Αφηρημένο

Ιστορικό

Τα προηγούμενα δημοσιευμένα στοιχεία σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ του CYP1A2 * F (rs762551), ΟΥΡ1Β1 Leu432Val (rs1056836), Asn453Ser (rs180040), και Arg48Gly (rs10012) πολυμορφισμών και του παχέος κίνδυνο καρκίνου παρέμεινε αμφιλεγόμενο.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι να αξιολογηθεί ο ρόλος του CYP1A2 * F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser, και Arg48Gly γονότυπους του ορθοκολικού καρκίνου ευαισθησία. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για όλες τις επιλέξιμες μελέτες που παρείχαν 5.817 περιπτώσεις και 6.544 έλεγχοι για CYP1A2 * F (από 13 μελέτες), 9219 περιπτώσεις και 10406 ​​ελέγχων για ΟΥΡ1Β1 Leu432Val (από 12 μελέτες), 6840 περιπτώσεις και 7761 ελέγχους για ΟΥΡ1Β1 Asn453Ser (από τις 8 μελέτες), και 4302 περιπτώσεις και 4791 ελέγχους για CYP1B1Arg48Gly (από 6 μελέτες). Συνολικά, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του CYP1A2 * F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου, όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση. Και στην υποομάδα με την εθνικότητα και την πηγή των ελέγχων, καμία ένδειξη σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε σε οποιαδήποτε ανάλυση των υποομάδων.

Συμπεράσματα /Σημασία

Εν ολίγοις, αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι το CYP1A2 * F , ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, πολυμορφισμοί Asn453Ser και Arg48Gly δεν υποστηρίζουν μια σύνδεση με καρκίνο του παχέος εντέρου, και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να διερευνήσει τη συσχέτιση. Επιπλέον, το έργο μας επισημαίνει επίσης τη σημασία των νέων μελετών για το CYP1A2 * F πολυμορφισμός σε Ασιάτες, επειδή η υψηλή ετερογένεια βρέθηκε (κυρίαρχο μοντέλο:

I

2 = 81,3%? Μοντέλο ετεροζυγώτες:

I

2 = 79,0)

Παράθεση:. Αυτός XF, Wei J, Liu ZZ, Xie JJ, Wang W, Du YP, et al. (2014) Σύνδεσης μεταξύ CYP1A2 και CYP1B1 πολυμορφισμών και καρκίνο του παχέος εντέρου Κίνδυνος: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (8): e100487. doi: 10.1371 /journal.pone.0100487

Επιμέλεια: Kerby Shedden, Πανεπιστήμιο του Michigan, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 23, Δεκέμβρη του 2013? Αποδεκτές: 25 Μαΐου 2014? Δημοσιεύθηκε: 12 Αυγούστου 2014

Copyright: © 2014 Ο et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Υπήρχαν Δεν πηγές χρηματοδότησης για τη μελέτη αυτή

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Σποραδικές καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) θεωρείται ότι είναι μια πολυπαραγοντική νόσος, στην οποία πολλαπλά ανοίγματα σε ενδογενείς παράγοντες και διαιτητικά καρκινογόνα αλληλεπιδρούν με μεμονωμένες γενετικό υπόβαθρο με πολύπλοκο τρόπο με αποτέλεσμα διαφοροποίηση του κινδύνου [1]. Το 2010, εκτιμάται ότι περίπου 142.570 νέες περιπτώσεις θα διαγνωστούν και 51.370 θάνατοι θα συμβεί σε ολόκληρο τον κόσμο [2]. Επιδημιολογικές μελέτες σε δυτικούς πληθυσμούς τόνισαν τη μεγάλη συμβολή της διατροφής και του τρόπου ζωής με σποραδικές κίνδυνο CRC [3] – [7]. Υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και δίαιτες χαμηλές σε φυτικές ίνες, καθώς και το αλκοόλ, τον καπνό, και το κόκκινο ή μεταποιημένα κατανάλωση κρέατος, έχει αποδειχθεί ότι παράγουν υψηλά επίπεδα των πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων και ετεροκυκλικών αρωματικών αμινών. Αυτοί οι παράγοντες procarcinogenic είναι δυνητικά πολύ επιβλαβείς και μπορεί να παίζει ένα ρόλο κλειδί στην κακοήθη μετασχηματισμό των κυττάρων μέσω αλληλεπίδρασης με DNA [8]. Έχει προταθεί ότι ο κίνδυνος αυτός μπορεί να οφείλεται σε καρκινογόνων πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων (PAHs) και ετεροκυκλικές αμίνες που παράγεται όταν το κρέας μαγειρεύεται σε υψηλές θερμοκρασίες [9].

γονίδιο ΟΥΡ1Β1 βρίσκεται chr2p22-ρ21, η οποία είναι εμπλέκονται στην μεταβολική ενεργοποίηση των πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων (PAHs), συμπεριλαμβανομένων βενζο (α) πυρένιο και διμεθυλοβενζ (α) ανθρακένιο (DMBA), αλλά με μια κατανομή προϊόν που είναι διακριτή από το CYP1A1 [10], [11]. Διάφορες ενδείξεις υποδεικνύουν ότι ΟΥΡ1Β1 παίζει ρόλο στην καρκινογένεση. ΟΥΡ1Β1 είναι συνήθως υπερεκφράζεται inhumanmalignancies [12] και ενεργοποιεί μια ποικιλία από καρκινογόνες ουσίες. Για παράδειγμα, CYP1B1 καταλύει τόσο τον σχηματισμό dihydrodiols ειδικών PAHs και επακόλουθη οξείδωση τους σε καρκινογόνες dihydrodiol εποξείδια [13]. Στους ανθρώπους, ΟΥΡ1Β1 είναι γενετικά πολυμορφική και έχουν περισσότερα από 50 πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) έχουν αναφερθεί μέχρι τώρα, από τις οποίες ορισμένες επιβλαβείς μεταλλάξεις που σχετίζονται με την πρωτογενή συγγενές γλαύκωμα [14]. Από τις πιο κοινές SNPs γονιδίου ΟΥΡ1Β1, τέσσερα έχουν αναφερθεί να έχει ως αποτέλεσμα υποκαταστάσεις αμινοξέων συμπεριλαμβανομένων Arg από Gly στο κωδικόνιο 48 (rs10012), Leu με Val στο κωδικόνιο 432 (rs1056836) και Asn με Ser στο κωδικόνιο 453 (rs1800440). CYP 1Α2 είναι ένα σημαντικό γονίδιο στην κατάλυση 2- και 4-υδροξυλιώσεις οιστρογόνων [40] – [42] και το μεταβολισμό των καρκινογόνων ουσιών [43] – [45]. CYP1A2 * 1C, που βρίσκεται στην περιοχή της 5′-μη-κωδικοποίησης υποστηρικτής του CYP1A2, έχει αναφερθεί να σχετίζεται με μειωμένη ικανότητα επαγωγής του ενζύμου στα ιαπωνικά καπνιστές, αλλά φαίνεται να είναι πολύ σπάνιες [46].

Μέχρι σήμερα, αριθμός των μοριακών επιδημιολογικές μελέτες έχουν γίνει για να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ του CYP1A2 * F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly πολυμορφισμών και κινδύνου ορθοκολικού καρκίνου σε διαφορετικούς πληθυσμούς [15] – [29], [31], [32], [34 ] – [39]. Ωστόσο, τα αποτελέσματα ήταν ασυνεπής ή ακόμη και αντιφατικές. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια περιεκτική μετα-ανάλυση με τη συμπερίληψη των πιο πρόσφατων και των σχετικών άρθρων για τον εντοπισμό στατιστικά στοιχεία της σύνδεσης μεταξύ CYP1A2 * F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly πολυμορφισμούς και τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου, που έχουν ερευνηθεί. Μετα-ανάλυση είναι ένα ισχυρό εργαλείο για την συνοψίζει τις διάφορες μελέτες. Δεν μπορεί να ξεπεραστεί μόνο το πρόβλημα του μικρού μεγέθους και ανεπαρκή στατιστική δύναμη του γενετικές μελέτες των πολύπλοκων χαρακτηριστικών, αλλά και να παρέχει πιο αξιόπιστα αποτελέσματα από ό, τι ένα ενιαίο μελέτη ασθενών-μαρτύρων.

Υλικά και Μέθοδοι

ο προσδιορισμός και η επιλεξιμότητα των σχετικών μελετών

Μια πλήρης αναζήτηση βιβλιογραφίας πραγματοποιήθηκε με τη χρήση της βάσης δεδομένων PubMed, CNKI, και Medline για σχετικά άρθρα που δημοσιεύτηκαν (η τελευταία ενημέρωση της αναζήτησης ήταν 10 Σεπτεμβρίου 2013), με τις εξής λέξεις κλειδιά «CYP1A2» , «ΟΥΡ1Β1», «πολυμορφισμός», «παραλλαγή», ή «Μετάλλαξη», και «παχέος». Επιπλέον, μελέτες που εντοπίστηκαν από χειροκίνητη αναζήτηση των καταλόγων αναφοράς κριτικές και ανακτώνται μελέτες. Συμπεριλάβαμε όλες τις μελέτες ασθενών-μαρτύρων και μελέτες κοόρτης που διερεύνησε τη σχέση μεταξύ του CYP1A2 * πολυμορφισμών F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου με τα δεδομένα του γονότυπου. Όλες οι επιλέξιμες μελέτες ανακτήθηκαν και βιβλιογραφίες τους ελέγχθηκαν για άλλες σχετικές δημοσιεύσεις

Τα κριτήρια ένταξης

Τα περιλαμβάνονται μελέτες πρέπει να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια:. (1) μόνο οι μελέτες ασθενών-μαρτύρων ή θεωρήθηκαν ομάδα μελετών? (2) αξιολόγησε το CYP1A2 * F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly πολυμορφισμών και τον κίνδυνο του καρκίνου του παχέος εντέρου? (3) Η κατανομή γονότυπων του πολυμορφισμού σε περιπτώσεις και έλεγχοι που περιγράφονται με λεπτομέρειες και τα αποτελέσματα εκφράστηκαν ως αναλογία πιθανοτήτων (OR) και τα αντίστοιχα 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95% CI). Βασικούς λόγους για τον αποκλεισμό των μελετών έχουν ως εξής: (1) όχι για έρευνα για τον καρκίνο? (2) μόνο του πληθυσμού περίπτωση? (3) εις διπλούν της προηγούμενης έκδοσης (Όταν το ίδιο πληθυσμό ασθενών χρησιμοποιήθηκε σε πολλές εκδόσεις, μόνο η πιο πρόσφατη, μεγαλύτερη ή πλήρης μελέτη συμπεριλήφθηκε μετά από προσεκτική εξέταση).

Δεδομένα εξόρυξη

Πληροφορίες εκχυλίζεται προσεκτικά από όλες τις επιλέξιμες μελέτες ανεξάρτητα από δύο ερευνητές σύμφωνα με τα κριτήρια συμπερίληψης που αναφέρονται παραπάνω. Τα ακόλουθα δεδομένα συλλέχθηκαν από κάθε μελέτη: πρώτο συγγραφέα όνομα, έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων (έλεγχοι βάσει πληθυσμού, οι έλεγχοι νοσοκομείο με βάση και βασίζονται στην οικογένεια των ελέγχων), καθώς και τον αριθμό των περιπτώσεων και των ελέγχων στο CYP1A2 * F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly γονότυπους όποτε είναι δυνατόν. Εθνότητα κατηγοριοποιήθηκε ως «Καυκάσου» και «ασιατική». Όταν μία μελέτη δεν αναφέρει ποιες εθνικές ομάδες συμπεριλήφθηκε ή αν ήταν αδύνατο να διαχωρίσει τους συμμετέχοντες σύμφωνα με φαινότυπο, το δείγμα είχε ονομαστεί ως «μεικτό πληθυσμό». Εμείς δεν ορίζει ελάχιστο αριθμό ασθενών να περιληφθούν στην παρούσα μετα-ανάλυση. Τα άρθρα που ανέφεραν διαφορετικές εθνοτικές ομάδες και διαφορετικές χώρες ή περιοχές, εμείς τους θεωρούνται διαφορετικά δείγματα μελέτης για κάθε κατηγορία που αναφέρθηκε παραπάνω.

Η στατιστική ανάλυση

Το αργό αναλογίες πιθανοτήτων (OR) μαζί με τα αντίστοιχα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση του βαθμού συσχέτισης μεταξύ του CYP1A2 * F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly πολυμορφισμών και του παχέος τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ έγιναν για κυρίαρχο μοντέλο (CYP1A2 * F: CY + YY εναντίον CC? ΟΥΡ1Β1 Leu432Val: Leu /Val + Val /Val έναντι Leu /Leu? ΟΥΡ1Β1 Asn453Ser: Αδη /Ser + Ser /Ser εναντίον Αδη /Αδη? ΟΥΡ1Β1 Arg48Gly: Arg /Gly + Gly /Gly εναντίον Arg /Arg), υπολειπόμενο μοντέλο (CYP1A2 * F: YY εναντίον CC + CY? ΟΥΡ1Β1 Leu432Val: Val /Val έναντι Leu /Leu + Leu /Val? ΟΥΡ1Β1 Asn453Ser: Ser /Ser εναντίον Αδη /Αδη + Αδη /Ser? ΟΥΡ1Β1 Arg48Gly: Gly /Gly εναντίον Arg /Arg + Arg /Gly), συν-κυρίαρχο μοντέλο (CYP1A2 * F: YY εναντίον CC και CY εναντίον CC ? ΟΥΡ1Β1 Leu432Val: Val /Val έναντι Leu /Leu και Leu /Val έναντι Leu /Leu? ΟΥΡ1Β1 Asn453Ser: Ser /Ser εναντίον Αδη /Αδη και Αδη /Ser εναντίον Αδη /Αδη? ΟΥΡ1Β1 Arg48Gly: Gly /Gly vs . Arg /Arg και Arg /Gly εναντίον Arg /Arg), και πρόσθετου μοντέλο (CYP1A2 * F: Y εναντίον C? ΟΥΡ1Β1 Asn453Ser: Ser /Αδη? ΟΥΡ1Β1 Asn453Ser: Ser εναντίον Αδη? ΟΥΡ1Β1 Arg48Gly: Gly εναντίον Arg ), αντίστοιχα. Μεταξύ μελέτη ετερογένεια εκτιμήθηκε υπολογίζοντας

Q

-statistic (ετερογένεια θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική εάν

P

& lt? 0.10) [47] και να ποσοτικοποιηθούν χρησιμοποιώντας το

I

2 αξία, τα κριτήρια της Βενετίας [48] για το

I

2 δοκιμών περιλαμβάνονται: «

I

2 & lt? 25% αντιπροσωπεύει καμία ετερογένεια,

I

2 = 25-50% αντιπροσωπεύει μέτρια ετερογένεια,

I

2 = 50-75% αντιπροσωπεύει μεγάλη ετερογένεια, και

I

2 & gt? 75% αντιπροσωπεύει ακραία ετερογένεια ». Εάν τα αποτελέσματα δεν ήταν ετερογενή, τα συγκεντρωμένα ΕΑΠ υπολογίστηκαν από το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος (χρησιμοποιήσαμε το

Q

-statistic, το οποίο αντιπροσωπεύει το μέγεθος της ετερογένειας μεταξύ-μελέτες) [49]. Σε αντίθετη περίπτωση, ένα τυχαίο μοντέλο επίδραση χρησιμοποιήθηκε (όταν η ετερογένεια μεταξύ μελέτες ήταν σημαντικές) [50]. Πραγματοποιήσαμε επίσης ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα και την πηγή των ελέγχων διεξήχθησαν. Επιπλέον, η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε με εξαίρεση μια μόνο μελέτη κάθε φορά. Είμαστε κατετάγη επίσης μελέτες ανάλογα με το μέγεθος του δείγματος, και στη συνέχεια να επαναληφθεί αυτό το μετα-ανάλυση. Το μέγεθος του δείγματος ταξινομήθηκε σύμφωνα με μια τουλάχιστον 200 συμμετέχοντες και εκείνων με λιγότερα από 200 συμμετέχοντες. Τα αναφέρω κριτήρια που περιγράφηκε προηγουμένως [51]. HWE υπολογίστηκε με βάση το τεστ καλοσύνη-of-fit, και απόκλιση θεωρήθηκε όταν

P

& lt? 0,05. οικόπεδα Begg του χωνιού [52] και τη δοκιμή γραμμικής παλινδρόμησης Egger του [53] χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση προκατάληψη δημοσίευση. Έχουμε επιλέξει για τη χρήση εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων, εμμηνοπαυσιακή κατάσταση, και το μέγεθος του δείγματος όσο το δυνατόν διαφορετικές πηγές ετερογένειας. Όλοι οι υπολογισμοί πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA έκδοση 10.0 (STATA Corporation, College Station, TX).

Αποτελέσματα

αναζήτηση Λογοτεχνία και μετα-ανάλυση δεδομένων

Σχετικές δημοσιεύσεις ανακτήθηκαν και προκαταρκτικά έλεγχο. Όπως φαίνεται στο Σχ. 1, 43 δημοσιεύσεις εντοπίστηκαν, μεταξύ των οποίων αποκλείστηκαν 6 άσχετο χαρτιά. Έτσι, 37 δημοσιεύσεις ήταν επιλέξιμες. Μεταξύ αυτών των δημοσιεύσεων, 14 άρθρα εξαιρέθηκαν επειδή ήταν άρθρα ανασκόπησης, αναφορές περιστατικών, καθώς και άλλα πολυμορφισμούς των CYP1A2 και CYP1B1. Όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 1, επιλέχθηκαν 23 αντικείμενα με 39 μελέτες σε αυτό το μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων 5.817 περιπτώσεις και 6.544 έλεγχοι για CYP1A2 * F (από 13 μελέτες), 9.219 περιπτώσεις και 10.406 έλεγχοι για ΟΥΡ1Β1 Leu432Val (από 12 μελέτες), 6840 περιπτώσεις και 7761 ελέγχους για ΟΥΡ1Β1 Asn453Ser (από τις 8 μελέτες), και 4.302 περιπτώσεις και 4.791 έλεγχοι για ΟΥΡ1Β1 Arg48Gly (από 6 μελέτες). Μεταξύ αυτών των μελετών, οκτώ ήταν Καυκάσιους, οι τέσσερις ήταν Ασιάτες, και 1 μικτούς πληθυσμούς για CYP1A2 * F. Όλες οι μελέτες ήταν Καυκάσιοι εκτός από μία μελέτη ήταν μικτό πληθυσμό για πολυμορφισμούς ΟΥΡ1Β1. Η κατανομή των γονότυπων στους ελέγχους ήταν σύμφωνο με Hardy-Weinberg ισορροπία σε όλες τις μελέτες. Όλες οι περιπτώσεις ήταν παθολογικά επιβεβαιωθεί.

Η

Αποτελέσματα μετα-ανάλυση

Ο Πίνακας 2 παραθέτει τα κύρια αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης του CYP1A2 * F πολυμορφισμός και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου . Συνολικά, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του CYP1A2 * F πολυμορφισμός και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.05, 95% CI = 0,94 – 1,18,

P

h = 0,010,

2 = 54,1%? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1.01, 95% CI = 0,90 – 1,13,

P

h = 0,426,

I

2 = 2,0%? μοντέλο ομοζυγώτες: OR = 1,04, 95% CI = 0,93 – 1,17,

P

h = 0,144,

I

2 = 30,0%? ετεροζυγωτών μοντέλο: OR = 1.05, 95% CI = 0,94 – 1,17,

P

h = 0.023,

I

2 = 49,2%? προσθετικό μοντέλο: OR = 1,03, 95% CI = 0,95 – 1,11,

P

h = 0.026,

I

2 = 48,2%, Εικ. 2). Σημαντικές μεταξύ μελετών ετερογένεια ανιχνεύθηκε. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε τις στρωματοποιημένη αναλύσεις σύμφωνα με την εθνικότητα και την πηγή των ελέγχων. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, καμία σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ των Καυκασίων (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,02, 95% CI = 0,95-1,10,

P

h = 0.233,

I

2 = 24,6%? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1.06, 95% CI = 0,94 – 1,20,

P

h = 0,387,

I

2 = 5,6%? μοντέλο ομοζυγώτες: OR = 1.07, 95% CI = 0,94 – 1,21,

P

h = 0,224,

I

2 = 25,6%? μοντέλο ετεροζυγωτών: OR = 1.01, 95% CI = 0,94 – 1,09,

P

h = 0,403,

I

2 = 3,5%? προσθετικό μοντέλο: OR = 1,03, 95% CI = 0,97-1,08,

P

h = 0,157,

I

2 = 34,0%, Εικόνα 3) και οι Ασιάτες (υπολειπόμενο μοντέλο:. OR = 0,78, 95 % CI = 0,57 – 1,05,

P

h = 0.681,

I

2 = 0,0%? μοντέλο ομοζυγώτες: OR = 0.91, 95% CI = 0,49 – 1,68 ,

P

h = 0,076,

I

2 = 56,5%? προσθετικό μοντέλο: OR = 0,98, 95% CI = 0,69 – 1,42,

P

h = 0,009,

I

2 = 74,3%, Εικ. 4). Επιπλέον, η υψηλή ετερογένεια βρέθηκε ανάμεσα σε Ασιάτες (κυρίαρχο μοντέλο:

I

2 = 81,3%? Μοντέλο ετεροζυγώτες:

I

2 = 79,0). Όταν ομαδοποιούνται ανά πηγή ελέγχου, υπήρχε ακόμη καμία απόδειξη σημαντική συσχέτιση.

Η

Η

Ο Πίνακας 2 παραθέτει επίσης τα κύρια αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης των ΟΥΡ1Β1 Leu432Val πολυμορφισμού και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου. Συνολικά, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ ΟΥΡ1Β1 Leu432Val πολυμορφισμού και του παχέος ευαισθησία του καρκίνου (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.00, 95% CI = 0,94 – 1,06,

P

h = 0.770,

I

2 = 0,0%? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1.05, 95% CI = 0,98 – 1,13,

P

h = 0.251,

I

2 = 20,3%? μοντέλο ομοζυγώτες: OR = 1,04, 95% CI = 0,96 – 1,13,

P

h = 0,383,

I

2 = 6,3%? μοντέλο ετεροζυγωτών : OR = 0,98, 95% CI = 0,91 – 1,04,

P

h = 0,687,

I

2 = 0,0%? προσθετικό μοντέλο: OR = 1,02, 95 % CI = 0,98-1,06,

P

h = 0.498,

I

2 = 0,0%).

Ο Πίνακας 2 παραθέτει επίσης τα κύρια αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης των ΟΥΡ1Β1 Asn453Ser πολυμορφισμό και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου. Συνολικά, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ ΟΥΡ1Β1 Asn453Ser πολυμορφισμού και του παχέος ευαισθησία του καρκίνου (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0.97, 95% CI = 0,87 – 1,08,

P

h = 0.053,

I

2 = 49,6%? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 0.92, 95% CI = 0,76 – 1,11,

P

h = 0,617,

I

2 = 0,0%? μοντέλο ομοζυγώτες: OR = 0.92, 95% CI = 0,76 – 1,11,

P

h = 0,685,

I

2 = 0,0%? μοντέλο ετεροζυγωτών : OR = 0.97, 95% CI = 0,86 – 1,11,

P

h = 0,016,

I

2 = 61,8%? προσθετικό μοντέλο: OR = 0,97, 95 % CI = 0,91 – 1,03,

P

h = 0,135,

I

2 = 38,6%). Σημαντικές μεταξύ μελετών ετερογένεια ανιχνεύθηκε. Ως εκ τούτου, θα πραγματοποιηθεί την στρωματοποιημένη ανάλυση σύμφωνα με την πηγή των ελέγχων. Και στην ανάλυση υποομάδας με βάση την πηγή των ελέγχων, δεν υπήρχε ακόμη σημαντική συσχέτιση ανιχνεύεται σε οποιοδήποτε γενετικό μοντέλο.

Ο Πίνακας 2 παραθέτει επίσης τα κύρια αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης των ΟΥΡ1Β1 Arg48Gly πολυμορφισμό και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου. Συνολικά, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ ΟΥΡ1Β1 Arg48Gly πολυμορφισμού και του παχέος ευαισθησία του καρκίνου (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0.99, 95% CI = 0,91 – 1,08,

P

h = 0.780,

I

2 = 0,0%? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1.00, 95% CI = 0,86 – 1,16,

P

h = 0,138,

I

2 = 40,1%? μοντέλο ομοζυγώτες: OR = 1.00, 95% CI = 0,86 – 1,16,

P

h = 0,124,

I

2 = 42,1%? μοντέλο ετεροζυγωτών : OR = 0.99, 95% CI = 0,91 – 1,08,

P

h = 0.989,

I

2 = 0,0%? προσθετικό μοντέλο: OR = 0,97, 95 % CI = 0,91 – 1,03,

P

h = 0,135,

I

2 = 38,6%).

Δοκιμή της ετερογένειας και της ευαισθησίας

Υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών για την κυρίαρχη σύγκριση μοντέλο (

P

h = 0,008 για το CYP1A2 * F και

P

h = 0,053 για ΟΥΡ1Β1 Asn453Ser ), το μοντέλο ετερόζυγο σύγκριση (

P

h = 0,020 για το CYP1A2 * F και

P

h = 0,016 για ΟΥΡ1Β1 Asn453Ser) και πρόσθετου μοντέλο σύγκρισης (

P

h = 0,022 για το CYP1A2 * F). Στη συνέχεια, εκτιμήσαμε την πηγή της ετερογένειας από την εθνικότητα και την πηγή των ελέγχων. Βρήκαμε ότι η εθνότητα και η πηγή των ελέγχων (

δεν παρουσιάζονται τα δεδομένα

) δεν συμβάλλουν στην ουσιαστική ετερογένεια. ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για να προσδιοριστεί εάν η τροποποίηση των κριτηρίων ένταξης αυτής της μετα-ανάλυσης επηρέασαν τα αποτελέσματα. Αν και το μέγεθος του δείγματος για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους σε όλες τις επιλέξιμες μελέτες κυμαίνονταν από 175 έως 2.455, οι αντίστοιχες συγκεντρωτικές ΕΑΠ δεν ήταν ποιοτικά μεταβληθεί με ή χωρίς τη μελέτη του μικρού δείγματος. Επιπλέον, μία μελέτη που εμπλέκονται στην μετα-ανάλυση διαγράφηκε κάθε φορά για να αντανακλούν την επιρροή των ατομικών δεδομένων ρυθμίζεται για τα ομαδοποιημένα ΕΑΠ. Τα αποτελέσματα, επίσης, δεν ποιοτικά μεταβληθεί.

προκατάληψη Δημοσίευση

Τόσο οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση λογοτεχνίες. αποτελέσματα των δοκιμών του Egger και οικόπεδο χοάνη Begg του (Εικ. 5, 6) πρότεινε κανένα στοιχείο της προκατάληψης δημοσίευση στην μετα-ανάλυση του CYP1A2 * F (

P

= 0,160 για το κυρίαρχο μοντέλο,

P

= 0,714 για το υπολειπόμενο μοντέλο,

P

= 0,862 για το μοντέλο ομοζυγώτες?

P

= 0,248 για το μοντέλο ετεροζυγώτες?

P

= 0,462 για το πρόσθετο μοντέλο) και Leu432Val (

P

= 0,749 για το κυρίαρχο μοντέλο,

P

= 0.864 για το υπολειπόμενο μοντέλο,

P

= 0,991 για το μοντέλο ομοζυγώτες?

P

= 0.721 για το μοντέλο ετεροζυγωτών ?

P

= 0.689 για το μοντέλο πρόσθετο), αν είναι δυνατόν προκατάληψη δημοσίευση προτάθηκε για Asn453Ser πολυμορφισμού με ορθοκολικό τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε προσθετικό μοντέλο και υποτελούς μοντέλο και για Arg48Gly με ορθοκολικό τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε οποιοδήποτε γενετικό μοντέλο. Αυτό μπορεί να είναι ένας περιορισμός για την μετα-ανάλυση των Arg48Gly και Asn453Ser πολυμορφισμών, ιδιαίτερα εκείνες με μικρό μέγεθος του δείγματος, είναι λιγότερο πιθανό να δημοσιευθεί. Σχήμα 7, 8 απαριθμεί τα μη παραμετρικά «τελειώματα και να συμπληρώσετε» μεθόδους Duval και Tweedie διοχετεύσει οικόπεδο σε προσθετικό μοντέλο και υποτελούς μοντέλο. Ρύθμιση για πιθανή προκατάληψη δημοσίευση χρησιμοποιώντας το Duval και Tweedie μη-παραμετρική μέθοδος για τη συνολική μελέτες «τελειώματα και να συμπληρώσετε», τα αποτελέσματα δεν αλλάζουν μεταξύ Arg48Gly και Asn453Ser πολυμορφισμού με ορθοκολικό τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Η

Η

Συζήτηση

ΟΥΡ1Β1 είναι συνήθως υπερεκφράζεται inhumanmalignancies και ενεργοποιεί μια ποικιλία από καρκινογόνες ουσίες. Για παράδειγμα, ΟΥΡ1Β1 καταλύει τόσο το σχηματισμό dihydrodiols συγκεκριμένων PAHs και την επακόλουθη οξείδωση τους σε καρκινογόνες εποξείδια dihydrodiol. Η σημασία της ΟΥΡ1Β1 σε χημικά καρκινογόνα είναι καλά απεικονίζεται σε ζωικά μοντέλα στα οποία οι μεταβολίτες του ΟΥΡ1Β1 δείχθηκε ότι επάγουν τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη [54], [55]. CYP 1Α2 είναι ένα σημαντικό γονίδιο στην κατάλυση 2- και 4-υδροξυλιώσεις οιστρογόνων και του μεταβολισμού των καρκινογόνων ουσιών. Ένας σημαντικός λόγος για τον περιορισμένο αριθμό των μελετών των ετεροκυκλικών αμινών (HCA) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου είναι η δυσκολία εκτίμησης της έκθεσης του ανθρώπου σε HCAs. Οι συγκεντρώσεις HCA εξαρτώνται από τις μεθόδους μαγειρέματος και το επίπεδο «ψησίματος» του κρέατος ή ψαριού, εμποδίζουν την ανάπτυξη μιας ολοκληρωμένης και τυποποιημένη βάση δεδομένων των συγκεντρώσεων? οποιαδήποτε εκτίμηση της διατροφικής πρόσληψης από τα ερωτηματολόγια συχνότητας κατανάλωσης τροφίμων (FFQs) είναι επομένως πιθανό να οδηγήσουν σε εσφαλμένη κατάταξη. Όπως και άλλες χημικές καρκινογόνες ουσίες του περιβάλλοντος, HCAs απαιτεί μεταβολική ενεργοποίηση από τα ένζυμα του ξενιστή για να γίνει γονοτοξικό. ένζυμα φάσης Ι, συμπεριλαμβανομένου του κυτοχρώματος P450 1A2, μπορεί μεταβολικά ενεργοποιήσετε καρκινογόνες ουσίες για να σχηματίσουν γενοτοξική ηλεκτρονιόφιλη ενδιάμεσα [56]. Η σχετική δραστηριότητα αυτών των ενζύμων μεταβολισμού, η οποία είναι σε μεγάλο μέρος γενετικά καθορισμένη, πιστεύεται ότι είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας ξενιστής της επίπτωσης του καρκίνου. Μια σειρά από επιδημιολογικές μελέτες έχουν εκτιμήσει τη σχέση μεταξύ του CYP1A2 * πολυμορφισμών F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου, αλλά τα αποτελέσματα παραμένουν ασαφή. Για την επίλυση αυτής της σύγκρουσης, αυτή τη μετα-ανάλυση 39 επιλέξιμες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 5.817 περιπτώσεις και 6.544 έλεγχοι για CYP1A2 * F (από 13 μελέτες), 9.219 περιπτώσεις και 10.406 έλεγχοι για ΟΥΡ1Β1 Leu432Val (από 12 μελέτες), 6.840 περιπτώσεις και 7.761 ελέγχους για ΟΥΡ1Β1 Asn453Ser (από τις 8 μελέτες), και 4.302 περιπτώσεις και 4.791 έλεγχοι για ΟΥΡ1Β1 Arg48Gly (από 6 μελέτες) διεξήχθη για να αποκομίσουν μια πιο ακριβή εκτίμηση της συσχέτισης μεταξύ CYP1A2 * F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly πολυμορφισμών και κίνδυνο καρκίνο του παχέος εντέρου.

σε γενικές γραμμές, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του CYP1A2 * F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση. Και στην υποομάδα, καμία ένδειξη σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε επίσης σε κάθε υποομάδα. Sachse et al. [33] το 2002 και Κέρι et al. [24] το 2007, ανέφερε ότι ΟΥΡ1Β1 Leu432Val δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου. Landi et al. [27] και Huber et al. [37] το 2005, ανέφερε ότι η ΟΥΡ1Β1 Leu432Val και πολυμορφισμοί Asn453Ser επίσης δεν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου. Cleary et al. [18] το 2010 διαπίστωσε ότι ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly δεν ήταν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου. Sachse et al. [21] το 2002, Yoshida et al. [22] το 2007, φιλί et al. [23] το 2007, και Cleary et al. [18] ανέφερε ότι το CYP1A2 * F, δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου. Τα αποτελέσματα μας μετα-ανάλυση υποστήριξε την αρνητική συσχέτιση μεταξύ του CYP1A2 * πολυμορφισμών F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου. Ωστόσο, μια προσεκτική αντιστοίχιση πρέπει να εξεταστεί στο μέλλον μεγαλύτερες μελέτες γενετικής σύνδεσης, περιλαμβανομένων πολλών εθνοτικών ομάδων.

Έχουμε παρατηρήσει ότι 3 προηγούμενες μετα-ανάλυση [33], [57], [58] είχε αναφερθεί στον ορθοκολικό τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου με το CYP1A2 * F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, και πολυμορφισμούς Asn453Ser. Έχουμε διαβάσει με μεγάλο ενδιαφέρον την μετα-ανάλυση από Mei et al. [57] και Xie ​​et al. [58]. Mei et al. [35] είχε 7 μελετών, συμπεριλαμβανομένων και 6.375 περιπτώσεις και 7.003 ελέγχους. Η συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του πολυμορφισμού CYP1B1 Asn453Ser και τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου μεταξύ των Καυκασίων. Xie et al. [58] είχε 10 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 8.466 περιπτώσεις και 9.301 για Leu432Val. μετα-αναλύσεις τους πρότεινε ότι ΟΥΡ1Β1 Leu432Val δεν συνδέθηκαν με κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου. Ωστόσο, η μελέτη του Northwood et al. [30] θα πρέπει να αποκλειστεί στις μετα-αναλύσεις των Mei et al. [57] και Xie ​​et al. [58], επειδή εκτελούνται ΟΥΡ1Β1 Leu432Val με κίνδυνο ορθοκολικού αδενώματος, αλλά όχι καρκίνο του παχέος εντέρου. Υιοθετώντας την ίδια στρατηγική αναζήτησης ως Mei et al. [57] και Xie ​​et al. [58], εντοπίσαμε 4 πρόσθετες επιλέξιμες μελέτες, οι οποίες δεν έχουν συμπεριληφθεί στην μετα-ανάλυση των Xie et al. [36]. Αξίζει να σημειωθεί, αυτά τα 4 μελέτες που συμπεριλήφθηκαν 3638 δείγματα. Zhao et al. [33] περιλαμβάνονται 11 μελέτες. μετα-ανάλυσή τους δείχνει ότι το CYP1A2 * F πολυμορφισμός είναι ένας προστατευτικός παράγοντας κατά του CRC μεταξύ των Ασιατών. Το OR (95% CI) αναφέρθηκε από Zhao et al. [33] για τη μελέτη Bae et al. [25] δεν φαίνεται, σύμφωνα με το OR (95% CI) που παρέχονται από Bae et al. [25] στην αρχική τους δημοσίευση. Το OR (95% CI) αναφέρθηκε από Zhao et al. [33] σε προσθετικό μοντέλο είναι 0,56 (0,38 – 0,84). Το ενδιαφέρον είναι ότι, μετά από προσεκτική μελέτη του OR (95% CI) παρουσιάστηκε από Bae et al. [25], Το OR (95% CI) ήταν 1,77 (1,18 – 2,66). Επιπλέον, η μελέτη των Wang et al. [59] θα πρέπει να αποκλειστεί στην μετα-ανάλυση των Zhao et al. [33] επειδή τα δεδομένα σχετικά με το CYP1A2 * F πολυμορφισμός με ορθοκολικό τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου δεν θα βρεθεί στη μελέτη των Wang et al. [59]. Υιοθετώντας την ίδια στρατηγική αναζήτησης ως Zhao et al. [33], εντοπίσαμε 3 πρόσθετες επιλέξιμες μελέτες, οι οποίες δεν έχουν συμπεριληφθεί στη μετα-ανάλυση των Zhao et al. [33]. Αξίζει να σημειωθεί, αυτές οι 3 μελέτες περιλάμβαναν 2687 δείγματα. Έχοντας αναλύσει σχεδόν διπλάσιο μεγαλύτερο αριθμό μελετών από την προηγούμενη μετα-ανάλυση [33], [57], [58], τα αποτελέσματά μας φαίνεται να επιβεβαιώνει και να καθιερώσει την τάση στη μετα-ανάλυση των CYP1A2 * F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly πολυμορφισμοί ότι τα δεδομένα από την προηγούμενη μετα-ανάλυση [33], [57], [58] είχε δηλώσει. Τα αποτελέσματα της παρούσας μετα-ανάλυση δεν είναι σύμφωνα με αυτά που αναφέρονται από τον Zhao et al. [33]. μετα-ανάλυσή μας δείχνει ότι το CYP1A2 * F δεν συνδέονται με κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου.

Υπάρχουν διάφοροι περιορισμοί σε αυτό το μετα-ανάλυση. Πρώτον, οι έλεγχοι δεν ήταν ομοιόμορφα ορίζεται. Αν και οι περισσότεροι από αυτούς ήταν κοινή πληθυσμούς, ορισμένοι έλεγχοι ήταν βασισμένη στον πληθυσμό? άλλοι έλεγχοι νοσοκομείο. Ως εκ τούτου, μη-διαφορικό εσφαλμένης ταξινόμησης προκατάληψη είναι δυνατόν. Δεύτερον, στην ανάλυση υποομάδας μπορεί να είχαν ανεπαρκή στατιστική ισχύ για να ελέγξετε τη σύνδεση, Τρίτη, ήμασταν επίσης σε θέση να εξετάσει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ γονιδίων-περιβάλλοντος, λείπει από τα πρωτότυπα στοιχεία των περιλαμβανόμενων μελετών περιοριστεί περαιτέρω αξιολόγησή μας πιθανών αλληλεπιδράσεων, η οποία μπορεί να είναι ένα σημαντικό συστατικό της σχέσης μεταξύ CYP1A2 * πολυμορφισμών F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly και το περιβάλλον και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου. Τέλος, τα αποτελέσματα μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη δημοσιευμένες εκτιμήσεις. Λόγω των περιορισμών των δεδομένων, ήμασταν σε θέση να προσαρμόσει τους, όπως η ηλικία και η κατανάλωση αλκοόλ et al.

Εν ολίγοις, αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι το CYP1A2 * F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly δεν συνδέονται με καρκίνο του παχέος εντέρου. Ωστόσο, είναι αναγκαίο να διεξαχθούν μεγάλες μελέτες δείγμα χρησιμοποιώντας τυποποιημένες μεθόδους αμερόληπτες του γονότυπου, ασθενείς με καρκίνο ομοιογενή και καλά-μάρτυρες. Επιπλέον, περαιτέρω μελέτες εκτίμησης της επίδρασης των αλληλεπιδράσεων γονιδίων-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος μπορεί τελικά να οδηγήσει σε καλύτερες, ολοκληρωμένη κατανόηση της σύνδεσης μεταξύ της CYP1A2 * F, ΟΥΡ1Β1 Leu432Val, Asn453Ser και Arg48Gly πολυμορφισμών και του παχέος τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100487.s001

(DOC)