτες ανακτήθηκαν και οι αναφορές τους ελέγχθηκαν για άλλες σχετικές μελέτες. Η ανάκτηση της βιβλιογραφίας έγινε σε επικάλυψη από δύο ανεξάρτητους κριτές (Xue Qin και Qiliu Peng). Όταν πολλαπλές δημοσιεύσεις που αναφέρονται στα ίδια ή επικαλυπτόμενη δεδομένων, εμείς επιλέξαμε την πιο πρόσφατη ή μεγαλύτερο πληθυσμό. Όταν μια μελέτη που ανέφερε τα αποτελέσματα σε διαφορετικούς υποπληθυσμούς, μπορούμε να αντιμετωπίζονται ως ξεχωριστές μελέτες στη μετα-ανάλυση.

Τα κριτήρια επιλογής

Οι μελέτες που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση όφειλαν να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια : (1) μελέτες-ελέγχου που αξιολόγησε τη συσχέτιση μεταξύ MDM2 SNP309 πολυμορφισμού και του κινδύνου CRC? (2) χρησιμοποιείται ένα άσχετο σχεδιασμός περίπτωση ελέγχου? (3) έχει μια αναλογία πιθανοτήτων (OR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) ή με άλλα διαθέσιμα δεδομένα για την εκτίμηση OR (95% CI)? και (4) του πληθυσμού ελέγχου δεν περιείχε ασθενείς κακοήθους όγκου. περιλήψεις συνεδρίων, εκθέσεων περίπτωση, editorials, άρθρα ανασκόπησης, και επιστολές αποκλείστηκαν.

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο σχολιαστές (Xue Qin και Qiliu Peng), επανεξετάζονται από ανεξάρτητα και εξάγονται τα δεδομένα από όλες τις επιλέξιμες μελέτες. Τα δεδομένα προέρχονται από επιλέξιμες μελέτες περιελάμβαναν την πρώτη συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, την εθνικότητα, τη μέθοδο του γονότυπου, βάσει των κριτηρίων, την πηγή του ελέγχου, τα κριτήρια διάγνωσης CRC, το συνολικό αριθμό των κρουσμάτων και των ελέγχων και των συχνοτήτων γονοτύπου των περιπτώσεων και ελέγχων. Εθνοτική καταγωγή ταξινομήθηκαν ως Καυκάσου, της Ασίας και της Αφρικής. Όταν μια μελέτη δεν αναφέρει την εθνική απόγονος ή, αν δεν ήταν δυνατό να διαχωριστούν οι συμμετέχοντες σύμφωνα με την εν λόγω φαινότυπο, η ομάδα ανέφερε ονομάστηκε ως «μικτή εθνότητα». Για να εξασφαλιστεί η ακρίβεια των πληροφοριών που εξάγονται, οι δύο ερευνητές έλεγξαν τα αποτελέσματα της εξόρυξης δεδομένων και κατέληξε σε συναίνεση σχετικά με όλα τα δεδομένα που εξάγονται. Εάν δημιουργήθηκαν διαφορετικά αποτελέσματα, θα ελέγχει τα δεδομένα και πάλι και να έχουν μια συζήτηση για να καταλήξουμε σε συμφωνία. Ένας τρίτος κριτής (Li Shan) είχε προσκληθεί στη συζήτηση, αν εξακολουθούσε να υπάρχει διαφωνία.

Μεθοδολογική ποιότητα αξιολόγηση

Μεθοδολογική ποιότητα ήταν ανεξάρτητα αξιολογούνται από δύο κριτές (Xue Qin και Qiliu Peng), σύμφωνα με ένα σύνολο προκαθορισμένων κριτηρίων (Πίνακας 1) με βάση την κλίμακα του Thakkinstian et al. [14]. Τα αναθεωρημένα κριτήρια καλύπτουν την αξιοπιστία των ελέγχων, της αντιπροσωπευτικότητας των περιπτώσεων, η αξιολόγηση της CRC, η εξέταση του γονότυπου, Hardy-Weinberg ισορροπία στον πληθυσμό ελέγχου και αξιολόγησης του συνεταιρίζεσθαι. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν με συναίνεση. Οι βαθμοί κυμαίνονται από 0 (χαμηλότερο) έως 12 (υψηλότερο). Άρθρα με βαθμολογίες κάτω από 8 θεωρήθηκαν » χαμηλής -Ποιότητα » μελέτες, ενώ εκείνοι με βαθμολογία ίση ή μεγαλύτερη από 8 θεωρήθηκαν «υψηλής ποιότητας» «μελέτες.

Κριτήρια

Σκορ

Αντιπροσωπευτικότητα περιπτώσεις Επιλεγμένα από πληθυσμό ή registry2 καρκίνο Επιλεγμένα από οποιαδήποτε γαστρεντερολογία /χειρουργική επέμβαση Service1 Επιλεγμένα χωρίς σαφώς καθορισμένο πλαίσιο δειγματοληψίας ή με εκτενή criteria0Credibility ένταξη /αποκλεισμός των ελέγχων πληθυσμό, ή γείτονα- δωρητές based3 αίματος ή (ασθενείς με καρκίνο-free) Νοσοκομείο που βασίζεται volunteers2 1 Υγιής εθελοντές, αλλά χωρίς συνολική description0.5 Γαστρεντερολογίας patients0.25 δεν described0Ascertainment του καρκίνου του παχέος εντέρου η ιστολογική ή παθολογική confirmation2 Διάγνωση του καρκίνου του παχέος εντέρου από ασθενή ιατρικό μητρώο 1 δεν described0Genotyping Γονοτυπικές εξέταση γίνεται υπό » τυφλωθεί » CONDITION1 μη τυφλή ή όχι mentioned0Hardy-Weinberg ισορροπία Hardy- Weinberg ισορροπία controls2 Hardy-Weinberg ανισορροπία στην controls1 Δεν γίνεται έλεγχος για την αξιολόγηση των Hardy-Weinberg disequilibrium0Association Εκτιμήστε συσχέτιση μεταξύ των γονότυπων και του παχέος εντέρου με τις κατάλληλες στατιστικές και προσαρμογή για confounders2 Εκτιμήστε συσχέτιση μεταξύ των γονότυπων και του παχέος εντέρου με κατάλληλες στατιστικές, χωρίς προσαρμογή για confounders1 Ακατάλληλος στατιστικές used0Table 1 . Κλίμακα αξιολόγησης της ποιότητας.

CSV Λήψη CSV

Η στατιστική ανάλυση

Η δύναμη της σχέσης μεταξύ MDM2 SNP309 πολυμορφισμού και του κινδύνου CRC μετρήθηκε με αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ ). Η σημασία των συγκεντρωμένων Ή προσδιορίστηκε με δοκιμή Z και

σ

τιμή μικρότερη του 0.05 θεωρήθηκε σημαντική. Αξιολογήσαμε τη συσχέτιση της MDM2 SNP309 πολυμορφισμού με CRC κινδύνων με τη χρήση προσθέτων μοντέλα (ΦΕΚ έναντι ΤΤ και TG έναντι ΤΤ), υπολειπόμενο μοντέλο (ΦΕΚ εναντίον TG + ΤΤ), και κυρίαρχο μοντέλο (ΦΕΚ + TG έναντι ΤΤ).

το

Q

δοκιμής και

I

2 στατιστικά στοιχεία χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών [15,16]. Αν το αποτέλεσμα του

Q

δοκιμής ήταν

P

Q

& lt? 0,1, υποδεικνύοντας την παρουσία της ετερογένειας, ένας τυχαίων δράσεων μοντέλο (η μέθοδος Dersimonian και Laird) χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθούν οι συνοπτικές ΙΑΠ [17]? Αλλιώς, όταν το αποτέλεσμα του

Q

δοκιμής ήταν

P

Q

≥ 0,1, υποδεικνύοντας την απουσία της ετερογένειας, η fi XED επιπτώσεις μοντέλο (το Mantel -Haenszel μέθοδος) χρησιμοποιήθηκε [18]. Να διερευνήσει τις πηγές ετερογένειας μεταξύ των μελετών, που πραγματοποιήθηκαν υλικοτεχνική metaregression και αναλύσεις υποομάδων. Τα ακόλουθα χαρακτηριστικά μελέτη συμπεριλήφθηκαν ως συμπαράγοντες στην ανάλυση metaregression: μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου (PCR-RFLP έναντι δεν PCR-RFLP), την εθνότητα (Καυκάσιο πληθυσμό έναντι της Ασίας πληθυσμού), πηγή των ελέγχων (Νοσοκομείο που βασίζονται σε σχέση με τον πληθυσμό-based), οι βαθμολογίες ποιότητας (υψηλής ποιότητας έναντι χαμηλής ποιότητας) και CRC διάγνωση (επιβεβαιωθεί παθολογικά ή ιστολογικά σε σχέση με άλλα κριτήρια διάγνωσης). αναλύσεις υποομάδων διεξήχθησαν από την εθνικότητα, την κατάσταση μετάλλαξη p53, το φύλο, και HWE σε ελέγχους. Galbraith οικόπεδα ανάλυση έγινε για την περαιτέρω διερεύνηση της ετερογένειας.

Ανάλυση

Ευαισθησία διεξήχθη με διαδοχική παράλειψη των επιμέρους μελετών. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα οικόπεδο χωνί και δοκιμή ασυμμετρία παλινδρόμησης Egger του [19]. Αν υπήρχε προκατάληψη δημοσίευση, το Duval και Tweedie μη-παραμετρική «τελειώματα και γεμίστε» μέθοδος χρησιμοποιήθηκε για την προσαρμογή για αυτό [20]. Η κατανομή των γονότυπων στον πληθυσμό ελέγχου ελέγχθηκε για HWE χρησιμοποιώντας μια καλοσύνη-of-fit Chi-square τεστ. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata λογισμικό, έκδοση 12.0 (Stata Corp., College Station, TX). Όλα τα

σ

τιμές ήταν δύο όψεων. Για να διασφαλιστεί η αξιοπιστία και η ακρίβεια των αποτελεσμάτων, δύο συγγραφείς εισαγάγει τα δεδομένα στα στατιστικά προγράμματα λογισμικού, ανεξάρτητα με τα ίδια αποτελέσματα.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά των μελετών

Με βάση σχετικά με τα κριτήρια αναζήτησής μας, 242 μεμονωμένες εγγραφές βρέθηκαν, αλλά μόνο 17 δημοσιεύσεις πλήρους κειμένου προκαταρκτικά που εντοπίστηκαν για περαιτέρω λεπτομερή αξιολόγηση (Σχήμα 1). Σύμφωνα με τα κριτήρια αποκλεισμού, 5 δημοσιεύσεις εξαιρέθηκαν οι 2 εκδόσεις περιέχουν επικαλυπτόμενα δεδομένα [21,22], 1 για να μην παρουσιάσει επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό OR και 95% CI [23], και 2 ήταν μετα-ανάλυση [11,12] . Χειροκίνητη αναζήτηση παραπομπές που αναφέρονται στις επιλέξιμες μελέτες που εντοπίστηκαν 1 επιπλέον το άρθρο [24]. Ως αποτέλεσμα, συνολικά 13 σχετικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 12 αγγλική άρθρα [24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35], και 1 κινεζική μελέτη [36] συνάντησε την ένταξη κριτήρια για την μετα-ανάλυση. Μεταξύ αυτών, μία από τις επιλέξιμες μελέτες που περιέχονται δεδομένα για δύο διαφορετικούς πληθυσμούς (της Φινλανδίας και της Αμερικής) [26] και θα αντιμετωπίζεται ξεχωριστά. Ως εκ τούτου, συνολικά 14 χωριστές συγκρίσεις στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 4460 περιπτώσεις CRC και 4828 ελέγχους τελικά περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση. Τα κύρια χαρακτηριστικά των μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Από το σύνολο των επιλέξιμων μελέτες, 7 διεξήχθησαν σε Καυκάσιους πληθυσμούς, 6 ήταν Ασιάτες, και 1 ήταν Αφρικανοί. Έξι μελέτες βασισμένες στον πληθυσμό και 8 ήταν μελετών νοσοκομείο. Όλες οι μελέτες που χρησιμοποιούνται επικυρωμένες μέθοδοι, συμπεριλαμβανομένων των PCR-RFLP, PCR-SSCP, δοκιμασία TaqMan, FISH, MALDI-TOF, και on-chip Ηλεκτροφόρηση σε γονοτυπική ανάλυση του πολυμορφισμού MDM2 SNP309. Οι περιπτώσεις CRC είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένη ή επιβεβαιωμένη παθολογικά σε 9 από τις επιλέξιμες μελέτες. Οι κατανομές γονότυπου των ελέγχων σε 5 μελέτες [26,28,32,34,36] δεν ήταν σύμφωνες με HWE για MDM2 SNP309 πολυμορφισμό.

Η Πρώτη συγγραφέα (έτος)

Χώρα

Εθνότητα

Το μέγεθος του δείγματος (υπόθεση /έλεγχος)

μεθόδους Γονοτυπικές

βάσει των κριτηρίων που

Πηγή ελέγχου

CRC διάγνωση

σκορ Ποιότητα

HWE (

P αξία

)

Alhopuro 2005FinlandCaucasian969 /185PCR-RFLPRegionPBHC 80.282Sotamaa1 2005FinlandCaucasian121 /209PCR-RFLPRegion, genderPBNA80.351Sotamaa2 2005AmericaCaucasian30 /138PCR-RFLPRegion, genderPBNA80.004Menin 2006ItalyCaucasian153 /92PCR-SSCPRegionPBHC50.689Talseth 2006AustraliaCaucasian116 /98TaqMan, AssayNAHBNA50.085Alazzouzi 2007SpainCaucasian152 /184PCR-SSCPEthnicityHBNA40.011Liu 2008ChinaAsian1000 /1300ARMS-PCRAge, genderHBPC100.757Jin 2008ChinaAsian202 /836PCR-RFLPSmoking, πόσιμο, genderPBPC90.000Chen 2009ChinaAsian123 /138PCR-SSCPNAHBNA40.017Sugano 2010JapanAsian211 /59FISHNAHBPC50.604Joshi 2011JapanAsian685 /778PCR-RFLPAge, genderPBHC110.775Zhang 2012ChinaAsian444 /569MALDI-TOFAge, genderHBHC80.928Chaar 2012TunisiaAfrican167 /167On-Chip ElectrophoresisRegionHBHC60.000Tuna 2013TurkeyCaucasian87 /75PCR-RFLPAge, RegionHBHC5.50.986Table 2. Χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση

HC, ιστολογικά επιβεβαιωμένη.? PC, Παθολογικά επιβεβαίωσε? NA, Μη διαθέσιμο? PB, Πληθυσμός με βάση το? HB, Νοσοκομείο-based? HWE, Hardy-Weinberg ισορροπία σε πληθυσμό ελέγχου? PCR-RFLP, αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης-περιορισμού μήκους θραύσματος πολυμορφισμού? PCR-SSCP, Polymerase chain-αντίδραση μονού κλώνου διαμόρφωσης πολυμορφισμού? ARMS-PCR, Amplification Refractory Mutation System-Αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης? MALDI-TOF, μήτρα υποβοηθούμενη εκρόφησης λέιζερ /ιονισμού χρόνου-πτήσης? FISH, φθορισμού in situ υβριδισμού CSV Λήψη CSV

Η μετα-ανάλυση

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 3, δεν βρήκαμε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ MDM2 SNP309 πολυμορφισμού και τον κίνδυνο CRC σε συνολικό πληθυσμό (ΦΕΚ εναντίον TT: OR = 1.086, 95% CI = 0,773 – 1,525, P = 0,634? GT εναντίον TT: OR = 1.217, 95% CI = 0,979 – 1,512, P = 0,077? GG + GT εναντίον TT: OR = 1.176, 95% CI = 0,936 – 1,478, P = 0,163? GG εναντίον GT + TT: OR = 0.959, 95% CI = 0,748 – 1,230, P = 0,743). Ωστόσο, στην ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την εθνικότητα, τα αποτελέσματα της μελέτης μας πρότεινε ότι υπήρχε μια θετική συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού MDM2 SNP309 και τον κίνδυνο CRC σε ασιατικό πληθυσμό (TG εναντίον TT: OR = 1.197, 95% CI = 1,055 – 1,358, P = 0,005? GG + TG εναντίον TT: OR = 1.246, 95% CI = 1,106 – 1,404, P = 0.000) και αφρικανικού πληθυσμού (ΦΕΚ εναντίον TT: OR = 8.665, 95% CI = 4,139 έως 18,141, P = 0.000 ? GT εναντίον TT: OR = 8.935, 95% CI = 4,337 έως 18,409, P = 0.000? GG + GT εναντίον TT: OR = 8.812, 95% CI = 4,436 έως 17,506, P = 0.000? GG εναντίον GT + TT: OR = 1.843, 95% CI = 1,167 – 2,908, Ρ = 0,009? Σχήμα 2). Επιπλέον, στην στρωματοποιημένη ανάλυση από HWE στους ελέγχους, αποτέλεσμα μας έδειξε μία σημαντική συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού MDM2 SNP309 και CRC επίπτωση στις μελέτες συνάδει με HWE (TG εναντίον TT: OR = 1.166, 95% CI = 1,037 – 1,311, P = 0,010). Ωστόσο, στην ανάλυση υποομάδας με βάση την κατάσταση της μετάλλαξης ρ53 και το φύλο, δεν είχαμε εντοπίσει κάποια σημαντική συσχέτιση μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και τον κίνδυνο CRC σε όλες τις γενετικές μοντέλα.

Ανάλυση

No. μελετών

ομοζυγώτες (ΦΕΚ έναντι ΤΤ)

Η ετεροζυγώτες (TG έναντι ΤΤ)

Η Κυρίαρχο μοντέλο (ΦΕΚ + TG έναντι ΤΤ)

Η Υφεσιακές μοντέλο ( GG εναντίον TG + ΤΤ)

Η

OR (95% CI)

P /P

h

Η OR (95% CI)

P /P

h

Η OR (95% CI)

P /P

h

Η Ή (95% CI)

P /P

h

Overall141.086 (0.773-1.525) 0,634 /0.0001.217 (0.979-1.512) 0,077 /0.0001.176 (0,936 -1,478) 0,163 /0.0000.959 (0.748-1.230) 0,743 /0.000EthnicityCaucasian70.848 (0.643-1.118) 0,242 /0.3071.071 (0.881-1.301) 0,494 /0.1851.016 (0.844-1.223) 0,865 /0.2000.812 ( 0,635 έως 1,038) 0,097 /0.136Asian61.086 (0.729-1.618) 0,684 /0.0001.197 (1.055-1.358) 0,005 /0.3951.246 (1.106-1.404) 0,000 /0.0461.027 (0.729-1.447) 0,880 /0.000African18. 665 (4,139 έως 18,141) 0.000 /-8.935 (4,337 έως 18,409) 0.000 /-8.812 (4,436 έως 17,506) 0.000 /-1.843 (1,167 έως 2,908) 0,009 /-ρ53 μετάλλαξης statusPositive20.777 (0,426 έως 1,418) 0,411 /0,1381. 209 (0.824-1.773) 0,332 /0.3441.100 (0.768-1.575) 0,604 /0.2250.709 (0.398-1.263) 0,243 /0.196Negative20.884 (0.482-1.620) 0,690 /0.6681.409 (0.956-2.075) 0,083 /0,3401 .274 (0.884-1.835) 0,194 /0.5150.762 (0.429-1.352) 0,353 /0.457GenderFemale31.030 (0.736-1.442) 0,862 /0.2061.003 (0.760-1.325) 0,981 /0.8131.011 (0.776-1.317) 0,937 /0.9360.898 (0,517 έως 1,560) 0,702 /0.058Male30.978 (0.727-1.317) 0,884 /0.2191.110 (0.603-2.042) 0,737 /0.0081.026 (0.601-1.753) 0,925 /0.0170.852 (0.672-1.080) 0,186 /0.437HWE σε controlsYes91.054 (0.763-1.457) 0,751 /0.0001.166 (1.037-1.311) 0,010 /0.2611.124 (0.942-1.342) 0,195 /0.0460.968 (0.723-1.296) 0,829 /0.000No51.186 (0,422 -3,335) 0,746 /0.0001.535 (0.749-3.145) 0,241 /0.0001.421 (0.675-2.992) 0,355 /0.0000.921 (0.529-1.604) 0,771 /0.002Table 3. μετα-ανάλυση των MDM2 SNP309 πολυμορφισμού και του κινδύνου CRC.

P

h P τιμές των Q-test για τη δοκιμή ετερογένεια. Ή, λόγος πιθανοτήτων? CI, διαστήματα εμπιστοσύνης? HWE, Hardy-Weinberg ισορροπία CSV CSV Κατεβάστε

Δοκιμή της ετερογένειας

Σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε στην ανάλυση συσχέτισης του πολυμορφισμού MDM2 SNP309 και τον κίνδυνο CRC στο συνολικό πληθυσμό σε όλες τις συγκρίσεις (ΦΕΚ vs . TT:

P

Q

= 0.000? GT εναντίον ΤΤ:

P

Q

= 0.000? GG + GT έναντι ΤΤ:

P

Q

= 0.000? GG εναντίον GT + ΤΤ:

P

Q

= 0.000? Πίνακας 3). Να διερευνήσει τις πηγές της ετερογένειας, πραγματοποιήσαμε metaregression και αναλύσεις υποομάδων. ανάλυση Metaregression των δεδομένων έδειξε ότι η εθνικότητα ήταν η κύρια πηγή που συνέβαλε στην ετερογένεια. Οι μέθοδοι γονοτύπησης, Πηγή του ελέγχου, βαθμολογίες ποιότητας και CRC διάγνωση δεν είχαν πραγματοποιήσει τροποποιητές. Στη συνέχεια, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις υποομάδων στρωματοποιημένη με την εθνικότητα. Ωστόσο, η ετερογένεια υπήρχε ακόμη στα περισσότερα από τα μοντέλα γενετικές συγκρίσεις ανάμεσα σε Ασιάτες (ΦΕΚ εναντίον ΤΤ:

P

Q

= 0.000? GG + GT εναντίον ΤΤ:

P

Q

= 0,046? GG εναντίον GT + ΤΤ:

P

Q

= 0.000? Πίνακας 3). Για να διερευνήσουν περαιτέρω την ετερογένεια, πραγματοποιήσαμε Galbraith ανάλυση οικόπεδα για τον εντοπισμό των ακραίων τιμών που θα μπορούσαν να συμβάλουν στην ετερογένεια. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι οι μελέτες Liu et al. [30] και Chaar et al. [34] ήταν ακραίες τιμές στα προσθετικά μοντέλα GG εναντίον ΤΤ και GT εναντίον ΤΤ (Σχήμα 3), υπολειπόμενο μοντέλο ΦΕΚ εναντίον GT + ΤΤ και κυρίαρχο μοντέλο GG + GT έναντι ΤΤ στη συνολική πληθυσμούς. Όλες τις φωτογραφίες

I

2 τιμές μειώθηκαν προφανώς και

P

Q

τιμές ήταν μεγαλύτερες από 0,10 μετά την αφαίρεση των δύο μελετών Liu et al. [30] και Chaar et al. [34] σε όλα τα μοντέλα γενετική σύγκριση των συνολικών πληθυσμών (ΦΕΚ εναντίον ΤΤ:

P

Q

= 0,172? GT εναντίον ΤΤ:

P

Q

= 0,297? GG + GT εναντίον ΤΤ:

P

Q

= 0,280? GG εναντίον GT + ΤΤ:

P

Q

= 0,185), οι Ασιάτες (ΦΕΚ εναντίον ΤΤ:

P

Q

= 0,132? GG + GT εναντίον ΤΤ:

P

Q

= 0,371? GG εναντίον GT + ΤΤ:

P

Q

= 0,119), και μελέτες συνάδει με HWE (ΦΕΚ εναντίον ΤΤ:

P

Q

= 0.347? GG + GT εναντίον ΤΤ:

P

Q

= 0,412? GG εναντίον GT + ΤΤ:

P

Q

= 0,202). Η signi fi Οστεοπόρωση των συνοπτικών ΕΑΠ για MDM2 SNP309 πολυμορφισμός σε διάφορα μοντέλα σύγκριση με το γενικό πληθυσμό και αναλύσεις υποομάδων δεν ήταν σε επηρέασαν παραλείποντας τις δύο μελέτες.

Οι μελέτες της Chaar et al. και Liu et al. είχαν εντοπισθεί ως ακραίες τιμές.

Η

Ανάλυση ευαισθησίας

Η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η επίδραση της κάθε μελέτης σχετικά με την συγκεντρωτική ή με διαδοχική αφαίρεση των επιμέρους μελετών. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι δεν υπάρχει ατομική μελέτη επηρέασε σημαντικά την συγκεντρωτική ΕΑΠ (Σχήμα 4). Ανάλυση ευαισθησίας με εξαίρεση τις μελέτες HWE-παραβιάζοντας δεν διαταράσσει τα συνολικά αποτελέσματα.

Αυτό fi Gure δείχνει την επιρροή των μεμονωμένων μελετών σχετικά με την περίληψη ή. Η μεσαία κάθετος άξονας δείχνει το συνολικό Ή και τα δύο κάθετων αξόνων δείχνουν 95% CI της. Κάθε κοίλο στρογγυλό δείχνει τα κοινά ή όταν το αριστερό μελέτη παραλείπεται σε αυτό το μετα-ανάλυση. Τα δύο άκρα της κάθε διακεκομμένη γραμμή αντιπροσωπεύουν το 95% CI.

Η

προκατάληψη Δημοσίευση

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να αποκτήσετε πρόσβαση στην προκατάληψη δημοσίευση των λογοτεχνιών σε αυτό το μετα-ανάλυση . Τα σχήματα του οικοπέδου Χωνί δεν αποκάλυψε προφανείς ενδείξεις ασυμμετρίας, και όλες οι τιμές ρ δοκιμών Egger ήταν πάνω από 0.05, παρέχοντας στατιστικά στοιχεία συμμετρίας των οικοπέδων χωνί »(Εικόνα 5). Έτσι, τα παραπάνω αποτελέσματα πρότειναν ότι προκατάληψη δημοσίευση δεν ήταν εμφανής σε αυτό το μετα-ανάλυση.

Η

Συζήτηση

Προηγούμενες μελέτες που διερευνούν τη συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού MDM2 SNP309 με CRC κίνδυνο έδωσαν ασυνεπής αποτελέσματα, και οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες συμμετείχαν όχι περισσότερο από μερικές εκατοντάδες περιπτώσεις CRC, το οποίο είναι πάρα πολύ λίγα για να αξιολογήσει τυχόν γενετικές επιδράσεις αξιόπιστα. Μετα-ανάλυση έχει αναγνωριστεί ως ένα σημαντικό εργαλείο για να καθορίσει με μεγαλύτερη ακρίβεια το αποτέλεσμα των επιλεγμένων γενετικών πολυμορφισμών σχετικά με τον κίνδυνο για τη νόσο και να εντοπίζουν δυνητικά σημαντικές πηγές μεταξύ μελετών ετερογένεια. Μια μετα-ανάλυση 8 μελετών από Cao et al. [12] το 2011 έδειξαν ότι ο πολυμορφισμός MDM2 SNP309 θα μπορούσε να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για CRC, η παραλλαγή γονότυπο συσχετίστηκε με σημαντική αύξηση του κινδύνου CRC μεταξύ των συνολικών πληθυσμών (GT εναντίον TT: OR = 1,19, 95% CI = 1.06- 1.35) και οι Ασιάτες (GT εναντίον TT: OR = 1,28, 95% CI = 1,10-1,50). Μια άλλη μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων 7 μελέτες από Fang et al. [11], που εκτελούνται σχεδόν ταυτόχρονα και αρκετά παρόμοια σε μεθόδους, προσέλκυσε αντίθετο συμπέρασμα. Οι συγγραφείς αποκάλυψε ότι ο πολυμορφισμός MDM2 SNP309 έπαιξε προστατευτικό ρόλο στην ευαισθησία CRC σε Ασιάτες (ΦΕΚ εναντίον TT: OR = 0.51, 95% CI = 0,41 – 0,64? GG εναντίον TG: OR = 0.64, 95% CI = 0.53- 0,78? GG + TG εναντίον TT: OR = 0.59, 95% CI = 0,49 – 0,71? GG εναντίον TG + TT: OR = 0.69, 95% CI = 0,57-0,82). Τα προηγούμενα μετα-αναλύσεις δεν καλύπτουν όλες τις επιλέξιμες μελέτες, ιδίως μελέτες που δημοσιεύθηκαν στα κινεζικά. Ορισμένες μελέτες αναπροσαρμόζονται μόνο στη βάση δεδομένων ΜΟΕ, αλλά δεν αναπροσαρμόζονται στις βάσεις δεδομένων που επιλέγονται στις μετα-αναλύσεις από Cao et al. και Fang et al., η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει σε προκατάληψη θέση και μεροληψίας δύναμη την εκτίμηση αποτελέσματος μιας μετα-ανάλυσης. Επιπλέον, μια σειρά από νέες μελέτες ασθενών-μαρτύρων έχουν δημοσιευθεί μετά από αυτά τα δύο μετα-αναλύσεις. Ως εκ τούτου, για να παρέχει την πιο ολοκληρωμένη εκτίμηση των ενώσεων μεταξύ του πολυμορφισμού MDM2 SNP309 με CRC κίνδυνο, πραγματοποιήσαμε μια ενημερωμένη μετα-ανάλυση όλων των διαθέσιμων μελετών. Η μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε με κριτικό πνεύμα αναθεώρηση 14 μεμονωμένες μελέτες ασθενών-μαρτύρων στο MDM2 SNP309 πολυμορφισμό και του κινδύνου CRC. αναλύσεις των υποομάδων έγιναν κυρίως από την εθνικότητα, την κατάσταση μετάλλαξη p53, το φύλο, και HWE σε ελέγχους. ανάλυσης ετερογένειας και ανάλυση ευαισθησίας επίσης κριτικά τη διενέργεια επιδημιολογικής αξιοπιστία αυτής της μετα-ανάλυσης. Βρήκαμε ότι ο πολυμορφισμός MDM2 SNP309 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο CRC μεταξύ Ασιάτες (TG εναντίον TT: OR = 1.197, 95% CI = 1,055 – 1,358, P = 0,005? GG + TG εναντίον TT: OR = 1.246, 95 % CI = 1,106 – 1,404, Ρ = 0,000), η οποία ήταν σύμφωνα με τη προηγουμένως δημοσιευθείσα μετα-ανάλυση των Cao et al. [12].

Ρ53 είναι το πιο συχνά μεταλλαγμένο γονίδιο σε ανθρώπινους όγκους [37]. Λόγω της ισχυρής επίδρασης της μετάλλαξης ρ53 στην καρκινογένεση, η επίπτωση της MDM2 SNP309 πολυμορφισμού στο σύνδρομο Li-Fraumeni έχει χαρακτηριστεί σε διάφορες μελέτες [38,39]. Επιπλέον, σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο που συνδέεται με GG γονότυπο του MDM2 SNP309 πολυμορφισμού μεταξύ των ρ53 μετάλλαξη θετική υποομάδα έχουν βρεθεί στον καρκίνο του πνεύμονα [40] και γαστρικού καρκίνου [41], που δείχνουν ότι SNP309 G αλληλόμορφο θα μπορούσε να επιταχύνει το σχηματισμό όγκων και να προκαλέσει την εμφάνιση του πολλαπλών πρωτογενών όγκων στη διάρκεια της ζωής για την P53 φορείς μετάλλαξης [9,38]. Ως εκ τούτου, είναι αναγκαίο να ενσωματωθεί η κατάσταση μετάλλαξης του ρ53 όταν διερευνήσει τις επιδράσεις της MDM2 SNP309 σε όγκους. Μέχρι στιγμής, υπήρχαν μόνο δύο μελέτες σχετικά με τη σχέση μεταξύ MDM2 SNP309 πολυμορφισμό και CRC κινδύνου ανάλογα με την κατάσταση μετάλλαξης ρ53 σε περιπτώσεις που διατίθενται για συγκεντρωτική ανάλυση [27,28]. Ωστόσο, καμία σημαντική διαφορά δεν βρέθηκε στις υποομάδες κατάσταση μετάλλαξης δύο ρ53, πιθανώς λόγω της ανεπαρκούς στατιστικής ισχύος. Περαιτέρω λειτουργική και μοριακές επιδημιολογικές μελέτες έχουν προτείνει να διερευνήσουν τις κοινές επιδράσεις /αλληλεπίδραση μεταξύ των λειτουργικών πολυμορφισμών στα γονίδια p53-MDM2 που σχετίζονται και την κατάσταση μετάλλαξης p53 στην ευαισθησία CRC.

Όταν στρωματοποιημένη κατά εθνικότητα, ο πολυμορφισμός MDM2 SNP309 παρουσίασε μια παράγοντα κινδύνου για CRC σε χώρες της Ασίας και της Αφρικής πληθυσμούς, αλλά όχι στους Ευρωπαίους. Στην πραγματικότητα, μπορεί να μην είναι ασυνήθιστο για τον ίδιο πολυμορφισμό που παίζουν διαφορετικούς ρόλους στην ευαισθησία του καρκίνου μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών πληθυσμών. Σε Ασιάτες και Αφρικανούς, οι διαφορές στο γενετικό υπόβαθρο και το περιβάλλον που ζούσαν Μάιο επιρροή της σύνδεσης μεταξύ της πολυμορφισμού MDM2 SNP309 και του κινδύνου CRC. Επιπλέον, λόγω του περιορισμένου αριθμού των σχετικών μελετών μεταξύ των αφρικανικών πληθυσμών που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση, η παρατηρούμενη θετική συσχέτιση μεταξύ MDM2 SNP309 πολυμορφισμού και τον κίνδυνο CRC σε Αφρικανούς είναι πιθανό να προκληθεί από την τύχη, διότι μελέτη με μικρά μεγέθη δειγμάτων μπορεί να έχουν ανεπαρκή στατιστική ισχύ για να ανιχνεύσει μια μικρή επίδραση ή μπορεί να έχουν δημιουργήσει μια εκτίμηση κυμάνθηκε κίνδυνο. Επί του παρόντος υπάρχει μόνο μία μελέτη [34] για MDM2 SNP309 πολυμορφισμό και CRC κινδύνου μεταξύ των αφρικανικών πληθυσμών, και οι κατανομές γονότυπου στον πληθυσμό έλεγχο αυτής της μελέτης ήταν παρέκκλινε από HWE. Ως εκ τούτου, τα θετικά αποτελέσματα του αφρικανικού πληθυσμού θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Φάνηκε ότι μεροληψία της επιλογής θα μπορούσε να παίξει ένα ρόλο, διότι η κατανομή γονότυπο του πολυμορφισμού MDM2 SNP309 μεταξύ των ατόμων της ομάδας ελέγχου παρακούσει το νόμο της HWE σε πέντε μελέτες [26,28,32,34,36]. Πιστεύεται ευρέως ότι η απόκλιση από HWE μπορεί να είναι ως αποτέλεσμα της γενετικούς λόγους, συμπεριλαμβανομένων των μη-τυχαία ζευγάρωμα, ή τα αλληλόμορφα αντικατοπτρίζουν τις πρόσφατες μεταλλάξεις που δεν έχουν φθάσει σε ισορροπία, καθώς και μεθοδολογικούς λόγους, συμπεριλαμβανομένων μεροληπτική επιλογή των θεμάτων από τον πληθυσμό ή του γονότυπου λάθη [42,43]. Επειδή από τους λόγους της ανισορροπίας, τα αποτελέσματα των μελετών γενετική συσχέτιση μπορεί να είναι ψευδή εάν η κατανομή των γονότυπων στις ομάδες ελέγχου δεν ήταν σε HWE [44,45]. Ως εκ τούτου, θα πραγματοποιηθεί ανάλυση υποομάδων ανά HWE στους ελέγχους. Όταν εκτός από τις μελέτες που δεν ήταν σε HWE, τα αποτελέσματα ήταν επίμονη και ισχυρή, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτός ο παράγοντας είχε πιθανώς μικρή επίδραση στη συνολική εκτίμηση.

Τα στοιχεία δείχνουν ότι οι υποδοχείς οιστρογόνων έχουν ευρέως ανιχνευθεί στα καρκινικά κύτταρα, υποδεικνύοντας ότι στεροειδών του φύλου μπορεί να παίζει ένα κρίσιμο ρόλο στην παθογένεση καρκίνων [46,47]. Εκτός αυτού, MDM2 μπορεί να δράσει ως ισχυρό συνεισφέρων μέσω του ρ53-ανεξάρτητη οδό κατά τη διαδικασία του πολλαπλασιασμού των κυττάρων που προκαλείται από οιστρογόνα [48]. MDM2 μπορεί να επάγει την έκφραση του p65 υπομονάδας του NF-kB, η οποία είναι ένα αντι-αποπτωτικό παράγοντα εκφράζονται σε νεοπλασματικά κύτταρα [49]. Επιπλέον, SNP309 του MDM2 αυξάνει τη συγγένεια σύνδεσης για Sp1, ένα συνενεργοποιητή υποδοχέων για πολλαπλές ορμόνες, συμπεριλαμβανομένων οιστρογόνων. Θα μπορούσε ενδεχομένως να επηρεάσει το ορμονοεξαρτώμενου ρύθμιση της MDM2 μεταγραφής και να οδηγήσει σε περαιτέρω αύξηση των επιπέδων πρωτεΐνης MDM2 [50,51]. Έτσι, ο πολυμορφισμός MDM2 SNP309 μπορεί να επιταχύνει την καρκινογένεση του παχέος ιστών κατά έναν τρόπο το φύλο [52]. Ως εκ τούτου, θα πραγματοποιηθεί ανάλυση των υποομάδων ανάλογα με το φύλο. Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν σε τόσο Γυναίκες και Άνδρες υποομάδες για όλες τις γενετικές μοντέλα μας μετα-ανάλυση. Τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω των περιορισμένων τους αριθμούς των πρωτότυπων μελετών. Ως εκ τούτου, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες σχετικά με διαστρωμάτωση ως προς το φύλο που απαιτούνται για να αυξήσει τη δύναμη για την εκτίμηση του συνεταιρίζεσθαι.

Η ετερογένεια είναι ένα πιθανό πρόβλημα κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της μετα-ανάλυσης, και βρίσκοντας τις πηγές ετερογένειας είναι ένα από τα πιο σημαντικούς στόχους της μετα-ανάλυσης [53].