Αφηρημένο

Ιστορικό

υδροχλωρική Icotinib είναι ένας υποδοχέας μυθιστόρημα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) τυροσίνη αναστολέας κινάσης (ΤΚΙ) με προκλινικές και κλινικές δραστικότητα σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Αυτή η αναδρομική ανάλυση διεξήχθη για να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα της icotinib σε ασθενείς με καρκίνο μη-μικρών κυττάρων του πνεύμονα (NSCLC).

Μέθοδοι

82 διαδοχικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με icotinib ως πρώτη (n = 24 ) ή δεύτερη /τρίτη γραμμή (n = 58) θεραπεία σε τρία νοσοκομεία στο Nanjing εντάχθηκαν σε αναδρομική έρευνα μας. Τα Κριτήρια Αξιολόγησης απόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογήσει τις απαντήσεις του όγκου και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) εκτιμήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier.

Αποτελέσματα

Η διάμεση PFS ήταν 4,0 μήνες (95% CI 2,311 έως 5,689). Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 11,0 μήνες (95% CI 8,537 έως 13,463) σε αυτή την ομάδα. Διάμεση PFS για την πρώτη και τη δεύτερη /τρίτη γραμμή ήταν 7,0 μήνες (95% CI 2,151 έως 11,8) και 3,0 μήνες (95% CI 1,042 έως 4,958), αντίστοιχα. Διάμεση OS για την πρώτη και τη δεύτερη /τρίτη γραμμή ήταν 13,0 μήνες (95% CI 10,305 – 15,695) και 10,0 μήνες (95% CI 7,295 έως 12,70), αντίστοιχα. Σε ασθενείς με μετάλλαξη του EGFR (n = 19), icotinib μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξης (HR 0,36, 95% CI 0,18 έως 0,70,

σ

= 0,003) και του θανάτου (HR 0.10, 95% CI = 0,02 0.42,

σ

= 0,002) σε σύγκριση με εκείνους κατάσταση EGFR άγνωστη (n = 63). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η ακμή που μοιάζει με εξάνθημα (39,0%) και η διάρροια (20,7%).

Συμπεράσματα

Icotinib δραστηριοποιείται στη θεραπεία των ασθενών με NSCLC τόσο στο πρώτο ή το δεύτερο /τρίτη γραμμή, ειδικά σε εκείνους τους ασθενείς που φέρουν μεταλλάξεις του EGFR, με ένα αποδεκτό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών

Παράθεση:. Chen X, Zhu Q, Liu Υ, Liu P, Yin Υ, Guo R, et al. (2014) Icotinib είναι ένα ενεργό θεραπεία του μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Μια αναδρομική μελέτη. PLoS ONE 9 (5): e95897. doi: 10.1371 /journal.pone.0095897

Επιμέλεια: Srikumar Π Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center & amp? Research Institute, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 17 του Δεκέμβρη του 2013? Αποδεκτές: 1η Απριλίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: May 16, 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο εν μέρει υποστηρίζεται από το Πρόγραμμα για την Ανάπτυξη Καινοτόμων ομάδες έρευνας, από την επαρχία Jiangsu Κλινική Επιστήμης και Τεχνολογίας Έργα (Clinical Research Center, BL 2012008), και από την Προτεραιότητα Ακαδημαϊκό Πρόγραμμα Ανάπτυξης των Jiangsu Ιδρυμάτων Ανώτατης Εκπαίδευσης (PAPD) και από επαρχιακό πρόγραμμα Πρωτοβουλία για Εξοχότατε κλάδους, επαρχία Jiangsu, Κίνα. Καμία πρόσθετη εξωτερική χρηματοδότηση ελήφθη για τη μελέτη αυτή. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο υποδοχέας του επιδερμικού αναπτυξιακού παράγοντα (EGFR) είναι μέρος ενός μονοπατιού σηματοδότησης που ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό καρκινικών κυττάρων, εισβολή, αγγειογένεση, μετάσταση, και την απόπτωση [1]. τυροσίνης-κινάσης EGFR (ΤΚΙδ) μπορεί να αναστέλλουν κύτταρα όγκου μέσω της αναστολής της EGFR σηματοδότησης μέσω δέσμευσης σε ATP θέση δέσμευσης για την περιοχή της κινάσης της τυροσίνης του EGFR. Η ενεργοποίηση των μεταλλάξεων του EGFR βρέθηκε σε περίπου 60% των αδενοκαρκινώματα πνεύμονα στην ασιατική πληθυσμού Ανατολή και μη καπνίστρια ή πρώην καπνιστής φως [2]. Πολυάριθμες μελέτες φάσης III έδειξαν ότι EGFR TKIs όπως gefitinib ή erlotinib έχουν ισχυρή δραστικότητα κατά του όγκου και αυξάνει την επιβίωση σε ασθενείς με NSCLC που φιλοξενούν ενεργοποίησης μετάλλαξη EGFR όχι μόνο στη δεύτερη και τρίτη γραμμή [3], [4], [5], αλλά και στην πρώτη γραμμή [2], [6], [7] και θεραπεία συντήρησης [8], [9], [10].

υδροχλωρική Icotinib είναι ένας νέος τύπος μικρού μορίου του EGFR ΤΚΙ, αναπτυχθεί και κατοχυρωθεί με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας από τη Zhejiang BetaPharma Co., Ltd (Hangzhou, Zhejiang, Κίνα, Δίπλωμα Ευρεσιτεχνίας Αρ WO2003082830). Η χημική της ονομασία είναι 4 – ((3-αιθυνυλοφαινυλο) αμινο) -6, 7-βενζο-12-στέμμα-4- κιναζολίνη. Ο μοριακός τύπος είναι C22H21N3O4 · HCl, με ένα μικρό μοριακό βάρος 427,88. Προκλινικές μελέτες έδειξαν ότι icotinib είναι ένας ισχυρός και ειδικός ΤΚΙ EGFR.

In vitro,

icotinib θα μπορούσε να αναστείλει σημαντικά την δραστικότητα της τυροσίνης κινάσης του EGFR σε συγκέντρωση 0,5 μΜ, συμπεριλαμβανομένου του EGFR (91%), EGFR (L858R) (99%), EGFR (L861Q) (96%), EGFR (Τ790Μ) (61%) και EGFR (Τ790Μ, L858R) (61%) [11]. Σε EGFR-μεταλλαγμένες κυτταρικές γραμμές καρκίνου του πνεύμονα (PC-9 και HCC827), icotinib έδειξε παρόμοια επίδραση κατά του όγκου σε σύγκριση με το gefitinib [12].

In vivo

, icotinib ανέστειλε σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου σε πολλά μοντέλα ξενομοσχεύματος με έναν τρόπο που σχετίζονται με τη δόση [11].

Δύο μελέτες φάσης Ι αξιολόγησε την ασφάλεια και την ανεκτικότητα της icotinib σε Κινέζους ασθενείς με ΜΜΚΠ και άλλων συμπαγών όγκων [13], [14]. Σε γενικές γραμμές, icotinib έδειξε ευνοϊκή ασφάλεια και την ανεκτικότητα. Ήπιες και αναστρέψιμες εξάνθημα, διάρροια και ναυτία ήταν οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες. Αξίζει να σημειωθεί ότι, θετικές δραστηριότητες αντι-όγκου παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Μια δόση των 125 mg ή 150 mg κάθε 8 ώρες /ημέρα συνιστάται για II /III μελέτες φάσης.

Μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη φάσης ΙΙΙ [15] διεξήχθη για να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της icotinib με gefitinib σε ασθενείς με NSCLC είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με χημειοθεραπεία (ICOGEN) [16]. Συνολικά 399 ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ που είχαν προχωρήσει μετά από μία ή δύο γραμμές των χημειοθεραπειών τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν icotinib (n = 200, 125 mg κάθε 8 ώρες) ή gefitinib (n = 199, 250 mg άπαξ ημερησίως). Σε σύγκριση με το gefitinib, icotinib προβλέπεται παρόμοια διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS, icotinib εναντίον gefitinib: 4,6 μήνες έναντι 3,4 μηνών, HR 0,84, 95% CI 0,67 – 1,05) και η διάμεση συνολική όφελος επιβίωσης (OS, icotinib εναντίον gefitinib: 13,3 μήνες έναντι 13,9 μηνών, HR 0,90, 95% CI 0,79 – 1,02). Όπως και με το gefitinib, ανάλυση βιοδείκτη αποκάλυψε ότι κατάστασης μετάλλαξης του EGFR ήταν ο ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης για icotinib. Η PFS σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με icotinib ήταν 7,8 μήνες σε EGFR μεταλλαγμένο υποομάδα και 2,3 μήνες σε EGFR πληθυσμό άγριου τύπου.

Με βάση τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα της ICOGEN αναφέρονται στο ASCO ετήσια συνάντηση το 2011, icotinib εγκρίθηκε για το δεύτερο ή της τρίτης γραμμής θεραπεία του προχωρημένου NSCLC από το κράτος Food and Drug Administration της Κίνας. Gefitinib και erlotinib έχουν δείξει καλή αποτελεσματικότητα ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε κλινικά επιλεγμένους ασθενείς, ενώ icotinib έχει παρόμοια μοριακή δομή με gefitinib και erlotinib. Επιπλέον, icotinib είναι πολύ φθηνότερα από ό, τι gefitinib ή erlotinib στην Κίνα. Έτσι icotinib ήταν επίσης μια εναλλακτική επιλογή για θεραπεία πρώτης γραμμής στην κλινική. Εδώ, έχουμε αναδρομικά ανέλυσε την αποτελεσματικότητα της icotinib σχετικά με την αντιμετώπιση των ασθενών με προχωρημένο NSCLC ως πρώτη γραμμή ή τη δεύτερη /τρίτη γραμμή θεραπείας στην κλινική πράξη.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από τα τρία νοσοκομεία κριτική Πίνακες: το Πρώτο και δεύτερο Ενταγμένο Νοσοκομείο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing, και Jinling Νοσοκομείο της Nanjing University School of Medicine. φακέλους των ασθενών ήταν ανώνυμες και de-εντοπίστηκαν πριν από την ανάλυση.

Ασθενείς

Πραγματοποιήσαμε μια αναδρομική αναζήτηση των ιατρικών αρχείων στον Πρώτο και Δεύτερο Ενταγμένο Νοσοκομείο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing, και Jinling Νοσοκομείο Nanjing University School of Medicine, από τον Ιούλιο του 2011 έως το Φεβρουάριο του 2013. Εξαιρουμένων των ασθενών έλαβαν icotinib όπως εμπρός ή αργότερα γραμμές θεραπεία και εκείνων των οποίων κλινικά δεδομένα δεν ήταν διαθέσιμα, 82 ασθενείς που έλαβαν icotinib ως πρώτης γραμμής (n = 24) ή το δεύτερο /τρίτο γραμμή (n = 58) θεραπεία εντάχθηκαν σε αναδρομική αναζήτηση μας. Όλες αυτές οι ασθενείς έλαβαν από του στόματος icotinib σε δόση 125 mg ανά 8 ώρες /ημέρα συνεχώς μέχρι είτε ένας εξέλιξη της νόσου παρατηρήθηκε (ακτινογραφικών ή προφανείς κλινικές) ή σοβαρή τοξικότητα. Κανένα άλλο χημειοθεραπευτικό φάρμακο χορηγήθηκε ταυτόχρονα με τη θεραπεία icotinib.

αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και των ανεπιθύμητων ενεργειών

Τα Κριτήρια Αξιολόγησης απόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογήσει τις απαντήσεις του όγκου [17] . Η αξιολόγηση ήταν από την αρχική ιατρικά αρχεία των ασθενών και, σε ορισμένες περιπτώσεις, αβέβαιη, επανεξελέγη evalatued από δύο ακτινολόγο (Η.Ι_ & amp? Y.J, ακτινολογικό τμήμα στην Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing). Στόχος απάντηση περιλαμβάνει την πλήρη ανταπόκριση (CR) και μερική ανταπόκριση (PR). τον έλεγχο της νόσου ορίστηκε ως CR, PR ή σταθερή νόσο (SD). Γενικά, μετά την εκκίνηση με icotinib, η πρώτη αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε σε ένα μήνα, και στη συνέχεια αξιολογούνται κάθε δύο μήνες ή σε εμφανή σημεία προόδου. PFS ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα από την αρχική χορήγηση της icotinib εξέλιξης του όγκου ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία (που υπολογίζεται σύμφωνα με την περίπτωση συνέβη κατ ‘αρχάς). OS ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα μεταξύ της έναρξης της icotinib και την ημερομηνία του θανάτου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αξιολογήθηκαν σύμφωνα με την Κοινή Ορολογία Κριτήρια για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου (έκδοση 3.0) [18]. Τα κλινικά δεδομένα και τα αποτελέσματα συλλέχθηκαν από ασθενή αναζήτηση ιατρικά αρχεία, διαβούλευση με τους γιατρούς στο τέλος, συνέντευξη στην κλινική και τηλεφωνικές κλήσεις προς τους ασθενείς ή τους συγγενείς τους.

Στατιστική Ανάλυση

Η chi-square (χ2) δοκιμή χρησιμοποιήθηκε για συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων για το ποσοστό απόκρισης και το ποσοστό ελέγχου της νόσου σε επίπεδο σημαντικότητας 5% (α = 0.05, δύο όψεων). PFS και OS λήφθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier. δοκιμασία log-rank εφαρμόστηκε για τη σύγκριση της σημαντικότητας μεταξύ των ομάδων. Πολυμεταβλητή μοντέλο Cox-παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε επίσης για την ανίχνευση των δεικτών κινδύνου. πακέτο λογισμικού SPSS (SPSS 17.0 Inc., Chicago, IL, USA) εφαρμόστηκε.

Αποτελέσματα

Ασθενείς Χαρακτηριστικά

Ένα σύνολο των 82 ασθενών που έλαβαν icotinib ως πρώτη ( n = 24) ή το δεύτερο /τρίτο (n = 58) γραμμής θεραπεία είχαν εγγραφεί σε αυτήν την αναδρομική ανάλυση. Η μέση ηλικία του πληθυσμού ήταν 64 ετών. Όλοι οι ασθενείς ήταν κινέζικα. Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν μη καπνιστές, είχαν αδενοκαρκίνωμα, στάδιο IV της νόσου και η σχετικά χαμηλή κατάσταση απόδοσης (Πίνακας 1). EGFR ευαίσθητο μετάλλαξη βρέθηκε σε 19 ασθενείς (8 στην πρώτη γραμμή και 11 στη δεύτερη /τρίτη γραμμή), ενώ άγνωστη στις υπόλοιπες περιπτώσεις. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην έλλειψη κατάλληλων ιστών και μερικοί ασθενείς ήταν απρόθυμα να λάβουν την ανίχνευση γονιδίου. Πέντε ασθενείς είχαν διαγνωστεί μετάσταση στον εγκέφαλο, πριν λάβει icotinib. Στη δεύτερη /τρίτη γραμμές υποσύνολο, τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα χημειοθεραπευτικά σχήματα για θεραπεία πρώτης /δεύτερης γραμμής ήταν πεμετρεξίδης + σισπλατίνη /καρβοπλατίνη, την πακλιταξέλη + σισπλατίνη /καρβοπλατίνη, docetaxel + σισπλατίνη /καρβοπλατίνη και γεμσιταμπίνη + σισπλατίνη. Δύο ασθενείς έλαβαν gefitinib ως θεραπεία πρώτης γραμμής.

Η

Ποσοστό Ανταπόκρισης

Το CR, PR και SD του συνόλου του ομίλου ήταν 1%, 22% και 41%, αντίστοιχα, σε 65 % συνολικό ποσοστό ελέγχου της νόσου. Δώδεκα από τους 19 ασθενείς (63%) που φέρουν μετάλλαξη του EGFR βιώσει μια αντικειμενική απάντηση, η οποία ήταν σημαντικά υψηλότερη από ότι σε ασθενείς με άγνωστη κατάσταση EGFR (7 από 63, 11%). Υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης παρατηρήθηκαν σε μετάλλαξη του EGFR θετικούς ασθενείς στην πρώτη όσο και τη δεύτερη /τρίτη γραμμή, ενώ ένα υψηλότερο ποσοστό ελέγχου της νόσου παρατηρήθηκε μόνο στο πρώτο υποσύνολο γραμμής (Πίνακας 2).

Η

εξέλιξης, ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση

Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη για τους 82 ασθενείς ήταν 4,0 μήνες (95% CI 2,311 έως 5,689). Οι ασθενείς που φέρουν μετάλλαξη του EGFR είχαν σημαντικά μεγαλύτερο PFS (9,0 μήνες, 95% CI 3,661 έως 14,339) από αυτούς που με την ιδιότητα του EGFR άγνωστη (3,0 μήνες, 95% CI 2,284 έως 5,151,

σ

= 0.001) ή το σύνολο του πληθυσμό (

σ

= 0,014) (Εικόνα 1-1). Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν 7,0 μήνες (95% CI 2,151 έως 11,849? Σχήμα 1-2) στην πρώτη γραμμή υποσύνολο και 3,0 μήνες (95% CI 1,042 έως 4,958, Εικόνα 1-3) στη δεύτερη /τρίτη γραμμή υποσύνολο. Με συνέπεια, οι ασθενείς με ευαίσθητο μετάλλαξη του EGFR είχαν πλέον PFS τόσο στην πρώτη γραμμή (

σ

= 0,020) και στη δεύτερη /τρίτη γραμμή υποομάδες (

σ

= 0,034) σε σύγκριση με εκείνους των οποίων EGFR κατάσταση ήταν άγνωστος. Η πολυπαραγοντική ανάλυση με τη χρήση μοντέλου παλινδρόμησης Cox έδειξε ότι icotinib μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξης σε ασθενείς με μετάλλαξη του EGFR σε σύγκριση με το καθεστώς του EGFR unkown (HR, 0,36, 95% CI 0,18 έως 0,70,

σ

= 0,003). Σε ασθενείς με μετάλλαξη του EGFR icotinib έδειξε μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης στην πρώτη γραμμή υποσυνόλου, (HR, 0,21, 95% CI, 0,05 έως 0,97,

σ

= 0,046), ενώ ασήμαντα /τάση μείωσης του κινδύνου στην δεύτερη /τρίτη γραμμή υποσύνολο (HR, 0,51, 95% CI 0,24 έως 1,07,

σ

= 0.073).

1-1 δείχνει το PFS σε όλους τους ασθενείς σε αυτή τη μελέτη, 1-2 δείχνει την PFS στην πρώτη γραμμή υποσυνόλου, 1-3 δείχνει το PFS στη δεύτερη /τρίτη υποσύνολο γραμμή.

η

2-1 δείχνει το λειτουργικό σύστημα σε όλους τους ασθενείς σε αυτή τη μελέτη, 2-2 δείχνει το λειτουργικό σύστημα σε πρώτη γραμμή υποσυνόλου, 2-3 δείχνει το OS στη δεύτερη /τρίτη γραμμή υποσύνολο.

η

η διάμεση συνολική επιβίωση για όλους τους ασθενείς ήταν 11,0 μήνες (95% CI 8,537 έως 13,463, Εικόνα 2-1). Συνεπής με τα αποτελέσματα της PFS, ασθενείς με μετάλλαξη του EGFR είχαν στατιστικά πλέον OS (δεν έχει επιτευχθεί) από εκείνες με καθεστώς EGFR άγνωστη (MOS 9,0 μήνες, 95% CI 7,207 έως 10,793,

σ

= 0.000) ή το σύνολο του πληθυσμό (

σ

= 0.001). Η υπεροχή αυτή παρατηρήθηκε σταθερά τόσο στην πρώτη και δεύτερη /τρίτη γραμμή υποσύνολα. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 13,0 μήνες (95% CI 10,305 – 15,695,) στην υποομάδα θεραπεία πρώτης γραμμής (Σχήμα 2-2), και 10,0 μήνες (95% CI 7,295 έως 12,70) στη δεύτερη /τρίτη γραμμή (Σχήμα 2- 3). Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι icotinib μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς με μετάλλαξη του EGFR (HR 0.10, 95% CI 0,02 έως 0,42,

σ

= 0,002). Αυτή η σημαντική μείωση βρέθηκαν τόσο στην πρώτη γραμμή (HR 0.27, 95% CI 0,10 έως 0,87,

σ

= 0,032) και η δεύτερη /τρίτη γραμμή υποσύνολα (HR 0.18, 95% CI 0,04 έως 0,75,

p

= 0,018).

ανεπιθύμητες ενέργειες

που σχετίζονται με τα ναρκωτικά ανεπιθύμητο συμβάν καταγράφηκαν σε 61 από 82 ασθενείς (74,3%, Πίνακας 3). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν τα γεγονότα και διάρροια δέρματος που σχετίζονται με. Η συχνότητα εμφάνισης της ακμής, όπως το εξάνθημα και η διάρροια ήταν 39,0% και 20,7% αντίστοιχα. Άλλες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν το ξηρό δέρμα, το στόμα έλκος, ναυτία, κόπωση, αυξημένη ALT /AST, και λευκοπενία. Ωστόσο, οι περισσότερες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν βαθμού 1 ή 2, και μόνο καταγράφηκαν δύο βαθμού 3 ακμή εξανθήματα. Δεν είναι δυνατή η διάμεση πνευμονοπάθεια σχετίζονται με τα ναρκωτικά και σχετίζονται με το θάνατο του φαρμάκου παρατηρήθηκε και κανένας ασθενής δεν είχε μείωση της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι δύο ασθενείς με βαθμό 3 εξάνθημα αρνήθηκε να μειώσει τη δόση της icotinib, και τα συμπτώματα ήταν αμβλυνθούν μέσω συμπτωματική θεραπεία.

Η

Συζήτηση

Από την εμφάνιση του gefitinib και erlotinib, ένα μυθιστόρημα αναστολέας ΤΚΙ, icotinib, πρόσφατα έδειξε επίδραση στον NSCLC [16]. Αυτή η σχετικά μικρή αναδρομική μελέτη ενός νέου αναστολέα του EGFR, icotinib, σε μη επιλεγμένους ασθενείς με NSCLC από τρία νοσοκομεία έδειξε ένα ενθαρρυντικό ποσοστό ελέγχου της νόσου (65%), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (4,0 m) και τη συνολική επιβίωση (11,0 m). Παρατηρήσαμε ότι ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη icotinib και πλέον PFS παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μετάλλαξη του EGFR. Παρά το γεγονός ότι δεν επιτεύχθηκε το λειτουργικό σύστημα σε ασθενείς με μετάλλαξη του EGFR, ήταν στατιστικά μεγαλύτερη από ότι σε ασθενείς με καθεστώς EGFR άγνωστη. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν δραστικότητα icotinib σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, και ισχυρή δραστικότητα icotinib σε ασθενείς με μετάλλαξη EGFR.

Στο δεύτερο /τρίτο υποσύνολο γραμμή (n = 58), η PFS ήταν 3,0 m για όλοι οι ασθενείς, 9,0 m για τους ασθενείς μετάλλαξης του EGFR και 3,0 m για το καθεστώς του EGFR άγνωστη ασθενείς. Το OS ήταν 10,0 για όλους τους ασθενείς, ενώ το λειτουργικό σύστημα για τους ασθενείς μετάλλαξη του EGFR δεν επιτεύχθηκε. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια με εκείνα που αναφέρθηκαν στην ICOGEN. Στη μελέτη ICOGEN, οι ασθενείς με NSCLC που προχώρησε μετά από μία ή δύο γραμμές των χημειοθεραπειών τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν icotinib (150 mg τρεις φορές ημερησίως) ή gefitinib (250 mg ημερησίως). Στην ομάδα icotinib, η διάμεση PFS ήταν 4,6 m για όλους τους ασθενείς και 7,8 m σε ασθενείς με μετάλλαξη του EGFR, και η OS ήταν 13,3 μήνες, συγκρίσιμα με τα αποτελέσματα της ομάδας gefitinib [16], [19]. Gefitinib και erlotinib έχει δοκιμαστεί ευρέως ως δεύτερη /τρίτη γραμμή θεραπείας για τον καρκίνο του πνεύμονα σε μια σειρά προοπτικών μελετών, όπως ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝ [3], ISEL [5], ο ΤΙΤΑΝ [4] και μελέτη BR.21 [20]. Η PFS των αναστολέων κινάσης τυροσίνης (ΤΚΙδ) ομάδες σε αυτές τις μελέτες κυμαίνονταν από 6,3 εβδομάδες έως 3,3 μήνες και το OS κυμαίνονταν από 5,3 έως 7,6 μήνες. αναδρομική μελέτη μας, με βάση την πραγματική κλινική πρακτική, σε συνδυασμό με τα αποτελέσματα από ICOGEN, έδειξε ότι icotinib παράγεται ένα συγκρίσιμο όφελος με gefitinib ή ερλοτινίμπη, και ανέφερε ότι θα μπορούσε να είναι μια εναλλακτική επιλογή για τους ασθενείς στη δεύτερη /τρίτη γραμμή θεραπείας.

Στην πρώτη γραμμή υποσυνόλου, η PFS και OS ήταν 7,0 m και 13,0 m για όλους τους ασθενείς, 2,0 m και 11,0 m για το καθεστώς του EGFR άγνωστο ασθενών αντίστοιχα. PFS και OS για τους ασθενείς μετάλλαξης του EGFR δεν ήταν ώριμη. Επί του παρόντος, καμία άλλη μελέτη αναφέρει την αποτελεσματικότητα της icotinib ως θεραπεία πρώτης γραμμής. Τρεις συνεχιζόμενες προοπτικές μελέτες θα δώσει περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη δραστηριότητα των icotinib στην πρώτη γραμμή (NCT01646450, NCT01665417, NCT01719536). Οι ασθενείς στη μελέτη μας ήταν όλα Ασίας, το 96% από αυτούς είχαν αδενοκαρκίνωμα, το 63% ήταν γυναίκες και το 58% ήταν μη-καπνιστή. Αυτά τα κλινικά χαρακτηριστικά υποδεικνύουν ότι μπορεί να υπάρχει ένα σχετικά υψηλό ποσοστό μετάλλαξης EGFR. Η PFS σε αυτή τη μελέτη ήταν πολύ παρόμοια με εκείνη σε ασθενείς υπό θεραπεία με gefitinib στο IPASS μελέτη [2], η οποία συμμετείχαν ασθενείς με κλινική εμπλουτισμό της μετάλλαξης του EGFR, συμπεριλαμβανομένης της Ανατολικής Ασίας, θηλυκό, μη καπνιστής ή ελαφρύ καπνιστής και το αδενοκαρκίνωμα. Σε σύγκριση με αυτά τα στοιχεία στις μελέτες του gefitinib και erlotinib, η PFS και OS σε αυτή τη μελέτη ήταν αριθμητικά καλό, θεωρώντας ότι υπήρχαν 55 ασθενείς (67,1%) είχαν PS ≥2 σε αυτόν τον πληθυσμό. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι πρόκειται για μια αναδρομική μελέτη και η προκατάληψη αξιολόγησης που προκαλείται από τις κλινικές οι γιατροί μπορεί να υπάρχουν, ενώ οι προαναφερθείσες μελέτες σχετικά με gefitinib και erlotinib ήταν όλοι οι μελλοντικοί τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Επιπλέον, ο αριθμός των περιπτώσεων σε αυτή τη μελέτη ήταν μικρή, έτσι τα αποτελέσματα μπορεί να επηρεάζονται σε μεγάλο βαθμό από μεμονωμένες περιπτώσεις, ειδικά εκείνοι με EGFR ενεργή μετάλλαξη.

μετάλλαξη του EGFR είναι ένας προγνωστικός παράγοντας, ανεξάρτητα από τη θεραπεία με EGFR TKIs [21] ή χημειοθεραπεία [22]. Επιπλέον, είναι επίσης ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας για την αποτελεσματικότητα του EGFR TKIs [2], Ομοίως, στην παρούσα μελέτη, σημαντικά καλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης και τα αποτελέσματα επιβίωση παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μετάλλαξη EGFR, σε σύγκριση με εκείνους με καθεστώς EGFR άγνωστη, σε τόσο πρώτη γραμμή και η δεύτερη /τρίτη γραμμή υποσύνολα. Ren Guanjun et al [23] ανέλυσε τη σχέση μεταξύ των μεταλλάξεων του EGFR και την αποτελεσματικότητα των icotinib σε ασθενείς που συμμετείχαν σε μια μελέτη φάσης Ι, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι EGFR εξόνιο 19 διαγραφές και εξόνιο 21 σημειακή μετάλλαξη είναι προγνωστική βιοδείκτες για την αντιμετώπιση icotinib υδροχλωρική ως δεύτερη ή μεταγενέστερης γραμμές θεραπείας. Στη μελέτη ICOGEN, PFS και OS ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς με μετάλλαξη EGFR (7,8 m και 20,9 m, αντίστοιχα) από εκείνες με EGFR μετάλλαξη αρνητικούς (2,3 m και 7,8 m, αντίστοιχα). Έτσι, η κατάσταση μετάλλαξης του EGFR είναι ο ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης για τον εντοπισμό ποιοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να επωφεληθούν από icotinib. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα και τις προηγούμενες αποδείξεις από gefitinib και erlotinib, η μετάλλαξη του EGFR θα πρέπει να ανιχνεύεται όταν εξετάζουν τη χρήση του icotinib.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτή τη μελέτη ήταν παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν στη μελέτη ICOGEN, ενώ αριθμητικά μικρότερες από εκείνες με gefitinib [2], [24], [25] και erlotinib [6], [26]. Παρά το γεγονός ότι τα γεγονότα και διάρροια που σχετίζονται με το δέρμα ήταν κοινά, τα περισσότερα από τα γεγονότα ήταν βαθμού 1, και καμία μείωση της δόσης του ασθενούς απαιτείται. Ωστόσο, τα διαθέσιμα στοιχεία τόσο για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του icotinib είναι περιορισμένες, και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αντιμετώπιση του ρόλου της icotinib στη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Εκτός από τη μελέτη ICOGEN, 13 προοπτικές μελέτες για icotinib είναι πλέον ενεργό.

Το κλειδί αδυναμία της παρούσας έκθεσης είναι η αναδρομική φύση της. Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και τοξικότητας δεν έχουν προκαθοριστεί. Μια άλλη αδυναμία είναι ότι το δείγμα ήταν μικρό, ιδιαίτερα για την πρώτη γραμμή υποσύνολο. Επιπλέον, μόνο ένα μικρό μέρος των ασθενών είχαν κατάστασης EGFR είναι γνωστό τόσο στην πρώτη και δεύτερη /τρίτη γραμμή.

Συνοπτικά, μία νέα ΤΚΙ, icotinib παρουσίασε κλινικά σημαντικές δραστικότητα στη θεραπεία των ασθενών με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, ειδικά σε εκείνους τους ασθενείς που φέρουν μεταλλάξεις του EGFR, με ένα αποδεκτό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα αποτελέσματα των εν εξελίξει μελέτες για icotinib θα δώσει περισσότερα στοιχεία για την αξία των icotinib στη θεραπεία του NSCLC.

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε τους ασθενείς και τις οικογένειές τους για την υποστήριξή τους για το έργο αυτό. Θέλουμε να ευχαριστήσουμε τους συναδέλφους στο ακτινολογικό τμήμα για την εργασία τους στην απεικόνιση (Η.Ι_ & amp? Y.J)