Αφηρημένο

Ο προσδιορισμός του επιπέδου έκφρασης του υποδοχέα του παράγοντα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού 2 (HER2) στον ιστό του όγκου έχει μεγάλη σημασία για την εξατομικευμένη θεραπεία σε καρκίνο του στομάχου. Αν και αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει κατά πόσον ορού HER2 μπορεί να χρησιμεύσει ως υποκατάστατο ιστού κατάσταση του HER2, τα αποτελέσματα ήταν ασυνεπής. Ως εκ τούτου, εκτελείται μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων κλινικών μελετών, σε μια προσπάθεια για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος. PubMed, Embase, Web of Science, η Cochrane Library και Science Direct είχαν ερωτηθεί για τις επιλέξιμες μελέτες που θα μπορούσε να παρέχει επαρκή δεδομένα για την κατασκευή 2 × 2 πίνακες έκτακτης ανάγκης. Η ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση αξιολογήθηκε σύμφωνα με το αναθεωρημένο Αξιολόγησης της Ποιότητας της διαγνωστικές μελέτες Ακρίβεια (QUADAS-2) κριτήρια. Ο δείκτης συγκεντρώνονται ευαισθησία, ειδικότητα και διαγνωστικές πιθανότητες (DOR) υπολογίστηκαν για τις επιλέξιμες μελέτες. Η περίληψη λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη (SROC) καμπύλη κατασκευάστηκε και η περιοχή κάτω από την SROC (AUSROC) χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογήσει τη συνολική διαγνωστική απόδοση. Οκτώ μελέτες που περιελάμβαναν συνολικά 1170 συμμετέχοντες συμπεριλήφθηκαν σε μας μετα-ανάλυση. Η συγκεντρωτική ευαισθησία, ειδικότητα και DOR ήταν 0,39 (95% CI: 0,21 – 0,61), 0,98 (95% CI: 0,87 – 1,00), και 27 (95% CI: 9-81), αντίστοιχα. Η AUSROC ήταν 0,77 (95% CI: 0,73-0,80) και οικόπεδο χοάνη Ντικς πρότεινε την απουσία συστηματικού σφάλματος εκ δημοσίευσης (p = 0,91). Ανάλυση μετα-παλινδρόμησης έδειξε ότι η επίδρασή όριο ήταν η κύρια πηγή της ετερογένειας. Δοκιμασίες για την αξιολόγηση των επιπέδων HER2 στον ορό είναι πολύ συγκεκριμένες και καταδεικνύουν μέτρια διαγνωστική απόδοση για το καθεστώς του ιστού HER2 στο γαστρικό καρκίνο

Παράθεση:. Zhang K, Cui J, Xi Η Bian S, Ma L, Shen W, et al . (2015) του ορού HER2 είναι ένας πιθανός υποκατάστατο ιστών HER2 Κατάσταση στο γαστρικό καρκίνο: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 10 (8): e0136322. doi: 10.1371 /journal.pone.0136322

Επιμέλεια: Elda Tagliabue, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Ιταλία

Ελήφθη: 17 Μάρτη 2015? Αποδεκτές: δεύτερης Αυγούστου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 20 Αυγούστου του 2015

Copyright: © 2015 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φύση Επιστημών της Κίνας, μια επιχορήγηση από το Λαϊκό Απελευθερωτικό στρατό Ιατρική Τεχνολογία (Νο 81272698, 81101883, 81172368). του έργου για την προώθηση της Νεολαίας (13QNP185), επιδότηση από το ειδικό Επιστημονικό Ίδρυμα Ερευνών του τομέα υγείας από την Εθνική Επιτροπή υγείας και Οικογενειακού Προγραμματισμού της Κίνας (Νο 201302016), επιχορήγηση από την έρευνα για την υγεία των κεφαλαίων και την ανάπτυξη των ειδικών (Νο 2011 -5001-01), επιχορήγηση από το πρόγραμμα ταμείο ιατρικής και υγειονομικής έρευνας PLA (No.11BJZ17), επιχορήγηση από το βασικό έργο PLA ιατρικής Τεχνολογίας της επιστημονικής έρευνας στα 12 ερευνητικά έργα στον 12ο πενταετές σχέδιο (Νο BWS12J049), και μια επιχορήγηση από το σχέδιο που υποστηρίζεται από το Εθνικό Υψηλής Τεχνολογίας Έρευνας και Ανάπτυξης του Προγράμματος της Κίνας (Αρ 2012AA02A504)

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν αντικρουόμενα συμφέροντα

Εισαγωγή

Τα τελευταία χρόνια έχει παρατηρηθεί πρωτοποριακή πρόοδος στην εφαρμογή της εξατομικευμένης θεραπείας που βασίζεται σε γενετικό υπόβαθρο του ασθενούς. Για καρκίνο του στομάχου, το 2010 φάσης ΙΙΙ τραστουζουμάμπη για Γαστρικό Καρκίνο (ToGA) κλινική δοκιμή απέδειξε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του trastuzumab στη διαχείριση του υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2) -θετικό προχωρημένο γαστρικό ή γαστροοισοφαγική συμβολή (GEJ) καρκίνου [1 ]. HER2 κωδικοποιείται από το

HER2 /neu ογκογονιδίου

και ανήκει στην οικογένεια HER υποδοχέων κινάσης τυροσίνης. Αυτοί οι υποδοχείς παίζουν έναν κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση διαφόρων κυτταρικών διεργασιών συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης, της επιβίωσης και τη μετανάστευση, και αντιπροσωπεύουν υποψήφιος μοριακών θεραπευτικών στόχων σε ένα φάσμα τύπων καρκίνου [2]. Η υπερέκφραση του HER2 παρατηρείται σε 6% έως 35% των γαστρικών καρκίνων [3] και η σχέση μεταξύ αυτού και υπερέκφραση πρόγνωση ασθενής παραμένει αμφιλεγόμενη [4-6]. ασθενείς HER2-θετικό καρκίνο του στομάχου με πληρούν τις προϋποθέσεις για θεραπεία trastuzumab βάσης και, ως εκ τούτου, ο προσδιορισμός της κατάστασης του HER2 στον ιστό του όγκου του ασθενούς έχει μεγάλη σημασία πριν από τη χορήγηση των αντι-HER2 στοχευμένη θεραπεία.

Στην τρέχουσα κλινική πρακτική , τα δείγματα ιστού που ελήφθη με χειρουργική επέμβαση ή βιοψία χρησιμοποιούνται κυρίως για την αξιολόγηση κατάσταση HER2 ενός ασθενούς μετά από ανάλυση με ανοσοϊστοχημεία (IHC) ή φθορισμού in situ υβριδισμού (FISH) [7, 8]. Ωστόσο, αυτές οι επεμβατικές διαδικασίες δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί κατ ‘επανάληψη για να ελέγξετε για δυναμικές αλλαγές στην κατάσταση του HER2 κατά τη διάρκεια της θεραπείας του ασθενούς ή την παρακολούθηση επειδή αντιπροσωπεύουν πρακτικό μεθόδους για την ανταπόκριση στη θεραπεία παρακολούθησης. Επιπλέον, επιπλοκές που σχετίζονται με βιοψία μπορεί να συναντήσει [9]. Επιπλέον, αντικρουόμενα αποτελέσματα από την IHC ή ανάλυση FISH, που μπορεί να προκύψουν λόγω των μεταβολών στις διαδικασίες επεξεργασίας του δείγματος μεταξύ των διαφόρων εργαστηρίων, η ύπαρξη των μη τυποποιημένων δοκιμασιών και τα συστήματα βαθμολόγησης, ή την εγγενή ανομοιογένεια στο εσωτερικό των κυττάρων του όγκου, μπορεί επίσης να αποδειχθεί προβληματική [10, 11]. Εν όψει αυτών των πιθανών μειονεκτημάτων, οι ερευνητές έχουν γίνει όλο και περισσότερο ενδιαφέρονται για την ανάπτυξη πιο βολικό, να αναπαραχθεί και λιγότερο επεμβατικές μεθόδους ανίχνευσης για τον εντοπισμό HER2-θετικούς ασθενείς.

Το επίπεδο έκφρασης του HER2 στον ορό αντιπροσωπεύει μια μη επεμβατική βιοδεικτών που θα μπορούσε να συμπληρώσει τις τρέχουσες Ο έλεγχος του HER2. Μελέτες έχουν αποκαλύψει ένα σχετικά υψηλό ποσοστό αντιστοιχίας μεταξύ αυξημένων επιπέδων HER2 ορού και θετική κατάσταση του HER2 σε καρκινικούς ιστούς [12, 13]. Έχει επίσης αναφερθεί ότι HER2 ορό θα μπορούσε δυνητικά να χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση του καρκίνου του μαστού υποτροπή [14]. Σε σύγκριση με βιοψία, ανάλυση HER2 ορού παρέχει μία πιο επαναλήψιμη και κατάλληλη επιλογή ως γενική δοκιμή διαλογής για τον χαρακτηρισμό των γενετικό προφίλ ενός ασθενούς με καρκίνο, και ως εκ τούτου θα επωφελούνταν σημαντικά το πεδίο της στοχευμένης θεραπείας του καρκίνου. Όσον αφορά τον καρκίνο του στομάχου, του αρκετά κλινικά κέντρα διερεύνησαν συσχετισμούς μεταξύ του ορού και HER2 κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά εκτός από ιστό HER2 κατάσταση των ασθενών [15-17]. Οι αλλαγές στα επίπεδα HER2 ορό κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας έχουν αναφερθεί ότι συσχετίζονται με απόκριση σε χημειοθεραπεία σε ασθενείς με HER2-θετικούς όγκους [18]. Παρ ‘όλα αυτά, αυτές οι μελέτες διαφέρουν σε πολλές πτυχές, όπως το μέγεθος ομάδα, ο χρόνος δειγματοληψίας, όγκου-node-μετάσταση (TNM) στάδιο, και τιμές αποκοπής, τα οποία περιπλέκουν την ικανότητα να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

Αυτή η μελέτη μας, επομένως, σε μια μετα-ανάλυση για τη διερεύνηση της διαγνωστικής ακρίβειας του HER2 στον ορό για τον προσδιορισμό του όγκου κατάσταση του HER2. Για το καλύτερο της γνώσης μας, το έργο αυτό δεν έχει γίνει στο παρελθόν.

Μέθοδοι

Η μετα-ανάλυση διεξήχθη σύμφωνα με τις τυποποιημένες κατευθυντήριες γραμμές για συστηματικές ανασκοπήσεις της διαγνωστικής ακρίβειας δοκιμής [19] και να χρησιμοποιηθούν τα Προϊόντα Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση [20] ως το πρότυπο για την υποβολή εκθέσεων (S1 PRISMA Checklist).

στρατηγική αναζήτησης

PubMed, Embase, Web της Επιστήμης, οι Cochrane Library και Science Direct ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων αναζητήθηκαν για τις καταχωρήσεις που καταγράφονται από τη στιγμή της σύστασής της βάσης δεδομένων έως τις 17 Ιανουαρίου, 2015. τα στοιχεία από τις ακόλουθες τρεις κατηγορίες εφαρμόστηκαν σε διάφορους συνδυασμούς, όταν βάσεις δεδομένων: ( «ορό» ή » διαλυτό ») και (« παράγοντας υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού 2 «ή» HER2 »ή« c-erbB-2 «) και (» γαστρικού καρκίνου «ή» νεόπλασμα του στομάχου «ή» όγκου του στομάχου «). Αγγλικά περιορισμό γλώσσας εφαρμόστηκε σε όλες τις αναζητήσεις. άρθρα ανασκόπησης και λίστες αναφοράς ήταν επίσης το χέρι ελέγχονται για σχετικές μελέτες.

Μελέτη επιλογή

Δύο ερευνητές αξιολόγησαν την ανεξάρτητα την αφηρημένη και τον τίτλο της κάθε δημοσίευση για να προσδιορίσει τα αντικείμενα που ήταν πιθανό να εκτιμηθεί η διαγνωστική αξία του HER2 ορού σε γαστρικό καρκίνο. Όταν εντοπίστηκαν τέτοια αντικείμενα πλήρη κείμενα υποβλήθηκαν σε περαιτέρω διαλογή για να αξιολογηθεί ενδιαφέρον της μελέτης. Επιλέξιμοι μελέτες επιλέχθηκαν σύμφωνα με τα ακόλουθα κριτήρια συμπερίληψης: i) τα επίπεδα έκφρασης του ορού και ιστών HER2 ανιχνεύθηκαν σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο? ii) η διάγνωση του καρκίνου του στομάχου επιβεβαιώθηκε με ιστοπαθολογικές ή κυτταρολογική εξέταση? iii) επαρκή στοιχεία ήταν διαθέσιμα για την κατασκευή ενός πίνακα έκτακτης 2 × 2. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν ως ακολούθως: i) αντίγραφα? ii) περιλήψεις συνεδρίου, σχόλια, επιστολές και οι δοκιμές σε ζώα? iii) ανεπαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό για την ευαισθησία και ειδικότητα, δηλαδή, ψευδή και αληθινή θετικά και τα αρνητικά δεν ήταν διαθέσιμα. Όταν υπήρχε αβεβαιότητα σχετικά με την επιλεξιμότητα, η συζήτηση θα διεξαχθεί μεταξύ των δύο ανακριτές και ανώτερος ερευνητής μέχρι να επιτευχθεί συναίνεση.

εξόρυξης δεδομένων και την ποιότητα

αξιολόγηση

Δύο ερευνητές ανεξάρτητα εξαγόμενα δεδομένα από κάθε μελέτη , όπως επώνυμο του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, είναι εγγεγραμμένοι συμμετέχοντες, το στάδιο TNM, μείζων υποτύπος του όγκου (ταξινόμηση της Lauren), οι μέθοδοι ανίχνευσης HER2 ορού, η τιμή αποκοπής, καθώς και τον αριθμό των αληθώς θετικά (TP ), ψευδώς θετικά (FP), ψευδώς αρνητικά (FN) και αληθή αρνητικά (TN). Όταν διαφορετικές τιμές cut-off χρησιμοποιήθηκαν στην ίδια μελέτη, η προ-καθορισμένη τιμή και η σχετική ευαισθησία και ειδικότητα εξήχθησαν [16, 21].

Η μεθοδολογική ποιότητα της κάθε επιλέξιμης μελετών αξιολογήθηκε με τη βοήθεια της η αναθεωρημένη αξιολόγησης της ποιότητας της διαγνωστικές μελέτες Ακρίβεια (QUADAS-2) κριτήρια [22], η οποία αποτελείται από τέσσερις βασικούς τομείς που συζητούν την επιλογή των ασθενών, δοκιμή δείκτη, πρότυπο αναφοράς και τη ροή και τη χρονική στιγμή. Κάθε τομέας ασχολείται με τον κίνδυνο μεροληψίας, ενώ τα τρία πρώτα πεδία ασχολείται επίσης με τις ανησυχίες όσον αφορά την εφαρμογή. Οι σηματοδότηση ερωτήσεις που περιλαμβάνονται για να βοηθήσουν την απόφαση όσον αφορά τον κίνδυνο μεροληψίας και τις ανησυχίες με δυνατότητα εφαρμογής. Τα ερωτήματα απαντά ως «ναι», «όχι» ή «ασαφής» και διατυπώνονται έτσι ώστε να «ναι» συνεπάγεται χαμηλό κίνδυνο μεροληψίας /ανησυχίες και «όχι» συνεπάγεται υψηλό κίνδυνο μεροληψίας /ανησυχίες.

Η στατιστική ανάλυση

Ένα 2 × 2 πίνακα κατασκευάστηκε για να υπολογιστεί η ευαισθησία, η ειδικότητα, η θετική αναλογίες πιθανότητα (ΔΔΔ), αρνητικός λόγος πιθανότητας (NLR) και τη διαγνωστική αναλογία πιθανοτήτων (DOR) με τη χρήση διδιάστατων μοντέλα παλινδρόμησης, όπως συνιστάται από το Ακρίβεια Cochrane διαγνωστικού ελέγχου της ομάδας εργασίας [19]. Η διμεταβλητή μοντέλο λαμβάνει υπόψη τη δυνητική επίδραση trade-off ανάμεσα στην ευαισθησία και ειδικότητα [23]. Το ΔΔΔ υπολογίζεται ως εξής: ευαισθησία /(1-εξειδίκευση), ενώ το NLR υπολογίζεται ως εξής: (1-ευαισθησία) /ειδικότητα. Σε γενικές γραμμές, μια ΔΔΔ & gt? 5.0 και NLR & lt? 0.2 θεωρήθηκαν κλινικά χρήσιμες [24, 25]. DOR είναι μια επικράτηση-ανεξάρτητο δείκτη που συνδυάζει την ευαισθησία και ειδικότητα, και υπολογίζεται ως εξής: ΔΔΔ /NLR [26]. Η περίληψη λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη (SROC) καμπύλη κατασκευάστηκε και η περιοχή κάτω από την SROC (AUSROC) υπολογίζεται.

Το

I

2

στατιστική [27], η οποία περιγράφει το ποσοστό της συνολικής διακύμανσης μεταξύ των μελετών που αποδίδεται στην ετερογένεια παρά ευκαιρία, χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί μεταξύ μελέτη ετερογένεια, με μια τιμή που υπερβαίνει το 50% αναφέρει την ύπαρξη σημαντικής ετερογένειας. Η

I

2

στατιστική υπολογίζεται ως εξής: 100% × (Q-DF) /Q, όπου Q είναι η ετερογένεια στατιστική και df Cochran είναι βαθμούς ελευθερίας. Η αξία των

I

2

κυμαίνεται από 0-100%, με 0% συνεπάγεται καμία παρατηρούμενη ετερογένεια, και μεγαλύτερες τιμές που υποδεικνύει αύξηση της ετερογένειας. Η ετερογένεια που προκαλείται από την επίδραση κατώφλι αξιολογήθηκε με συντελεστή συσχέτισης Spearman, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [28-30]. Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση μετα-παλινδρόμησης για την ανίχνευση της ποσότητας του αποτελέσματος ετερογένειας μη-όριο μεταξύ των μελετών. Ντικς χοάνη οικόπεδο εφαρμόστηκε για την αξιολόγηση μεροληψία δημοσίευσης και ένα επίπεδο σημαντικότητας α = 0,05 χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστεί η στατιστική σημασία [31].

Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού Stata (έκδοση 12.0, StataCorp, College Station, Texas ΗΠΑ).

Αποτελέσματα

Μετά την εξαίρεση επαναλήψεις, η αρχική αναζήτηση απέδωσε 1504 αρχεία, από τα οποία 15 είδη θεωρούνται δυνητικά κατάλληλα για να συμπεριληφθούν στην μετα-ανάλυση. Μετά από επανεξέταση των άρθρων πλήρους κειμένου, ένα ακόμη επτά αποκλείστηκαν [32-38], αφήνοντας ένα σύνολο οκτώ άρθρα για τη συγκεντρωτική ανάλυση [15-18, 21, 39-41]. Ένα διάγραμμα ροής που συνοψίζει τη διαδικασία επιλογής για την επιλεξιμότητα μελέτης φαίνεται στο Σχ 1.

Η

Ένα σύνολο 1.170 ασθενών με καρκίνο του στομάχου συμπεριλήφθηκαν στην μετα-ανάλυση με τη μέση ηλικία των ασθενών μεταξύ των μελετών που κυμαίνονται από 53 έως 71 χρόνια. Τέσσερις μελέτες διενεργήθηκαν αναδρομικά τρόπο, ενώ τα υπόλοιπα δεν διευκρίνισε το σχεδιασμό. Επτά μελέτες πήραν δείγματα αίματος πριν από οποιαδήποτε θεραπεία και μια μελέτη πήραν δείγματα μετά τη θεραπεία. Ο επιπολασμός της υπερέκφραση του HER2 σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο σε όλες τις μελέτες που κυμαίνονταν από 6,7% έως 61,6%. Η βέλτιστη τιμή αποκοπής ήταν προ-καθορίζεται σε πέντε από τις μελέτες. Σε αυτές τις μελέτες χρησιμοποιήθηκε συγκέντρωση HER2 ορό 15,0 ng /ml (συνιστάται από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων για καρκίνο του μαστού) ή 15,2 ng /ml (συνιστάται στις οδηγίες του κατασκευαστή για την σχετική εμπορική κιτ). Οι υπόλοιπες τρεις μελέτες χρησιμοποιήθηκε η συγκέντρωση ορού HER2 υγιών ατόμων ελέγχου ως σημείο αποκοπής. Για τον προσδιορισμό των επιπέδων HER2 ορού, ένα χημειοφωταύγεια ανοσοαναλύσεις (CLIA) χρησιμοποιήθηκε σε πέντε από τις μελέτες και ένα ένζυμο-συνδεδεμένη ανοσορροφητική δοκιμασία (ELISA) χρησιμοποιήθηκε στις υπόλοιπες τρεις μελέτες. Τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Η

Η ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται οποίο αξιολογήθηκε σύμφωνα με QUADAS-2. Μια γραφική παρουσίαση της μεθοδολογίας αξιολόγησης των μελετών που περιλαμβάνονται φαίνεται στο Σχήμα 2.

Η

Για τους περιλαμβάνονται οι μελέτες, η συνολική συγκεντρωτική ευαισθησία ήταν 0,39 (95% CI: 0,21 – 0,61) και η συγκεντρωτική ειδικότητα ήταν 0,98 (95% CI: 0,87 – 1,00? Σχήμα 3). Η συγκεντρωτική ΔΔΔ και NLR ήταν 16,6 (95% CI: 4,5 έως 61,5) και 0,62 (95% CI: 0,46 – 0,85), αντίστοιχα. Η περιοχή κάτω από την SROC ήταν 0,77 (95% CI: 0,73-0,80? Σχήμα 4) και το DOR ήταν 27 (95% CI: 9-81). Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Fagan νομογράφημα χρησιμοποιήθηκε για να καθοριστεί πιθανότητα μετα-τεστ βασίζεται σε σταθερά πιθανότητα προ-τεστ (Σχήμα 5).

Η

Η

Η μεταξύ μελετών μεταβλητότητας (δηλαδή, ετερογένεια) βρέθηκε να είναι υψηλό τόσο για ευαισθησία (

I

2

= 80,27%) και η ειδικότητα (

I

2

= 95,67%). Στην συνέχεια διερευνήσαμε εάν υπήρχε επίδραση κατώφλι όπου μεταβολές στην ευαισθησία και την ειδικότητα συσχετίζεται με διαφορές στην τιμή αποκοπής του HER2 ορού στα περιλαμβάνονται μελέτες. Παραδόξως, διμεταβλητή ανάλυση μοντέλο αποκάλυψε ότι υπήρχε μια αρνητική συσχέτιση μεταξύ της ευαισθησίας και της ειδικότητας και ότι το 100% της ετερογένειας ήταν πιθανό να αποδοθεί στην επίδραση όριο. συντελεστής συσχέτισης του Spearman ήταν -1. Αυτό το είδος της επίδρασης μπορεί συχνά να οδηγήσει σε μια καμπύλη ώμο-όπως όταν η ευαισθησία σχεδιάζεται ως προς την ειδικότητα [23], όπως φαίνεται στο Σχ 4. Διερευνήσαμε επίσης άλλες πιθανές πηγές ετερογένειας με ανάλυση μετα-παλινδρόμησης. ΤΝΜ στάδιο, το μέγεθος της ομάδας των ασθενών, του χρόνου δειγματοληψίας, τη μέθοδο ανίχνευσης και εθνικότητα χρησιμοποιήθηκαν ως συμπαράγοντες. Μονοπαραγοντική ανάλυση μετα-παλινδρόμησης αποκάλυψε ότι το μέγεθος της ομάδας των ασθενών αντιπροσώπευαν την ετερογένεια της ευαισθησίας, ενώ ΤΝΜ στάδιο, το χρόνο δειγματοληψίας και την εθνικότητα αντιπροσώπευαν την ετερογένεια της ειδικότητας (Σχήμα 6). Ωστόσο, όταν όλα τα παραπάνω συμμεταβλητές περιλήφθηκαν σε μια κοινή μοντέλο ανάλυσης, ανάλυση μετα-παλινδρόμησης αποκάλυψε ότι καμία δεν ήταν υπεύθυνος για την ετερογένεια (σελ τιμές 0,66, 0,07, 0,68 0,79 και 0,15 για το στάδιο, το μέγεθος της ομάδας των ασθενών, ο χρόνος δειγματοληψίας, ανίχνευσης μέθοδο και την εθνικότητα, αντίστοιχα).

η

Τέλος, Ντικς οικόπεδο χοάνη έδειξε την απουσία της δημοσίευσης προκατάληψη (p = 0,91) (Σχήμα 7).

η

Συζήτηση

θεραπεία του HER2-στοχευμένες απαιτεί τον καθορισμό του καθεστώτος του HER2 σε ασθενείς με καρκίνο. Στην κλινική πρακτική, τα χειρουργικά δείγματα και βιοψία που χρησιμοποιείται συχνά για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος. Ωστόσο, χειρουργικά δείγματα δεν είναι συνήθως διαθέσιμα σε ασθενείς οι οποίοι δεν απαιτούν την εκτομή του όγκου, και βιοψία ιστού μπορεί να παρέχει ένα ψευδώς αρνητικό αποτέλεσμα, λόγω της ετερογενούς έκφρασης HER2 εντός του όγκου [42]. Χειρουργικά δείγματα και βιοψία ιστού παρέχουν μόνο περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση του HER2 ενός ασθενούς επειδή δεν επιτρέπει σε πραγματικό χρόνο εικόνα της κατάστασης HER2 κατά τη διάρκεια της εξέλιξης και θεραπείας της νόσου. Σε αντίθεση, τα επίπεδα HER2 ορού μπορούν να εξεταστούν εύκολα και κατ ‘επανάληψη, και με λιγότερο επεμβατικό τρόπο. Ορός παρακολούθηση HER2 είναι επίσης λιγότερο από χειρουργικές εντάσεως εργασίας τεχνικών και έχει τη δυνατότητα να εκτελείται με αυτοματοποιημένα δοκιμασίες επιτρέπουν μια αντικειμενική ανάλυση. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει υψηλά ποσοστά αντιστοιχίας μεταξύ της συγκέντρωσης HER2 ορού και ιστών κατάσταση του HER2 [12, 43]. Στο παρόν μας μετα-ανάλυση, βρήκαμε ότι HER2 στον ορό έδειξαν υψηλή ειδικότητα για την ανίχνευση του ιστού κατάσταση του HER2 στον καρκίνο του στομάχου.

Η AUSROC παρέχει μια συνολική εκτίμηση της διαγνωστικής απόδοσης. Σύμφωνα με τις προτεινόμενες κατευθυντήριες γραμμές για την ερμηνεία της αξίας AUSROC [44], HER2 ορό είχε μια μέτρια (0,7 & lt? AUC & lt? 0.9) διάγνωσης ικανότητα να διακρίνουν ασθενείς με γαστρικό καρκίνο HER2-θετικό από HER2-αρνητικούς ασθενείς. Η DOR μπορεί να πάρει τιμές μεταξύ μηδέν και το άπειρο, με τις υψηλότερες τιμές που υποδεικνύει την καλύτερη απόδοση της δοκιμής διακρίσεις. συγκεντρωτική ανάλυση μας έδωσε ένα DOR 27, υποδεικνύοντας μία μέτρια διαγνωστική αξία του ορού HER2 σε πρόβλεψη κατάσταση όγκου HER2. Σε κλινικό περιβάλλον, είναι σημαντικό να γνωρίζουμε πώς ένα συγκεκριμένο αποτέλεσμα του τεστ προβλέπει τον κίνδυνο της ανωμαλίας, έτσι αναλογίες πιθανότητας χρησιμοποιείται συχνά, που δείχνουν το βαθμό στον οποίο μια δεδομένη δοκιμή θα αυξήσει ή να μειώσει την πιθανότητα της ύπαρξης της νόσου [24]. νομογράφημα Fagan είναι ένα γραφικό εργαλείο που βοηθά κλινικοί γιατροί χρησιμοποιούν τα αποτελέσματα των δοκιμών για την εκτίμηση πιθανότητας ενός ασθενούς που έχει ασθένεια [45]. Στο νομογράφημα, μια γραμμή που χαράσσεται από την πιθανότητα προ-τεστ του ασθενούς (συνήθως υπολογίζεται σύμφωνα με τοπικά δεδομένα επιπολασμού και δημοσιεύονται εκθέσεις) μέσω του λόγου πιθανότητας της δοκιμής διασταυρώνεται με την πιθανότητα μετα-τεστ, το οποίο δείχνει ευκαιρία του ασθενούς με τη νόσο αφού γίνουν γνωστά τα αποτελέσματα των δοκιμών. Στο Σχήμα 5, με μία συγκεντρωτική ΔΔΔ της 17ης και μια υποθετική πιθανότητα προ-τεστ του 16% (η μέση επικράτηση για τις οκτώ μελέτες), με τη χρήση των HER2 ορού ως δοκιμή για HER2-θετική διάγνωση των όγκων θα αυξήσει την μετα-τεστ πιθανότητα έως 76%, πράγμα που σημαίνει ότι η πιθανότητα των ασθενών με καρκίνο του στομάχου έχουν θετικές αυξήσεις κατάσταση από 16% σε 76% σε περίπτωση ενός θετικού τεστ ορού HER2 HER-2 ιστό. Αντίθετα, με συγκεντρωτικές NLR του 0,62, η πιθανότητα μετα-τεστ μειώνεται από 16% σε 11% μετά από μια αρνητική δοκιμασία ορού-HER2. Ως εκ τούτου, τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι το αποτέλεσμα της δοκιμής του HER2 στον ορό είναι μέτριας διαγνωστική αξία για τον καθορισμό του καθεστώτος του HER2 του ασθενούς.

Τα συγκεντρωτικά εκτιμήσεις της ευαισθησίας και της ειδικότητας συνδέθηκαν με ένα

I

2

του 80,27% και 95,67% αντίστοιχα, υποδηλώνοντας την παρουσία της ετερογένειας. Προς έκπληξή μας, η διμεταβλητή ανάλυση μοντέλο αποκάλυψε ότι όλα ετερογένεια ήταν πιθανό να είναι το αποτέλεσμα της επίδρασης κατωφλίου. επίδραση όριο συμβαίνει όταν οι μελέτες που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση χρησιμοποιούν διαφορετικές αριθμητικές τιμές cut-off για να ορίσετε ένα αποτέλεσμα της δοκιμής ως θετικής [19]. Οι τιμές αποκοπής σε διαγνωστικές δοκιμές αντιπροσωπεύουν σημαντική ανησυχία ως διαφορετικά κατώτατα όρια μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολές στην ευαισθησία και την ειδικότητα. Από τις μελέτες που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση, πέντε χρησιμοποιείται cut-off σημεία που προτάθηκαν είτε από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων για καρκίνο του μαστού ή από τον κατασκευαστή του συγκεκριμένου εμπορικού κιτ που χρησιμοποιείται σε μια μελέτη. Οι υπόλοιπες τρεις μελέτες που χρησιμοποιούνται επίπεδα HER2 ορού υπολογίζεται για υγιή άτομα ελέγχου ως σημείο αποκοπής και αυτές τις συγκεντρώσεις έλεγχο κυμαινόταν μεταξύ των τριών μελετών. Χρησιμοποιώντας τα κατώτατα όρια που θεσπίστηκαν για τον καρκίνο του μαστού μπορεί να είναι ακατάλληλη για τους ασθενείς με καρκίνο του στομάχου. Peng et al. έχουν εντοπίσει τη βέλτιστη αποκοπής σημείο του HER2 ορού ως 10,65 ng /ml για ασθενείς με γαστρικό καρκίνο, το οποίο είναι χαμηλότερο από το σημείο 15.0 ng /ml αποκοπής εφαρμοστεί γενικότερα [21]. Όταν χρησιμοποιείτε αυτό το 10,65 ng /ml όριο, ROC ανάλυση απέδωσε μια καλύτερη ευαισθησία σε σύγκριση με εκείνη που λαμβάνεται για το 15,0 ng /ml όριο (67,4% έναντι 40%), ενώ η ειδικότητα παρέμεινε αμετάβλητο στο 78,9%. Ωστόσο, σε μια άλλη μελέτη [16], η βέλτιστη τιμή αποκοπής HER2 ορού για την πρόβλεψη των ιστών κατάσταση του HER2 στο γαστρικό καρκίνο βρέθηκε να είναι 16,35 ng /ml, η οποία υπερβαίνει το 15,0 ng /ml όριο. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η βέλτιστη HER2 ορού τιμή αποκοπής για τους ασθενείς με καρκίνο του στομάχου μπορεί να διαφέρει από εκείνη που χρησιμοποιείται για ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Kong et al. έχουν ακόμη και πρότεινε ότι οι διαφορετικές εθνικότητες έχουν διαφορετικές τιμές cut-off και ότι μπορεί να είναι ευεργετική για τη δημιουργία τιμές αποκοπής για κάθε εθνοτική πληθυσμού [46]. Αυτός είναι ένας τομέας της έρευνας που δικαιολογεί σαφώς περαιτέρω έρευνα.

Για να εξερευνήσετε άλλους πιθανούς παράγοντες που μπορεί να ευθύνονται για την ετερογένεια, πραγματοποιήσαμε επίσης ανάλυση μετα-παλινδρόμησης. Ανάλυση πολυμεταβλητών μετα-παλινδρόμησης αποκάλυψε ότι το στάδιο TNM, το μέγεθος της ομάδας των ασθενών, ο χρόνος δειγματοληψίας, τη μέθοδο ανίχνευσης, και η εθνικότητα δεν ήταν υπεύθυνοι για την ετερογένεια. Το εύρημα αυτό υποστηρίζεται περαιτέρω προηγούμενο αποτέλεσμα μας ότι η ετερογένεια ήταν πιθανό να είναι εξ ολοκλήρου το αποτέλεσμα της επίδρασης κατωφλίου. Εν όψει του μικρού αριθμού μελετών που περιλαμβάνονται στην ανάλυσή μας, θα ερμηνεύσει τα δεδομένα σε έναν πιο προσεκτικό τρόπο και να δείχνουν ότι ο σχετικά μικρός αριθμός των επιλέξιμων μελέτες μπορεί να θέσει σε κίνδυνο την εξουσία της δοκιμής.

Είναι σημαντικό να αναγνωρίζουν τους πιθανούς περιορισμούς της παρούσας μετα-ανάλυση. Πρώτον, παρά μια σε βάθος αναζήτηση αρκετών ηλεκτρονικών βάσεων δεδομένων, ο αριθμός των περιελάμβανε μελέτες ήταν μικρός. Δεύτερον, όλες τις μελέτες ήταν από την Ασία, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε κάποια εγγενή προκατάληψη. Τρίτον, δεν θα μπορούσαμε να καθορίσει την ιδανική τιμή αποκοπής για τη δοκιμή HER2 ορού, διότι τα πρωτογενή δεδομένα δεν δόθηκαν στις δημοσιευμένες εκθέσεις. Οι μεγάλης κλίμακας προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες που απαιτούνται για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος. Τέταρτον, τα αποτελέσματα της αξιολόγησης της ποιότητας φαίνεται στο Σχήμα 2 δείχνουν ότι υπήρχε ενδεχόμενο κίνδυνο μεροληψίας και ανησυχίες σχετικά με εφαρμογή στη διαδικασία επιλογής των ασθενών στις μελέτες που περιλαμβάνονται.

Για το καλύτερο της γνώσης μας, η μελέτη μας αποτελεί η αναφέρθηκε για πρώτη μετα-ανάλυση που κατευθύνεται στην αξιολόγηση της κλινικής χρησιμότητας ορού HER2 στη διάγνωση της κατάστασης των όγκων HER2. Η ανάλυσή μας έδειξε ότι HER2 στον ορό είχαν υψηλή ειδικότητα και μέτρια διαγνωστική αξία για τη διάκριση ασθενείς με γαστρικό καρκίνο HER2-θετικό από ασθενείς HER2-αρνητικό, γεγονός που υποδηλώνει το δυναμικό του ως ένα υποκατάστατο βιοδείκτη της κατάστασης HER2. Προοπτικές μελέτες είναι πλέον αναγκαία για την επικύρωση περαιτέρω τα ευρήματά μας. Ειδικότερα, η δυνατότητα να προβλέψουμε την πρόγνωση του ασθενούς και την ανταπόκριση με την παρακολούθηση των επιπέδων HER2 στον ορό κατά τη διάρκεια της εξέλιξης της νόσου και εγγυάται τη θεραπεία επιπλέον έρευνα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 PRISMA Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0136322.s001

(DOC)