Αφηρημένο

Ιστορικό

τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές αποτελούν το χρυσό πρότυπο για την αξιολόγηση νέων θεραπειών κατά του καρκίνου? Ωστόσο, τα δεδομένα της πραγματικής ζωής είναι το κλειδί για τη συμπλήρωση κλινικά χρήσιμες πληροφορίες. Έχουμε αναπτύξει ένα υπολογιστικό εργαλείο για την ανάλυση των δεδομένων της πραγματικής ζωής και την εφάρμοσε με τη ρύθμιση του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου (mCRC). Αυτό το εργαλείο απευθύνεται η επίπτωση των παραμέτρων ογκολογίας /μη-ογκολογίας σχετικά με τα πρότυπα επεξεργασίας και τα κλινικά αποτελέσματα.

Μέθοδοι

Η αναπτύχθηκε εργαλείο επιτρέπει την εξαγωγή οποιουδήποτε μηχανογραφημένα στοιχεία, συμπεριλαμβανομένων συνοδά νοσήματα και τη χρήση των φαρμάκων (ογκολογικών /μη-ογκολογικές) ανά μεμονωμένο μέλος HMO. Η μελέτη στην οποία αξιολογείται το εργαλείο αυτό ήταν μια αναδρομική μελέτη κοόρτης που περιλάμβανε μέλη της Μακάμπι Υπηρεσίες Υγείας με mCRC που έλαβαν bevacizumab με φθοριοπυριμιδίνες (FP), FP συν οξαλιπλατίνη (FP-O), ή FP συν ιρινοτεκάνη (FP-Ι) κατά το πρώτο -line μεταξύ 9/2006 και 12/2013.

Αποτελέσματα

η ανάλυση περιελάμβανε 753 ασθενείς από τους οποίους το 15,4% υποβλήθηκε σε μεταγενέστερη metastasectomy (η χειρουργική ομάδα). Για το σύνολο του ομάδα, η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) ήταν 20,5 μήνες? στην χειρουργική ομάδα, διάμεση διάρκεια της θεραπείας με bevacizumab που περιέχουν (DOT) προ-χειρουργική επέμβαση ήταν 6,1 μήνες? διάμεση OS δεν επιτεύχθηκε. Στην ομάδα μη-χειρουργική, η διάμεση OS και DOT ήταν 18,7 και 11,4 μήνες αντίστοιχα? δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές OS σημειώθηκαν μεταξύ FP-O και FP-Ι, ενώ η χρήση FP σχετίστηκε με μικρότερη OS (12,3 μήνες?

σ

γένος; συνοδά νοσήματα? τακτική μη-ογκολογίας χρήση φαρμάκων? και εργαστηριακά δεδομένα.

Αποτελέσματα

πληθυσμό των ασθενών

Ένα σύνολο από 753 ασθενείς με μεταστατικό CRC συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση (Πίνακας 1), από τους οποίους 116 ασθενείς (15,4%) ήταν στην χειρουργική ομάδα και 637 ασθενείς (84.6%) ήσαν στην ομάδα μη-χειρουργική επέμβαση. Συνολικά, η χειρουργική ομάδα που χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη νεότερους (

σ

& lt? 0.002), και έχει ένα χαμηλότερο ποσοστό των ασθενών με υπέρταση (

σ

= 0,007) (Πίνακας 1). Επιπλέον, στην Χειρουργική ομάδα, η χρήση ναρκωτικών ήταν σημαντικά χαμηλότερη (

σ

& lt? 0.002).

Η

Η διάμεση παρακολούθηση για όλη την ομάδα (συμπεριλαμβανομένου Ασθενείς) ήταν 18,9 μήνες. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 20,5 (95% CI, 19,5 έως 23,0) μήνες, και το ποσοστό επιβίωσης 5-ετών ήταν 15,5%. πρότυπα θεραπείας διέφεραν σημαντικά μεταξύ των Χειρουργικής και Μη-χειρουργική ομάδες, με πιο συχνή χρήση του FP-O 1

σχήμα γραμμή st στη Χειρουργική έναντι της ομάδας μη-χειρουργική επέμβαση (69,8% έναντι 34,1%) και λιγότερο συχνή η χρήση του σχήματος FP-I (30,2% έναντι 58,7%) σε αυτές τις αντίστοιχες ομάδες (

σ

& lt? 0.001? Πίνακας 2). Η συνολική επιβίωση και 5 ετών τα ποσοστά επιβίωσης διέφεραν επίσης σημαντικά μεταξύ των Χειρουργικής και Μη-χειρουργική ομάδες (

σ

& lt? 0.001? Πίνακας 2).

Η

μοτίβα θεραπεία και τα κλινικά αποτελέσματα σε η χειρουργική ομάδα

Αυτή η ομάδα περιελάμβανε 116 ασθενείς οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για μέσο διάστημα 31 μηνών. Η διάμεση OS για ολόκληρη την ομάδα, δεν επιτεύχθηκε. Ήταν 58,5 (95% CI, 41,6 έως 64,8) μήνες για την υποομάδα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με FP-O με bevacizumab και δεν επιτεύχθηκε για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με FP-Ι συν bevacizumab (Πίνακας 2). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με bevacizumab που περιέχουν προ-χειρουργική επέμβαση ήταν 6,1 μήνες (ασθενείς που λαμβάνουν FP-O, 4,9 μήνες? Ασθενείς που λαμβάνουν FP-Ι, 7,3 μήνες). Μετα-χειρουργική, 93 ασθενείς (80,2%) έλαβαν συστηματική θεραπεία, από τους οποίους 79 (84,9%) επαναλαμβάνεται θεραπεία μέσα σε 6 μήνες από τη χειρουργική επέμβαση (διάμεσος, 1,9 μήνες). Σε 44 ασθενείς, η θεραπεία μετά τη χειρουργική επέμβαση διήρκεσε περισσότερο των 8 μηνών, υποδηλώνοντας ότι τουλάχιστον μερικοί από αυτούς τους ασθενείς μπορεί να είχαν υπολειπόμενη νόσο ή νέα εξέλιξη.

Τα ποσοστά επιβίωσης, και η διάρκεια των θεραπειών προ-χειρουργική επέμβαση δεν ήταν διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των ασθενών χειρουργική θεραπεία με FP-O με bevacizumab και εκείνων που έλαβαν θεραπεία με FP-Ι συν bevacizumab (Πίνακας 2).

μοτίβα θεραπεία και τα κλινικά αποτελέσματα στην ομάδα μη-χειρουργική

Αυτή η ομάδα περιελάμβανε 637 ασθενείς οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για μέσο διάστημα 17 μηνών. Η διάμεση OS ολόκληρης της ομάδας μη-χειρουργική επέμβαση ήταν 18,7 (95% CI, 17,2 έως 19,9) μήνες, και το Υπουργείο Μεταφορών ήταν 11,4 μήνες. ποσοστά OS και η επιβίωση ήταν παρόμοια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με FP-O με bevacizumab και εκείνων που έλαβαν θεραπεία με FP-Ι συν bevacizumab, και ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με FP μόνη συν bevacizumab (

σ

& lt? 0,002? Πίνακας 2). Οι ασθενείς στην ομάδα FP ήταν μεγαλύτερης ηλικίας (μέση ηλικία 77 ετών έναντι 65 έτη για το σύνολο της ομάδας μη-χειρουργική) και πιθανόν πιο άρρωστος, όπως υποδεικνύεται από την αυξημένη πιθανότητα να πάσχει υψηλή αρτηριακή πίεση (Πίνακας 1) και με σημαντικά υψηλότερη χρήση αντιεμετικά σύγκριση με τις δύο άλλες υποομάδες μη-χειρουργική επέμβαση (

σ

& lt? 0.001).

αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλο κατέδειξε ότι οι ακόλουθες παράμετροι στατιστικά σημαντική συσχέτιση με κατώτερη OS και DOT (

p

& lt? 0.001 μετά την προσαρμογή για την ηλικία και το φύλο): αρχική τιμή αυξημένη παράμετροι για τον αριθμό των αιμοπεταλίων, μέτρηση λευκοκυττάρων, της χοληστερόλης, χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλη, πρωτεΐνη στα ούρα, και το CEA δείκτη όγκου. Επιπλέον, η χρήση των ναρκωτικών και κορτικοστεροειδή συσχετίστηκε με χαμηλότερο λειτουργικό σύστημα και την τακτική χρήση των ναρκωτικών, διουρητικά, και γαστρεντερικά φάρμακα (κυρίως αναστολείς αντλίας πρωτονίων [PPIs]) ήταν σημαντικά σχετίζεται με χαμηλότερο DOT (

σ

& lt ? 0.001 μετά την προσαρμογή για την ηλικία και το φύλο). Αξίζει να σημειωθεί ότι, τα αποτελέσματα αυτά παρέμεινε σημαντική μετά την προσαρμογή για την αγωγή χημειοθεραπείας (FP-O, FP-I, και FP).

Από τους 637 ασθενείς σε αυτήν την ομάδα, 339 (53,2%) έλαβαν τόσο FP-O και FP -I σχήματα και 85 (13,3%) έλαβαν μόνο μία από αυτές τις αγωγές. Οι ασθενείς που έλαβαν τόσο «επιθετική» σχήματα επιτευχθεί αριθμητικά μεγαλύτερη OS σε σύγκριση με εκείνους που δεν το έκανε (διάμεσος [95% CI] 22,1 [19,9 έως 24,0] έναντι 18,9 [15,5 έως 21,9] μήνες)? Ωστόσο, η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (πιθανώς, λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος).

Ένα σύνολο 432 ασθενείς έλαβαν δεύτερη (ή μεταγενέστερη) σειρές θεραπείας. διάμεση OS τους ήταν 20,4 (95% CI, 19,5 – 23) μήνες. Από αυτούς τους ασθενείς, 168 (38.9%) έλαβαν αντι-EGFR θεραπεία (142 cetuximab- και 26 σχήματα panitumumab περιέχουν). Για να εκτιμηθεί η πραγματική επίδραση της αντι-EGFR θεραπείας, επικεντρωθήκαμε σε ασθενείς που έλαβαν μία δεύτερη (ή περισσότερες) γραμμές της θεραπείας στο μεταστατικό πλαίσιο και ότι τουλάχιστον μία από αυτές τις πρόσθετες γραμμές συνέβησαν μετά τον Δεκέμβριο του 2008, όταν W.T. κατάσταση KRAS έγινε υποχρεωτική για αντι-EGFR θεραπεία (n = 337). Από αυτούς τους ασθενείς, 124 με W.T. KRAS υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αντι-EGFR θεραπεία και διάμεση OS τους ήταν 25,4 (95% CI, 22,1 έως 29,8) μήνες? και 37 με W.T. KRAS δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αντι-EGFR θεραπείας, και η διάμεση OS τους ήταν 18,7 (95% CI, 14,9 έως 39,9) μήνες. OS ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη στην πρώην υποομάδα αν και δεν ήταν στατιστικά σημαντική (ενδεχομένως, λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος).

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε αναπτύξει ένα νέο υπολογιστικό εργαλείο μέσω πολλαπλών -disciplinary προσπάθειες που αφορούν υπολογιστική επιστήμονες, ογκολόγους, τους διευθυντές και τους φαρμακοποιούς, και χρησιμοποιείται για να αναλύσει τα πρότυπα θεραπείας και κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο που έλαβαν σχήματα με bevacizumab που περιέχουν ως θεραπεία πρώτης γραμμής. Το εργαλείο έχει επιβεβαιωτικό σε σχέση με άλλους γνωστούς παράγοντες (π.χ., τα αποτελέσματα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αμφότερα FP-O και FP-Ι δεν επηρεάστηκαν από την αλληλουχία των θεραπευτικών σχημάτων που χρησιμοποιούνται, αντι-EGFR θεραπεία σε επόμενες σειρές θεραπείας επωφελήθηκε, στο τουλάχιστον αριθμητικά, κβ ασθενείς KRAS) και προσδιορίζονται οι παράγοντες μη-ογκολογίας που μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά αποτελέσματα, όπως η χρήση διουρητικών ή PPIs.

Η παρατήρηση ότι η χρήση διουρητικών συνδέθηκε με χειρότερα κλινικά αποτελέσματα είναι συνεπή με μια πρόσφατη πληθυσμό -με βάση μελέτη στην οποία συμμετείχαν 3.967 ασθενείς με CRC, που δείχνει μια στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου θανάτου με θειαζιδικά διουρητικά χρήση [15]. Επίσης, πρόσφατες μελέτες σε γαστροοισοφαγικής και καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου έδειξαν ότι ΡΡΙ χρησιμοποιούν επηρέασε αρνητικά την αποτελεσματικότητα της καπεσιταβίνης συν οξαλιπλατίνη και erlotinib, αντίστοιχα [16, 17] που υποδηλώνει ότι τουλάχιστον για φάρμακα από το στόμα (π.χ., καπεσιταβίνη στη μελέτη μας) , η χρήση PPI μπορεί να σχετίζεται με αλλαγμένη την απορρόφηση και μειωμένη αποτελεσματικότητα.

Τα ευρήματά μας (διάμεση διάρκεια της bevacizumab επεξεργασία για ολόκληρη την μη-χειρουργική ομάδα των 11,4 μηνών, και OS 20.5 [95% CI, 19,5 – 23,0 ] για το σύνολο του πληθυσμού) είναι σε μεγάλο βαθμό συνεπής με τα ευρήματα από την αρχική φάση ΙΙΙ τυχαιοποιημένες μελέτες και τέσσερις φάσης IV μελέτες παρατήρησης (επιβίωση χωρίς εξέλιξη [PFS] από 5,4 έως 14 μήνες και το λειτουργικό σύστημα που κυμαίνονται μεταξύ 20,3 έως 24,8 μήνες) [6-10, 18 -22]. Ευρήματα μπορεί να διαφέρουν μεταξύ των μελετών /ομάδες ανάλογα με τη σπονδυλική στήλη χημειοθεραπείας που χρησιμοποιούνται, χρονικό πλαίσιο της μελέτης, η επιλογή των ασθενών και συνοδά νοσήματα, και τις απαιτήσεις διαστήματα για την περιοδική αξιολόγηση του ασθενούς.

Τα ευρήματά μας για την υποομάδα των ασθενών στην ομάδα μη-χειρουργική επέμβαση οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με bevacizumab συν FP μόνο (διάμεση ηλικία, 77 χρόνια? διάμεση DOT, 9,8 μήνες) είναι σύμφωνες με αυτές που αναφέρονται στην τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης ΙΙΙ AVEX τη συμμετοχή 280 CRC ηλικιωμένους ασθενείς με μεταστατικό (διάμεση ηλικία, 76 ετών) που έλαβαν θεραπεία με αυτό το σχήμα , όπου η PFS ήταν 9,1 (95% CI, 07.03 – 11.04) μήνα [23]. Επίσης, τα ευρήματά μας για την χειρουργική ομάδα είναι συνεπείς με αυτές της φάσης ΙΙΙ EORTC 40983 δίκη που περιλαμβάνουν 364 ασθενείς με χειρουργικά εξαιρέσιμων ηπατικές μεταστάσεις από CRC, όπου το λειτουργικό σύστημα για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε περιεγχειρητική θεραπεία οξαλιπλατίνη-based (χωρίς bevacizumab) ήταν 61,3 μήνες [24] .

Στη μελέτη μας, FP-O και FP-Ι ήταν εξίσου αποτελεσματική με τη σπονδυλική στήλη χημειοθεραπεία, σύμφωνα με προηγούμενες αναφορές [18, 25, 26]. Επιπλέον, λαμβάνουν και τα δύο σχήματα (διαδοχικά) συνδέθηκε με βελτιωμένα αποτελέσματα? Ωστόσο, η ακολουθία του χρησιμοποιώντας αυτά τα σχήματα δεν έχει σημασία, σύμφωνα με τις προηγούμενες προ-bevacizumab μελέτες εποχής συγκρίνοντας τις αλληλουχίες αυτές [27].

μοτίβα θεραπεία παρατηρήθηκε στη μελέτη μας, είναι συνεπείς με αυτές που αναφέρονται σε μελέτες που βασίζονται στην κοινότητα, συμπεριλαμβανομένων η BRiTE, BEAT, και ο Κριός με FP-O που χρησιμοποιούνται πιο συχνά από ό, τι FP-Ι ως η ραχοκοκαλιά χημειοθεραπεία [18, 19, 25]. Η διαφορά στα πρότυπα μεταχείρισης μεταξύ Χειρουργικής και Μη-χειρουργική επέμβαση σε ασθενείς με FP-O πιο συχνή στην Χειρουργική ομάδα και FP-Ι πιο συχνές στην ομάδα μη-χειρουργική επέμβαση είναι σύμφωνη με τις κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας για την προεγχειρητική διαχείριση [28], και η γνωστές διαφορές στο προφίλ της ηπατικής τοξικότητας μεταξύ των 2 σχήματα [29].

η μελέτη μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Η ανάλυση των δεδομένων της πραγματικής ζωής περιορίζεται από τη φύση τους αναδρομική φύση της ανάλυσης αυτής και, ως εκ τούτου ενώσεις με κακή έκβαση, όπως αυτές που παρατηρούνται σε ασθενείς που χρησιμοποιούν ναρκωτικά και τα κορτικοστεροειδή μπορεί να αντανακλά απλά κακή κατάσταση απόδοσης. Επίσης, μερικές από τις υποομάδες στην ανάλυση είναι σχετικά μικρές περιορίζει την ικανότητά μας να εξαχθούν συμπεράσματα (δηλαδή, για cetuximab ως 2

ου γραμμή θεραπείας σε ασθενείς W.T. KRAS). Επιπλέον, η παρούσα ανάλυση είναι περιορισμένη, δεδομένου ότι δεν ασχολείται με την ασφάλεια. Το επόμενο βήμα στην εξέλιξη αυτού του μέσου πληροφορικής θα περιλαμβάνει συμπερίληψη παραμέτρους ενδεικτικές των ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. νοσηλεία για υποστηρικτική φροντίδα, μεταγγίσεις αίματος).

Συμπεράσματα

Στην παρούσα μελέτη περιγράφουμε ένα μυθιστόρημα εργαλείο και πώς η εφαρμογή της μπορεί να παρέχει κλινικά σημαντικές ιδέες που θα μπορούσαν να διευκολύνουν την ακριβή φροντίδα των ασθενών. Στο μέλλον, ένα τέτοιο εργαλείο μπορεί να αναπτυχθεί περαιτέρω σε ένα «πραγματικό» εργαλείο μηχανικής μάθησης που «μαθαίνει» από ένα σύνολο δεδομένων που είναι προοπτικά και ενημερώνεται συνεχώς με τη συσσώρευση των δεδομένων της πραγματικής ζωής και την ενσωμάτωση των σύγχρονων θεραπευτικών προσεγγίσεων, και επιτρέπει στους γιατρούς να κάνουν καλύτερα ενημερωμένες αποφάσεις για τη θεραπεία και να μάθουν από την εμπειρία των συνομηλίκων τους.