Αφηρημένο

Έχει αποδειχθεί για ορισμένους καρκίνους που η συχνότητα των σωματικών ογκογόνων μεταλλάξεων μπορεί να διαφέρουν σε προγονική πληθυσμούς. Για να προσδιοριστεί κατά πόσο τα βασικά αλλοιώσεις του οδηγού θα μπορούσε να συμβεί σε διαφορετικές συχνότητες σε καρκίνο του παχέος εντέρου, εφαρμόσαμε μια πλατφόρμα του γονότυπου υψηλής απόδοσης (OncoMap) ερώτημα για 385 μεταλλάξεις σε όλη 33 γνωστά γονίδια του καρκίνου του ορθοκολικού DNA του καρκίνου από 83 ασιατικές, 149 Μαύρο και 195 Λευκό ασθενείς. Βρήκαμε ότι οι Ασιάτες ασθενείς είχαν λιγότερα κανονική ογκογόνων μεταλλάξεων στα γονίδια που εξετάστηκαν (60% vs Μαύρο 79% (P = 0,011) και το Λευκό 77% (P = 0.015)), και ότι

BRAF

μεταλλάξεις εμφανίστηκαν σε ένα υψηλότερη συχνότητα στο Λευκό ασθενείς (17% έναντι της Ασίας 4% (P = 0,004) και της Μαύρης 7% (P = 0,014)). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η χρήση της γονιδιωματικής προσεγγίσεις για τη διαλεύκανση των διαφόρων πατρογονικές τους καθοριστικούς παράγοντες που φιλοξενούνται από τους πληθυσμούς ασθενών μπορεί να βοηθήσει στην πιο ακριβή και αποτελεσματική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου

Παράθεση:. Hanna MC, Go C, Roden C, Jones RT, Pochanard P, Javed AY, et al. (2013) του παχέος εντέρου από διαφορετικές Ancestral πληθυσμοί Εμφάνιση Παραλλαγές στο

BRAF

μετάλλαξη συχνότητας. PLoS ONE 8 (9): e74950. doi: 10.1371 /journal.pone.0074950

Επιμέλεια: Xiaoping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, τη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: 29 Μάη του 2013? Αποδεκτές: 6 Αυγ 2013? Δημοσιεύθηκε: 16 Σεπτέμβρη 2013

Copyright: © 2013 Hanna et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Ινστιτούτο Dana-Farber Cancer, η DF /HCC Πιλοτικό Πρόγραμμα, και ο πρώτος ξένος Ινστιτούτο Ερευνών πρόγραμμα προσλήψεων μέσω του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών της Κορέας (NRF), που χρηματοδοτείται από το Υπουργείο Κορέας Παιδείας, Επιστήμης και Τεχνολογίας (MEST) ( 2.011 έως 0.030.105). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

είναι καλά τεκμηριωμένο ότι ο καρκίνος είναι μια ασθένεια γονιδιωματική και πολλά μοριακών και γενετικών αλλοιώσεων είναι καλά χαρακτηρισμένες. Για παράδειγμα, σωματικές μεταλλάξεις σε καρκίνο του πνεύμονα [1], επιμηκύνσεις στον καρκίνο του μαστού [2], και συντήξεις στην οξεία μυελογενή λευχαιμία [3] είναι γνωστά για τους ρόλους τους στις δύο βιολογία του όγκου και την κλινική συμπεριφορά και την έκβαση. Εμείς και άλλοι έχουν δείξει προηγουμένως ότι η συχνότητα των σωματικών ογκογόνους μεταλλάξεις μπορεί να ποικίλει σε όλη διακριτές προγονική πληθυσμούς. Σε μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), μεταλλάξεις στον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) είναι πιο διαδεδομένες στις ασιατικές ασθενείς σε σύγκριση με τα ευρωπαϊκά προερχόμενο πληθυσμούς (8% έναντι 30%, Ρ & lt? 0.001). Αυτές οι μεταλλάξεις βρίσκονται επίσης συχνότερα στις γυναίκες και τους μη καπνιστές [1,4]. Αντίθετα, οι κινάσης σερίνης θρεονίνης 11 (STK11) μεταλλάξεις (μεταλλάξεις σημείου και απαλοιφές) που βρίσκονται σε 17% των ασθενών με NSCLC White [5,6], αλλά σε πολύ μικρότερη συχνότητα σε αυτές από Ασιάτες ασθενείς. Αυτές οι παρατηρήσεις εγείρουν την πιθανότητα ότι οι όγκοι από διαφορετικές προγονικές ομάδες ενδέχεται να φέρουν διακριτά μοτίβα των γενετικών αλλοιώσεων του οδηγού. Δεδομένου ότι ο όγκος σωματικές μεταλλάξεις μπορεί να είναι και οι δύο εκδηλώσεις του οδηγού και των στόχων για την αποτελεσματική φαρμακολογική αναστολή, η γνώση των συνδεδεμένων πατρογονικές τους καθοριστικούς παράγοντες μπορεί να έχουν σημαντικές συνέπειες για τις μελέτες των δύο ανισοτήτων υγείας του καρκίνου και θεραπεία του καρκίνου ακρίβεια.

καρκίνος του παχέος εντέρου είναι η δεύτερη κορυφαία αιτία θανάτου από καρκίνο στις Ηνωμένες Πολιτείες. Όπως και με αρκετούς τύπους καρκίνου, καρκίνου του παχέος εντέρου παρουσιάζει σημαντική διακύμανση στα ποσοστά επίπτωσης και θνησιμότητας σε ολόκληρη την ασιατική, μαύρο και άσπρο πληθυσμούς. Μαύροι έχουν το υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας (49,6 ανά 100.000) και οι Ασιάτες έχουν το χαμηλότερο (22,7 ανά 100.000) (ΗΠΑ, SEER 2005-2009). Οι διαφορές στα αποτελέσματα του καρκίνου μεταξύ των ασθενών από διαφορετικά υπόβαθρα προγονική αποδειχθεί για πολλές μορφές καρκίνου, αλλά οι μηχανισμοί που καθοδηγούν αυτές τις ανισότητες δεν έχουν διευκρινιστεί σαφώς.

Στις ΗΠΑ, τα ποσοστά εμφάνισης και θνησιμότητας σε καρκίνο του παχέος εντέρου έχουν σταθερά μειώνεται λόγω της αύξησης στην εξέταση [7] με τις μεγαλύτερες μειώσεις για τα λευκά και το μικρότερο για τους Μαύρους. Ενώ διακύμανση στα πρότυπα πρόσβασης και θεραπεία φροντίδας υγείας μπορεί να παίζουν σημαντικό ρόλο, πολλοί καρκίνοι εξακολουθούν να παρουσιάζουν διαφορές, ακόμη και μετά τον συνυπολογισμό αυτών των παραγόντων. Για παράδειγμα, μια μελέτη του 2004 [8] διαπίστωσε ότι Μαύρο ασθενείς ήταν 1,67 φορές περισσότερες πιθανότητες να πεθάνουν από καρκίνο του παχέος εντέρου στα 5 χρόνια μετά τη θεραπεία από το Λευκό ασθενείς.

Στην Κορέα, όπου επίπτωση εξακολουθεί να είναι χαμηλότερο από ό, τι η ΗΠΑ, η εικόνα είναι πολύπλοκη με την αύξηση των ποσοστών και των δύο συχνότητα και την επιβίωση [9]. Κοιτάζοντας παγκόσμιες στατιστικές, τα ποσοστά του καρκίνου του παχέος εντέρου έχουν αυξηθεί δραματικά σε πολλές ασιατικές χώρες με μερικές βιώνει μια 2-4 φορές αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του παχέος εντέρου, καθώς και ορισμένες χώρες πλησιάζει τα ποσοστά της εμφάνισης παρόμοια με δυτικές χώρες [10,11, 12]. Αυτές οι αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης εν γένει θεωρείται ότι προκύπτουν από την υιοθέτηση μιας πιο δυτικού τύπου διατροφή [10,12].

Το συνολικό ποσοστό επιβίωσης 5 ετών για καρκίνο του παχέος εντέρου είναι 64% στις ΗΠΑ (US, SEER 2005 -2009). Το φάσμα των ειδικών συντελεστών στάδιο είναι μεγάλη. Στάδιο 1 όγκων, που έχουν αυξηθεί μέσα στο κόλον αλλά δεν επεκτείνεται έξω από αυτό, έχουν μέσο επιβίωσης 5 ετών 89%. Αντίθετα, οι ασθενείς με μακρινή μετάσταση έχουν μέσο επιβίωσης 5 ετών 11%. Τυπική θεραπεία για καρκίνο του παχέος εντέρου αποτελείται από χειρουργική εκτομή για χαμηλότερες στάδιο της νόσου, και κάποιο συνδυασμό χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία, και ακτινοβολία για μεταγενέστερο στάδιο. Ανθεκτική νόσο με μακρινή μετάσταση, εάν

EGFR

εκφράζοντας και

KRAS

άγριου τύπου, μπορεί να αντιμετωπιστεί με αντι-

EGFR

της μονοκλωνικών αντισωμάτων [13].

KRAS

μεταλλάξεις στα κωδικόνια 12 και 13 είναι επί του παρόντος σημαντικές προγνωστικοί δείκτες της αντίστασης στον αντι

EGFR

μονοκλωνικά αντισώματα, και έχουν κλινική χρησιμότητα στην ανίχνευση ασθενών με μεταστατική νόσο σε κατάλληλη θεραπεία [13].

για να ξεκινήσετε να εκτιμηθεί ο βαθμός στον οποίο επικρατεί μεταλλάξεις σωματικών οδηγού μπορεί να ποικίλουν ανάλογα με καρκίνο του παχέος εντέρου καταγωγή του ασθενούς [14,15], πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανάκριση των 385 μεταλλάξεις σε 33 γνωστά γονίδια του καρκίνου του παχέος εντέρου στο DNA αδενοκαρκίνωμα από 427 ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων 83 της Ασίας, 149 Black and White 195 ασθενείς με αυτο-αναφερόμενη καταγωγή.

Υλικά και Μέθοδοι

οι ασθενείς και των όγκων Συλλογή Δείγματος

η δουλειά μας έχει αξιολογηθεί από το Dana-Farber Cancer Institute Διοικητικού εσωτερικής επανεξέτασης (DFCI IRB). Μας ζήτησαν και έλαβαν την απαλλαγή από επανεξέταση IRB DFCI όπως όλα τα δείγματα στη μελέτη απο-προσδιορίζονται και ανώνυμα.

Εμείς ανέλυσε 427 δείγματα ιστών (426 παραφίνη και 1 φρέσκο ​​κατεψυγμένο) από ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Τα ανώνυμα δείγματα όγκου λήφθηκαν από τη Συνεργατική Ανθρώπινο Δίκτυο Tissue (CHTN), η Παθολογία Υπόδειγμα Locator της Dana Farber /Harvard Κέντρο Καρκίνου (DF /HCC), το Πανεπιστήμιο του Τενεσί Κέντρο Υγείας Επιστήμη (UTHSC) και Ασάν Ιατρικό Κέντρο. DFCI απαλλαγή IRB ελήφθη για όλα τα δείγματα. Περιορισμένες πληροφορίες παθολογία συμπεριλήφθηκε για κάθε δείγμα με τη φυλή ως προϋπόθεση και πιο συχνά συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της ηλικίας, το στάδιο, την τοποθεσία και τον κόμβο ή την κατάσταση μετάσταση.

Για όλα τα δείγματα, ιστός τεμαχίζεται και αιματοξυλίνη και ηωσίνη (Η & ? Ε) -stained ελήφθησαν διαφάνειες. περιοχές όγκου εμπλουτισμένα ταυτοποιήθηκαν και πυρήνας διατρήσεις ελήφθησαν από την αντίστοιχη περιοχή. Απαιτούμενη περιεκτικότητα των όγκων ήταν 70%. Συνοδευτικά βιοψία διαγνώσεις (που λαμβάνεται από CHTN, DF /HCC, UTHSC ή Ασάν) επιβεβαιώθηκαν από ανεξάρτητη ιστοπαθολογική εξέταση. Το DNA που εξάγεται από πυρήνες FFPE χρησιμοποιώντας ένα QiaCube με το Qiagen QIAamp DNA FFPE Κιτ ιστού και από κατεψυγμένα δείγματα χρησιμοποιώντας είτε το Qiagen QIAamp ή το κιτ Qiagen DNeasy σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή.

OncoMap του γονότυπου

OncoMap (έκδοση 3) είναι ένα με φασματομετρία μάζας πλατφόρμα γονοτύπησης που δοκιμασίες για 385 μεταλλάξεις σε γονίδια 33 του καρκίνου που αναφέρονται στον πίνακα 1. Επιλογή των γονιδίων του καρκίνου μεταλλάξεων για το σχεδιασμό και δοκιμασία μάζας γονοτυπική φασματομετρίας διεξήχθησαν όπως περιγράφεται προηγουμένως [14,15].

Gene

Mutations

ABL114AKT11AKT22APC12BRAF43CDK41CDKN2A10CSF1R6CTNNB131EGFR44ERBB26FGFR12FGFR26FGFR38FLT38HRAS12JAK21JAK33KIT25KRAS22MET6MLH11MYC6NRAS19PDGFRA17PIK3CA14PTEN14RB111RET13SRC1STK1112TP537VHL733385Table 1. OncoMapV3.

CSV Λήψη CSV

ποιότητα του DNA αξιολογήθηκε με ποσοτικοποίηση χρησιμοποιώντας Quant-it ™ Pico Green® dsDNAassay Kit (Invitrogen) σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή. 100 ng γονιδιωματικού DNA υποβλήθηκε σε ενίσχυση ολόκληρο το γονιδίωμα (WGA) χρησιμοποιώντας είτε τη Sigma-Aldrich GenomePlex Complete ολόκληρο το κιτ Genome Amplification για κατεψυγμένα ή την Qiagen RepliG Mini Kit για FFPE. χημεία IPLEX χρησιμοποιήθηκε για να δημιουργήσετε μια λίστα των υποψήφιων μεταλλάξεων. Μη ενισχυμένη γονιδιωματικό DNA χρησιμοποιήθηκε για να επικυρώσει όλες τις υποψήφιες μεταλλάξεις χρησιμοποιώντας ένα δεύτερο (ΗΜΕ) χημεία. Όλες οι μέθοδοι διεξήχθησαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως [14].

Η στατιστική ανάλυση

Η στατιστική σημαντικότητα διαπιστώθηκε με ζεύγη συγκρίσεις χρησιμοποιώντας το ακριβές τεστ δύο ουρών Fisher με διόρθωση Bonferroni για πολλαπλές συγκρίσεις και ένα cut-off μικρότερη από 0,05.

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών

παχέος DNA του καρκίνου από 83, 149 Black and White 195 ασθενείς Ασίας (Πίνακας 2) αναλύθηκε χρησιμοποιώντας το OncoMap πλατφόρμα Η μέση ηλικία των ασθενών στην ομάδα μας, ήταν 65 ετών (Ασίας, 63? Μαύρο, 62? White, 68) και υπήρχαν περισσότερες γυναίκες από τους άνδρες (224 έναντι 197). Καταγωγή προσδιορίζεται από την αυτο-αναφοράς. Στην ομάδα μας βρήκαμε παχέος εντέρου πρέπει να βρίσκονται συχνότερα στο εγγύς κόλον (49%), και συνηθέστερα Στάδιο 3 (55%). Εγγύς παχέος εντέρου ήταν πιο συχνές σε λευκό ασθενείς σε σύγκριση με Μαύρο (P = 0,009) και της Ασίας (P = 3.69E-07) ασθενείς. Άπω καρκίνων ήταν πιο συχνή στους Ασιάτες (P = 0,005 σε σύγκριση με τα λευκά). Άπω καρκίνων ήταν πιο συχνές στις γυναίκες (P = 0,007), ενώ εγγύς καρκίνος ήταν πιο συχνή στους άνδρες (P = 0,019). Η ασιατική ομάδα είχαν σημαντικά μεγαλύτερη φάση Ι και ΙΙ της νόσου σε σύγκριση με τα δύο μαύρα (στάδιο I, P = 0,002, στάδιο ΙΙ, P = 0,01) και λευκό (φάση Ι, Ρ = 3.08E-06, στάδιο ΙΙ, P = 3.37- 05) ασθενείς. Λευκό ασθενείς είχαν περισσότερες στάδιο IV της νόσου σε σύγκριση με τους Ασιάτες στην ομάδα αυτή (P = 0,004). Κοιτάζοντας το συνολικό μέσο όρο στάσης για όλες τις ομάδες, βρήκαμε τα λευκά να έχουν τον υψηλότερο μέσο όρο το στάδιο της νόσου και οι Ασιάτες το χαμηλότερο (Ασίας, 2,41? Μαύρο, 2,89? Λευκό, 3.09).

Asian

Black

White

Total

Gender

Female

3587102224

Male

475991197

unknown

1326

83

149

195

427

Age (Μέση)

Γυναίκα

62 (33-87) 62 (30-90) 68 (36-90) 65 (30-90)

Άντρας

64 (43 – 84) 62 (26 -87) 66 (22-91) 64 (22-91) Στάδιο

Στάδιο-Ι

11 (13%) 3 (2%) 14 (3%)

Στάδιο-II

28 (34) 26 (17%) 21 (11%) 75 (18%)

Στάδιο-ΙΙΙ

36 (43%) 87 (58%) 113 (58%) 236 (55%)

στάδιο-IV

4 (5%) 19 (13%) 38 (19%) 60 (14%)

άγνωστο

4 (5%) 15 (10%) 23 (12%) 42 ( 10%) Τοποθεσία

άπω

33 (39%) 37 (25%) 41 (21%) 111 (26%)

εγγύς

22 (27%) 67 (45%) 119 ( 61%) 208 (49%)

ορθού Τετάρτη 25 (30%) 25 (17%) 19 (10%) 69 (16%)

απροσδιόριστη

3 (4%) 20 (13 %) 16 (8%) 39 (9%) Πίνακας 2. χαρακτηριστικά ασθενών.

CSV Λήψη CSV

μεταλλάξεις του γονιδίου του καρκίνου σε καρκίνο του παχέος εντέρου

Χρησιμοποιώντας OncoMap, εντοπίσαμε 514 μεταλλάξεις σε 427 καρκίνο του παχέος εντέρου δείγματα (Σχήμα 1). Βρήκαμε 84 μεταλλάξεις σε 83 όγκους από Ασιάτες ασθενείς, 177 μεταλλάξεις σε όγκους από 149 Μαύρη ασθενείς και 253 μεταλλάξεις στο 195 όγκους από White ασθενείς. 318 όγκους (74%) παρουσίασαν τουλάχιστον μία μετάλλαξη. από τους όγκους με μεταλλάξεις, 173 (40%) είχαν απλές μεταλλάξεις και 145 (34%) είχαν περισσότερες από μία μεταλλάξεις. Επτά δείγματα harbored 4 ή περισσότερες μεταλλάξεις. Μεταλλάξεις στο

APC

(18%),

BRAF

(11%),

KRAS

(46%),

PIK3CA

(18%) και

TP53

(17%) βρέθηκαν πιο συχνά (Πίνακας 3). Βρήκαμε τα ποσοστά μετάλλαξης των κοινών ογκογονιδίων να είναι σε συχνότητες παρόμοιες με εκείνες που αναφέρθηκαν προηγουμένως για καρκίνο του παχέος εντέρου [16].

Ένα συνοπτικό πίνακα όλων των μεταλλάξεων σε κάθε ομάδα παρουσιάζει τα γονίδια σε όλη σε σειρές και όγκους των ασθενών καθορίζονται στις στήλες . Η κάτω σειρά της το καθένα αντιπροσωπεύει τον συνολικό αριθμό των μεταλλάξεων ανά όγκου ως ένα χάρτη θερμότητας (0-5 μεταλλάξεις). Διάγραμμα Α εμφανίζει Ασιάτες ασθενείς, διάγραμμα Β, Μαύρο ασθενείς και το διάγραμμα C, Λευκό ασθενείς. Διάγραμμα Δ δείχνει την κατανομή όλων των μεταλλάξεων για κάθε ομάδα.

Η Γονίδια

Ασίας (83)

%

Μαύρο (149)

%

Λευκό (195)

%

Σύνολο (427)

%

AKT121%20.5%APC1214%2617%3719%7517.6%BRAF34%107%3317%4610.8%CTNNB122%21%32%71.6%EGFR11%10.2%IDH111%0%10.2%KRAS3239%7953%8544%19645.9%MAP2K121%0%20.5%MYC11%0%10.2%NRAS34%11%74%112.6%PIK3CA1316%2819%3518%7617.8%PTEN32%53%81.9%RB121%20.5%RET11%0%10.2%TP531720%2013%3618%7317.1%

no mutation

*

33

40%

32

21%

44

23%

109

26%

Table 3. μεταλλάξεις γονιδίων ανά πληθυσμό ασθενών.

* Δεν μεταλλάξεις αναγνωρίστηκαν χρησιμοποιώντας τις δοκιμασίες που περιλαμβάνονται στο OncoMap CSV Κατεβάστε CSV

Σε γενικές γραμμές, λιγότερους όγκους από Ασιάτες ασθενείς (60%) παρουσίασαν μία ή περισσότερες μεταλλάξεις ερωτηθούν από OncoMap, σε σύγκριση και για τις δύο Μαύρο ασθενείς (79%, P = 0,011) και White ασθενείς (77%, P = 0,015). Ενιαία μεταλλάξεις βρέθηκαν στο 31% των όγκων από Ασιάτες, το 47% από τους Μαύρους και 39% από τα λευκά, και πολλαπλές μεταλλάξεις στο 29%, 32% και 38% αντίστοιχα.

Σε παχέος εντέρου από το Λευκό ασθενείς, εμείς εντοπίστηκαν σημαντικά περισσότερες μεταλλάξεις στο

BRAF

(17%) από ό, τι είτε στην Ασία (4%, Ρ = 0,004) ή Black (7%, Ρ = 0,014) ομάδες (Πίνακας 4). Αυτό οφείλεται σε μεγάλο βαθμό από την υπεροχή του

BRAF V600

μεταλλάξεις στο Λευκό ομάδα. Βρήκαμε

BRAF

μεταλλάξεις να είναι πιο συχνή στις γυναίκες, σε ηλικιωμένους ασθενείς, και στο εγγύς παχέος εντέρου, σύμφωνα με άλλες εκθέσεις [17,18,19]. Οι ασθενείς με

BRAF

όγκους μεταλλαγμένου είχαν μέση ηλικία 72 ετών, σε σύγκριση με τον μέσο όρο ηλικίας των 65 ετών για το σύνολο της κοόρτης, και ο καρκίνος βρισκόταν συχνότερα στο εγγύς κόλον (65% έναντι 49% για την πλήρη σώμα στρατού). Οι ασθενείς με

BRAF

μεταλλαγμένο όγκοι Στάδια μεγάλο μέρος III και IV. Μια υψηλότερη συχνότητα

KRAS

μεταλλάξεις παρατηρήθηκε σε όγκους από Black ασθενείς (Ασίας, το 39%? Μαύρο, 53%? White, 44%) οδηγείται ειδικά από μια επικράτηση του

KRAS

μεταλλάξεις G12D (Σχήμα 2)? Ωστόσο, αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Χαρακτηριστικά

Η WT-BRAF

m-BRAF

Σύνολο

Ηλικία κατά τη διάγνωση (μέση, st dev)64.713.972.311.265.513.9Gender

Female

19451%3065%22452%

Male

18248%1533%19746%

unknown

51%12%61%381100%46100%427100%Race

Asian

8021%35%8319%

Black

13936%1022%14935%

White

16343%3373%19546%381100%46100%427100%Stage

I

144%00%143%

II

7319%25%7518%

III

20855%2865%23655%

IV

5113%921%6014%

unknown

3810%49%4210%384101%43100%427100%Location

Distal

10234%921%11126%

Proximal

18060%2865%20849%

Rectal

6622%37%6916%

Colon, απροσδιόριστο

3612% 37% 399% 384 127% 43100% 427100% Πίνακας 4. Χαρακτηριστικά των ασθενών για άγριου τύπου και των μεταλλαγμένων BRAF.

CSV Λήψη CSV

Ένα συνοπτικό πίνακα όλων των μεταλλάξεων RAS /RAF σε κάθε ομάδα ασθενών εμφανίζει γονίδια σε όλη σε σειρές και όγκους κάτω στις στήλες. Η κάτω σειρά του το καθένα αντιπροσωπεύει το συνολικό αριθμό των μεταλλάξεων ανά όγκου ως ένα χάρτη θερμότητας (0-5 μεταλλάξεις). Διάγραμμα A εμφανίζει ασθενείς, διάγραμμα Β, Μαύρο Ασιάτες ασθενείς και ασθενείς διάγραμμα C, λευκό ασθενείς.

η

Έξι όγκους έτρεφε περισσότερες από μία μετάλλαξη στο

RAS /RAF

οικογένειας (

KRAS

, ΕΡΑ, HRAS και

BRAF

), με όλα αυτά που έχουν τουλάχιστον ένα

KRAS

μετάλλαξη (Σχήμα 2). από αυτούς, δύο όγκων (1 από μια ασιατική ασθενή, 1 από το Μαύρο ασθενή) είχαν μεταλλάξεις σε δύο em

KRAS

G12D και G13D, τα οποία έχουν προηγουμένως παρατηρηθεί [19]. Υπήρχαν 2 περιπτώσεις

KRAS

A146T, καθένα από τα οποία συν-συνέβη με μετάλλαξη G12.

KRAS

μεταλλάξεις A146T έχουν δει τόσο του παχέος εντέρου και του παχέος αδενώματα [20], και συνδέθηκαν με ένα πιο ευνοϊκό αποτέλεσμα. Επιπλέον, ορισμένες μεταλλάξεις A146T έχουν συσχετιστεί με τον αριθμό αντιγράφων ενίσχυση του

KRAS

τόπο.

Βρήκαμε 3 περιπτώσεις συνυπάρχουσες

BRAF

και

KRAS

μεταλλάξεις, όλες σε όγκους από White ασθενείς που έφεραν 4 ή περισσότερες μεταλλάξεις. Συνυπάρχουσες ήταν

BRAF

V600E και

KRAS

G13D,

BRAF

V600M και

KRAS

G12V, και

BRAF

G469V με τόσο

KRAS

A146T και

KRAS

G13D. Ενώ οι σπάνιες, συν-περιστατικά έχουν αναφερθεί [19,21], και μπορεί να αντιπροσωπεύουν διαφορετικούς πληθυσμούς κυττάρων εντός του όγκου. Η αξιολόγηση του

KRAS

και

BRAF

αλληλόμορφο φασματική τα ύψη των κορυφών στα δεδομένα των πρώτων του γονότυπου δείχνει ότι σε μία περίπτωση, τα μεταλλαγμένα κλάσματα αλληλόμορφο των γονιδίων ήταν διαφορετικά, υποδεικνύοντας ότι αυτά μπορεί να μην είναι παρόντες στην ίδια συχνότητα στο δείγμα.

Εντοπίσαμε

APC

μεταλλάξεις στο 14% των όγκων από τις ασιατικές ασθενείς, 17% από Black ασθενείς και 19% από το Λευκό ασθενείς.

APC

μεταλλάξεις, όπως αναμένεται για τις αρχές γεγονότα στην παχέος ογκογένεση του καρκίνου, κυρίως συν-συμβαίνουν με άλλες μεταλλάξεις, συνηθέστερα με

KRAS

,

PIK3CA

ή /και

TP53

. Επειδή

APC

είναι ένα μεγάλο ογκοκατασταλτικό γονίδιο και OncoMap μόνο προσδιορισμούς για γνωστές επαναλαμβανόμενες παραλλαγές, ο αριθμός των μεταλλάξεων που προσδιορίζονται από γονοτύπου πιθανόν υπο-αντιπροσωπεύει την αληθινή επικράτηση του

APC

μεταλλάξεις σε αυτές τις ομάδες.

PIK3CA

μεταλλάξεις σχεδόν πάντα συν-συνέβη με άλλες μεταλλάξεις (92% των περιπτώσεων) με τα πιο κοινά εταίρους βρέθηκε να είναι

RAS /RAF

μέλη της οικογένειας (

KRAS

, ΕΡΑ και

BRAF

).

PIK3CA

μεταλλάξεις τείνουν να συγκεντρώνονται στα εξόνια 9 και 20 με τις μεταλλάξεις της περιοχής εξόνιο 20 κινάσης πιο συχνές σε καρκίνο του μαστού [22] και το εξώνιο 9 ελικοειδή μεταλλάξεις της περιοχής της πιο συχνές σε καρκίνο του παχέος εντέρου. Όπως ήταν αναμενόμενο, είδαμε μια επικράτηση του ελικοειδούς μεταλλάξεις της περιοχής σε ομάδες μας (Ασίας, το 57%? Μαύρο, 59%? White, 65%). Λίγα όγκους έτρεφε δύο διακριτές

PIK3CA

μεταλλάξεις? σε μία περίπτωση R88Q και C420R (ρ85 και τομέων C2), και σε μια άλλη C420R και H1047R (C2 και πεδία κινάσης). Ένα τρίτο δείγμα (ασιατική) είχε επίσης δύο ελικοειδείς τομέα

PIK3CA

μεταλλάξεις (E542K και E545K) μαζί με ένα

KRAS

και

TP53

μετάλλαξη. Ενώ διπλό

PIK3CA

μεταλλάξεις έχουν αναφερθεί στο παρελθόν [22], η σημασία τους είναι ασαφής.

Συζήτηση

Χρησιμοποιώντας το OncoMap πλατφόρμα, μπορούμε προσδιορίστηκαν για 385 γνωστά και κλινικά σημαντικές σωματικές μεταλλάξεις σε καρκίνους του παχέος από 427 Ασίας, μαύρο και άσπρο ασθενείς να αξιολογήσει τις πιθανές διαφορές στη συχνότητα των σωματικών μεταλλάξεων στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Στη μελέτη μας βρήκαμε το ρυθμό μετάλλαξης για καρκίνους από Ασιάτες να είναι σημαντικά χαμηλότερο από το μαύρο ή άσπρο ομάδα. Βρήκαμε σημαντικές διαφορές στη συχνότητα των

BRAF

μεταλλάξεις με

BRAF

μεταλλάξεις V600E συμβαίνουν πιο συχνά στο Λευκό ασθενείς. Βρίσκουμε

BRAF

μεταλλάξεις να είναι πιο συχνές σε καρκίνους από White ασθενείς, γυναίκες, ηλικιωμένοι ασθενείς, και στο εγγύς κόλον συνάδει με τις άλλες εκθέσεις [23]. Επιπλέον, ενώ δεν είναι σημαντικές με τα αυστηρότερα κριτήρια (Bonferroni διόρθωση), βρήκαμε ένα εμπλουτισμό του

KRAS

μεταλλάξεις στη Μαύρη ομάδα.

Αν και οι διαφορές στο

BRAF

συχνότητα μετάλλαξης μεταξύ Λευκό, Μαύρο και ασιατικές ομάδες σε καρκίνο του παχέος εντέρου δεν έχουν αναφερθεί στο παρελθόν, οι διαφορές μεταξύ των άλλων ομάδων του πληθυσμού έχουν σημειωθεί. Για παράδειγμα, σε μια πρόσφατη μελέτη, Rozek et al [18] βρήκαν το

BRAF

μετάλλαξη V600E να είναι πιο συχνές σε άτομα της καταγωγής Ασκενάζι καθόδου και λιγότερο συχνή στα άτομα αραβικής καταγωγής. Επιπλέον, Αγγλικά et al [24] βρέθηκε Αυστραλοί της αγγλο-κελτικής καταγωγής να έχουν μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου και σημαντικά πιο

BRAF

μεταλλάξεις V600E από εκείνες της Νότιας Ευρώπης καθόδου. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν και πάλι ότι η συχνότητα των σημαντικών ογκογόνους μεταλλάξεις μπορεί να ποικίλει σε πληθυσμούς διαφορετικών προγονική υπόβαθρα. Αν και σε ποιο βαθμό αυτές οι παραλλαγές έχουν αντίκτυπο στην εμφάνιση, ανταπόκριση στη θεραπεία ή την επιβίωση είναι ακόμα να προσδιοριστεί.

Οι διαφορές στα ποσοστά του

BRAF

μετάλλαξη μπορεί να αντανακλούν διαφορές στο υποκείμενο αιτιολογία της γονιδιωματικής αστάθειας σε ολόκληρη αυτούς τους πληθυσμούς.

BRAF

μεταλλάξεις συμβαίνουν κατά προτίμηση σε αύξουσα ή εγγύς παχέος εντέρου σε προκαρκινικές βλάβες αναφέρονται ως οδοντωτά αδενώματα. Στη ρύθμιση του

BRAF

μετάλλαξη, αυτά τα αδενώματα γενικά να εξελιχθούν σε καρκίνο μέσω μιας απέκτησε DNA έλλειμμα επισκευή ασυμφωνία προκαλείται από υπερμεθυλίωση

MLH1

στη ρύθμιση του φαινοτύπου νησιού methylator CpG (CIMP) [ ,,,0],25]. Έτσι, αυτές οι όγκοι τείνουν να χαρακτηρίζονται από αστάθεια μικροδορυφόρου (MSI) και έχουν υψηλά ποσοστά σωματικών μεταλλάξεων, ιδίως των μικρών ενθέσεις και εξαλείψεις σε μικρές περιοχές επανάληψης.

KRAS

μεταλλάξεις, αντίθετα, εμφανίζονται πιο συχνά σε καρκίνους του παχέος εντέρου που φιλοξενούν χρωμοσωμική αστάθεια, την πιο κοινή μορφή της γονιδιωματικής εκτροπών σε σποραδικές καρκίνο του παχέος εντέρου.

Τα χαμηλότερα ποσοστά

BRAF

μεταλλαγμένο καρκίνο του παχέος εντέρου φαίνεται στην ασιατική ομάδα θα μπορούσε έτσι να δείχνουν ότι

ίδιοι BRAF

μεταλλάξεις μπορεί να είναι λιγότερο συχνές σε αυτή την ομάδα. Εναλλακτικά, είναι πιθανό ότι υπάρχει μειωμένη τάση για παθολογικές υπερμεθυλίωση του DNA σε ασιατικό πληθυσμό υπό μελέτη, μειώνοντας έτσι την ικανότητα του

BRAF

μεταλλαγμένο πρόδρομο βλάβες να προχωρήσουν προς τον καρκίνο. Εμείς δεν διέθετε επαρκή γονιδιακό υλικό να συνεχίσει τις δοκιμές MSI ή δοκιμή μεθυλίωσης για όλα τα δείγματα, και έτσι δεν ήμασταν σε θέση να μετρήσουν άμεσα εάν τα συνολικά ποσοστά των CIMP-θετικούς όγκους ήταν χαμηλότερα στην ασιατική πληθυσμού της. Ωστόσο, το 62 των 83 ασιατικών καρκίνων δοκιμάστηκαν για MSI, μόνο το 3% (2/62) ήταν MSI-υψηλής. Το ποσοστό αυτό είναι χαμηλότερο από το συνήθως παρατηρείται ποσοστό (10-15%) σε σποραδικά του παχέος εντέρου, και συνεπή με την υπόθεση ότι οι όγκοι οδηγείται από αυτούς τους μηχανισμούς μπορεί να είναι λιγότερο συχνή σε ασιατικό πληθυσμό της. Περαιτέρω εργασίες ενσωμάτωσης πιο ολοκληρωμένη γονιδιωματική πληροφορίες με αναλύσεις MSI και την κατάσταση μεθυλίωσης θα πρέπει να διευκρινιστεί το θέμα αυτό.

Η μετάλλαξη V600E είναι μια επίκτητη μετάλλαξη ενεργοποίησης που οδηγεί σε ουσιαστικά δραστική

BRAF

δραστηριότητα κινάσης που οδηγεί στην ενεργοποίηση του

ΜΑΡΚ

οδού. Στο μελάνωμα, περίπου το 40% των ασθενών έχουν

BRAF

μεταλλάξεις των οποίων το 69% είναι V600E. Η V600E έχει επίσης βρεθεί σε καλοηθών σπίλων [26], υποδηλώνοντας ότι μεταλλάκτες V600 μπορεί να είναι πρώιμη ή πρόδρομος γεγονότα. Ομοίως,

BRAF

μεταλλάξεις έχουν βρεθεί σε αδενώματα του παχέος εντέρου που υποδηλώνει μια πρώιμη εκδήλωση στην ογκογένεση [27]. Ogino et al [28], κοιτάζοντας τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών (CALGB 89803) από το 1264 το στάδιο ΙΙΙ τους ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου, διευκρίνισε προβλεπτική και προγνωστική δράση του

BRAF

μεταλλάξεις και βρέθηκε

BRAF

μεταλλάξεις να είναι που συνδέονται με χειρότερη έκβαση. Αν και η συχνότητα των

BRAF

μεταλλάξεις είναι χαμηλή (Ασίας, 4%? Μαύρο, 7%? White, 17%), σε σύγκριση με το

KRAS

(Ασίας, το 39%? Μαύρο, το 53% ?. White, 43%),

BRAF

μπορεί να είναι ένας σημαντικός στόχος για τους ασθενείς των οποίων οι όγκοι φιλοξενούν μεταλλάξεις

το εύρημα μας από ένα χαμηλότερο ρυθμό μετάλλαξης στην ασιατική ομάδα μας έχει ενδιαφέρον. Η ασιατική ομάδα αποτελείται από σημαντικά πιο κάτω ασθενών στάδιο και οι καρκίνοι είναι κυρίως άπω (Ασίας, το 40%? Μαύρο, το 25%? White, 21%) παρά εγγύς. Δεν φαίνεται να είναι μια σύνδεση μεταξύ του καρκίνου και τοποθεσία ρυθμό μετάλλαξης. Αν κοιτάξουμε τα ποσοστά μετάλλαξης από τη θέση του καρκίνου διαπιστώνουμε ότι στην ασιατική ομάδα 48% των ασθενών με περιφερική καρκίνοι δεν έχουν μεταλλάξεις σε σύγκριση με το 19% του Μαύρου και το 22% του Λευκού ομάδα. Της Ασίας ασθενείς με περιφερική καρκίνους με μεταλλάξεις τους, υπάρχουν 23 μεταλλάξεις σε 17 ασθενείς (1,35 μεταλλάξεις ανά ασθενή), λιγότερο από ό, τι είτε το μαύρο ή άσπρο ομάδες σε 1,63 και 1,69 μεταλλάξεις ανά ασθενή, αντίστοιχα. Ωστόσο, ο μέσος στάδιο για άπω, εγγύς και του ορθού είναι περίπου το ίδιο. Επιπλέον, ενώ το εύρημα αυτό μπορεί πραγματικά αντιπροσωπεύει ένα χαμηλότερο ρυθμό μετάλλαξης για την ασιατική ομάδα, είναι, επίσης, μπορεί να είναι ότι το φάσμα των μεταλλάξεων σε αυτόν τον πληθυσμό δεν είναι καλά εκπροσωπείται στην OncoMap.

Η αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του παχέος εντέρου σε πολλές ασιατικές χώρες κατά τις τελευταίες δεκαετίες έχει επισημανθεί [10,11,29] και η επίπτωση στην Κορέα έχει ξεπεράσει πλέον το ποσοστό για τις ασιατικές Αμερικανούς. Τα ποσοστά θνησιμότητας για τις ασιατικές Αμερικανούς, ενώ σημαντικά χαμηλότερο από ό, τι είτε μαύροι ή λευκοί, έχουν σταθερά φθίνουσα, πιθανόν να οφείλεται στο φορέα του προσυμπτωματικού ελέγχου ως πρότυπο ιατρική εξέταση. Ενώ οι οδηγοί πίσω από αυτή τη σύνθετη εικόνα είναι πολλές, υπάρχουν κάποια στοιχεία που περνά από μια πιο παραδοσιακή ασιατική δίαιτα σε μια δυτικού τύπου διατροφή στυλ που περιέχουν περισσότερο επεξεργασμένων και κόκκινα κρέατα και το αλκοόλ [10,11], μπορεί να είναι ένας παράγοντας που συμβάλλει.

Οι διαφορές στην θέση των καρκίνων απέναντι κοόρτεις μας είναι εντυπωσιακά και σημαντικά με White ασθενείς που έχουν περισσότερο εγγύς καρκίνοι και οι Ασιάτες έχουν περισσότερο απομακρυσμένο καρκίνους. Έχει προηγουμένως παρατηρηθεί ότι άπω καρκίνοι είναι πιο συχνές στην κορεατική [12] του πληθυσμού και παρατηρούμε αυτή τη διαφορά τόσο στην κορεατική ομάδα μας και ασιατική αμερικανική ομάδα μας. Κοιτάζοντας το στάδιο του όγκου, θα βρούμε όλες οι ομάδες να έχουν καρκίνους σταδίου ΙΙΙ πιο συχνά, αλλά διανομής στάδιο είναι διαφορετικά ποικιλόμορφη. Υπήρχαν περισσότερα στάδια καρκίνων II στην ασιατική ομάδα και το μικρότερο ποσοστό στο Λευκό ομάδα (Ασίας, το 34%? Μαύρο, 18%? White, 11%), και το στάδιο IV καρκίνους στο Λευκό ομάδα και το λιγότερο στην Ασία ( Ασίας, 5%? Μαύρο, 12%? White, 19%). Κοιτάζοντας το μέσο στάδιο για κάθε ομάδα, βρίσκουμε τα λευκά να έχουν τον υψηλότερο μέσο όρο στάδιο (Ασίας, 2,41? Μαύρο, 2,85? Λευκό, 3.09).

KRAS

μεταλλάξεις είναι γνωστές σε πολυάριθμες μορφές καρκίνου, που βρίσκεται πιο συχνά στο εξόνιο 2 αμινοξέα G12 και G13, δύο παρακείμενα αμινοξέα βρίσκονται κοντά στην καταλυτική περιοχή, και έχει αποδειχθεί ότι έχει ως αποτέλεσμα συστατική ενεργοποίηση της

ΜΑΡΚ

μονοπάτι σηματοδότησης. Η επικράτηση του

KRAS

μεταλλάξεις στη Μαύρη ομάδα οδηγείται από το

KRAS

G12D, όμως, η σημασία του

KRAS

εμπλουτισμό G12D είναι ασαφής. Αυτή η παρατήρηση έχει αναφερθεί προηγουμένως από τον Sylvester et al [19], ωστόσο, σημείωσε υψηλότερη συχνότητα μεταλλάξεων G13 σε καρκίνους του παχέος εντέρου από Black ασθενείς σε σύγκριση με το Λευκό, το οποίο εμείς δεν παρατηρούμε.

Αν και δεν υπάρχει κάποια στοιχεία που

KRAS

εξόνιο 2 μεταλλάξεις μπορεί να σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση [20], και ότι οι μεταλλάξεις G13 μπορεί να οδηγήσει σε μια λιγότερο επιθετική μορφή καρκίνου, τα στοιχεία σχετικά με τις διαφορετικές επιπτώσεις των συγκεκριμένων G12 ή G13 παραλλαγές είναι αραιή . Υπάρχει ένας σημαντικός αριθμός των πιθανών αλλαγών νουκλεοτιδίου σε G12 και 13 καταλήγοντας σε διαφορετικές μεταλλάξεις, και κάθε ένα από αυτά μπορεί να παράγουν τροποποιημένες κατάντη δραστηριότητα. Μια μελέτη του 2001 από Αντρέγιεφ et al [30] διαπίστωσε ότι σε καρκίνο του παχέος εντέρου, του συνόλου του κωδικονίου 12 και 13 μεταλλάξεις, μόνο GGT σε Γ.Ο.Σ. μεταστροφές, με αποτέλεσμα G12V, συσχετίστηκαν με χειρότερη επιβίωση. Αντίθετα, σε καρκίνο του παγκρέατος, η οποία έχει την υψηλότερη συχνότητα

KRAS

μεταλλάξεις οποιουδήποτε καρκίνου, 2 μικρές μελέτες [31,32] έδειξε απόδειξη ότι οι ασθενείς με G12V (GTT) μεταλλάξεις έχουν μεγαλύτερη μέση επιβίωση και εκείνων με G12D (GAT) έχουν μικρότερη. Μια πρόσφατη και ενδιαφέρον εύρημα από Garassino et al [33], έδειξε σε κυτταρικές σειρές NSCLC, ότι το μεταλλαγμένο G12D είχε αυξημένη ευαισθησία σε sorafenib (α

Οδηγός: αναστολέας της κινάσης) σε σύγκριση με G12V και G12C, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι διαφορές σε επίπεδο νουκλεοτιδίων μπορεί να έχει κλινικές επιπτώσεις.

Ωστόσο, Ogino et al [28], εξετάζοντας

KRAS

μεταλλάξεις στη δίκη CALGB 89803, βρήκε καμία σημαντική επίδραση στην επιβίωση ή εξέλιξη της νόσου για

KRAS

ασθενείς με μεταλλαγμένο καρκίνο του παχέος εντέρου. Εκτός από την προγνωστική σημασία για την αποτελεσματικότητα των αντι

EGFR

μονοκλωνικά αντισώματα κατά τον καθορισμό των μεταστάσεων για

EGFR

εκφράζοντα όγκων [13],

KRAS

μεταλλάξεις φαίνεται να έχουν . καμία επίδραση στην έκβαση

καρκίνος του παχέος εντέρου θεωρείται γενικά για τη μετάβαση από αδένωμα σε καρκίνωμα, με το

APC

και

KRAS

μεταλλάξεις που συμβαίνουν νωρίς [34]?

APC

μεταλλάξεις στο φυσιολογικό επιθήλιο και

KRAS

κάπου κατά μήκος της μετάβασης από μικρού έως μεσαίου μεγέθους αδενώματος [34].

TP53

μεταλλάξεις είναι αργά γεγονότα. Έχουμε 7 ασθενείς το καθένα με περισσότερα από 3 μεταλλάξεις (Σχήμα 3), και όταν κοιτάξουμε αυτά τα 7 δείγματα, μπορούμε να δούμε ξεκάθαρα στοιχεία για την γενικά αποδεκτή οδό του παχέος εξέλιξης του καρκίνου:

APC

, ως το πρώτο συμβάν, βρίσκεται στο 5/7?

KRAS

, ένα μεταγενέστερο γεγονός, το 6/7? και

ΤΡ53

, το τελευταίο βήμα σε ένα καρκίνωμα, βρίσκεται στο μισό των δειγμάτων.

εκπροσωπούνται εδώ είναι τα γονίδια μεταλλαγμένα στα δείγματα 7 ασθενής που το καθένα έχει τέσσερις ή περισσότερες μεταλλάξεις. Α, W και Β αντιπροσωπεύουν τους όγκους από τις ασιατικές, μαύρο ή άσπρο όγκων, αντίστοιχα

Η

Βρήκαμε τα ποσοστά μετάλλαξης ογκογονιδίων να είναι στα αναμενόμενα συχνότητες [16].? Ωστόσο, σε ογκοκατασταλτικά γονίδια, τις συχνότητες μας ήταν σημαντικά χαμηλότερες από ό, τι αναμένεται. Αυτός είναι ένας περιορισμός της πλατφόρμας OncoMap από το ότι δοκιμασίες για αυτό γνωστών μεταλλάξεων και, ενώ οι μεταλλάξεις σε ογκογονίδια έχουν την τάση να εμφανίζονται στις ίδιες θέσεις, οι μεταλλάξεις σε καταστολείς όγκων εμφανίζονται πιο τυχαία σε όλη την γονιδίου. αλληλουχίας επόμενη γενιά θα είναι σε θέση να ξεπεράσει τις περισσότερες από τις εγγενείς OncoMap.

Γονιδιωματική παραλλαγές που δεν περιλαμβάνονται στο OncoMap μπορεί ακόμα να εξηγήσουν μερικές από τις διαφορές στις ομάδες μας ασθενή, για παράδειγμα, μεταλλάξεις σε περιοχές που δεν καλύπτονται από OncoMap , ο αριθμός αντιτύπων ή γονιδιακή έκφραση αλλοιώσεις, ή επιγενετικές αλλοιώσεις. Περαιτέρω έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί σε μια εκτεταμένη σειρά γονιδιωματικής αλλοιώσεις, και την ενσωμάτωση αυτών των δεδομένων με δοκιμές ή /και την αξιολόγηση των CIMP MSI σε προσεκτικά ελεγχόμενες μελέτες με εκτενείς σχολιασμούς ασθενή όπου στάσης, διάγνωση και θεραπεία είναι ίσες.

συνοπτικά, έχουμε εντοπίσει διαφορές στη σωματική συχνότητα μετάλλαξης των γνωστών γονιδίων του καρκίνου σε ορθοκολικούς καρκίνους από ασιατικά, μαύρο και άσπρο ασθενείς. Τα στοιχεία αυτά συνηγορούν υπέρ της χρήσης ακρίβεια προσέγγισης της ιατρικής γονιδιωματικής με γνώμονα προκειμένου να φωτιστούν οι διαφορετικές προγονική τους καθοριστικούς παράγοντες που φιλοξενούνται από πληθυσμούς ασθενών και ως εκ τούτου, να με μεγαλύτερη ακρίβεια και αποτελεσματικά τη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου.

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Donna Neuberg στο Dana-Farber Cancer Institute Τμήμα Βιοστατιστικής για την εμπειρία και τις συμβουλές της σχετικά με τη στατιστική μεθοδολογία.