Αφηρημένο

Συγκρότημα ασθένεια όπως ο καρκίνος αποτελέσματα από τις αλληλεπιδράσεις των πολλαπλών γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Μελετώντας αυτούς τους παράγοντες μεμονομένα δεν μπορεί να εξηγήσει τον υποκείμενο παθογενετικό μηχανισμό της νόσου. Multi-αναλυτική προσέγγιση, συμπεριλαμβανομένης της λογιστικής παλινδρόμησης (LR), ταξινόμηση και δέντρο παλινδρόμησης (CART) και μείωσης διάστασης πολυπαραγοντική (MDR), εφαρμόστηκε σε 188 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα και 290 ελέγχους για να εξερευνήσετε υψηλής αλληλεπιδράσεις προκειμένου μεταξύ ξενοβιοτικών γονίδια μεταβολισμού και περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου . Το κάπνισμα έχει αναγνωριστεί ως ο κυριότερος παράγοντας κινδύνου από τις τρεις αναλυτικές προσεγγίσεις. Ξεχωριστά,

CYP1A1 * 2A

πολυμορφισμού συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (OR = 1,69? 95% CI = 1,11 – 2,59, p = 0,01), ενώ

EPHX1

Tyr113His και

SULT1A1

Arg213His ανατίθενται μειωμένο κίνδυνο (OR = 0,40? 95% CI = 0,25-0,65, p & lt? 0.001 και OR = 0,51? 95% CI = 0,33 – 0,78, p = 0,002 αντίστοιχα). Σε καπνιστές,

EPHX1

Tyr113His και

SULT1A1

Arg213His πολυμορφισμούς μείωσε τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, ενώ

CYP1A1 * 2A, CYP1A1 * 2C

και

GSTP1

Ile105Val μεταδίδεται αυξημένο κίνδυνο μόνο σε μη καπνιστές. Ενώ η διερεύνηση μη-γραμμικών αλληλεπιδράσεων μέσω της ανάλυσης CART, οι καπνιστές που φέρουν το συνδυασμό

EPHX1

113TC (Tyr /Του),

SULT1A1

213GG (Arg /Arg) ή AA (του /του) και

GSTM1

null γονότυπους έδειξε τον υψηλότερο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα (OR = 3,73? 95% CI = 1,33 – 10,55, p = 0,006), ενώ συνδυασμένο αποτέλεσμα των

CYP1A1 * 2A

6235CC ή TC ,

SULT1A1

213GG (Arg /Arg) και betel λίρες μάσημα έδειξε μέγιστο κίνδυνο σε μη-καπνιστές (OR = 2,93? 95% CI = 1,15 – 7,51, p = 0,01). ανάλυση MDR εντόπισε δύο διαφορετικά μοντέλα προγνωστικό παράγοντα για τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε καπνιστές (το μάσημα του καπνού,

EPHX1

Tyr113His, και

SULT1A1

Arg213His) και μη-καπνιστές (

CYP1A1 * 2A

,

GSTP1

Ile105Val και

SULT1A1

Arg213His) με ακρίβεια την ισορροπία δοκιμές (TBA) του 0,6436 και 0,6677 αντίστοιχα. Αλληλεπίδραση εντροπία ερμηνείες των αποτελεσμάτων MDR έδειξαν μη πρόσθετο αλληλεπιδράσεις του μασήματος καπνού με

SULT1A1

Arg213His και

EPHX1

Tyr113His σε καπνιστές και

SULT1A1

Arg213His με

GSTP1

Ile105Val και

CYP1A1 * 2C

σε μη καπνιστές. Τα αποτελέσματα αυτά προσδιορίζονται διακριτές αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονιδίου και του γονιδίου του περιβάλλοντος σε καπνιστές και μη καπνιστές, η οποία επιβεβαιώνει τη σημασία της πολυπαραγοντικής αλληλεπίδρασης σε αξιολόγηση του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα

Παράθεση:. Ιχσάν R, Chauhan PS, Mishra AK, Yadav DS, Kaushal Μ, Sharma JD, et al. (2011) Πολλαπλές αναλυτικές προσεγγίσεις Αποκαλύπτουν Ξεχωριστά Αλληλεπιδράσεις γονιδίων-περιβάλλοντος στην καπνιστές και μη καπνιστές στον καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 6 (12): e29431. doi: 10.1371 /journal.pone.0029431

Επιμέλεια: Courtney Γ Montgomery, Οκλαχόμα Ίδρυμα Ιατρικής Έρευνας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 4, Ιουλίου 2011? Αποδεκτές: 28, Νοεμβρίου 2011? Δημοσιεύθηκε: 19 Δεκέμβρη, 2011

Copyright: © 2011 Ihsan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από την ινδική Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας (ICMR), Νέο Δελχί, Ινδία (49/4 /RMRC /NE /2005-NCD-II /III). Rakhshan Ιχσάν είναι αποδέκτης ενός Senior Research Fellowship από το Πανεπιστήμιο Επιχορηγήσεις της Επιτροπής (UGC), Νέο Δελχί, Ινδία (Κωδ. Αρ 10-2 (5) /2005 (ii) -E.U.II). Pradeep Singh Chauhan είναι αποδέκτης ενός Senior Research Fellowship του Συμβουλίου της Επιστημονικής και Βιομηχανικής Έρευνας (CSIR), Νέο Δελχί, Ινδία (Κωδ. Αρ 09/630 (0014) /2006-EMR-1). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η πιο συχνά διαγιγνώσκεται καρκίνος και η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως [1]. Στην Ινδία αποτελεί το 6,2% όλων των καρκίνων με περίπου 58.000 νέες περιπτώσεις αναφέρθηκαν το 2008 και είναι η συχνότερη μορφή καρκίνου στους άνδρες [2]. Βορειοανατολικός (ΝΕ) τμήμα της Ινδίας παρουσιάζει μια σταθερή αύξηση των περιστατικών καρκίνου και καρκίνου του πνεύμονα είναι ένας από τους δέκα κορυφαίους χώρους, με το υψηλότερο ποσοστό ηλικία προσαρμοσμένη συχνότητα (AAR) σε κατάσταση Μιτζοράμ (24,5 για τους άνδρες και 26,3 στα θηλυκά). περιοχή Aizwal και μόνο δείχνει μια AAR 36,0 για τους άνδρες και 38,7 στις γυναίκες που είναι σχεδόν τρεις έως δέκα φορές υψηλότερη από το Δελχί [3]. Συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του πνεύμονα είναι επίσης υψηλή στους άνδρες σε Silchar και Imphal συνοικίες. Τα υψηλά ποσοστά εμφάνισης προτείνουν ρόλο τόσο γενετικών όσο και περιβαλλοντικών παραγόντων, όπως το κάπνισμα, η χρήση καπνού και διαιτητική πρόσληψη καρκινογόνο.

Τα άτομα που έχουν τροποποιηθεί ικανότητα να μεταβολίζουν τις καρκινογόνες ουσίες, όπως οι πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες (PAH), οι οποίες είναι πανταχού παρούσα περιβαλλοντική , διατροφικές, και καρκινογόνες ουσίες του καπνού διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου. Έτσι γενετικές παραλλαγές σε ξενοβιοτικών γονίδια μεταβολισμού μπορεί να επηρεάσει την εκκαθάρισή τους από την κυκλοφορία και να καθορίσει απάντηση σε αυτές τις καρκινογόνες ουσίες. Η φάση Ι ξενοβιοτικών ενζύμων μεταβολισμού, όπως το κυτόχρωμα P-450S (

CYP

s), αλκοολικής αφυδρογονάσης (

ALDH

) και εποξειδίου υδροξυλάση (

EPHX

) συνήθως ενεργοποιούν τους προκαρκινογόνα μέσω οξείδωση και αφυδρογόνωση μετατροπή τους με αυτόν τον τρόπο σε δραστικούς μεταβολίτες. Φάση ΙΙ μεταβολικά ένζυμα όπως η γλουταθειόνη S-τρανσφεράσης (

GST

), σουλφοτρανσφερασών (

SULT

) και Ν-ακετυλοτρανσφεράση (

NAT

) γενικά να οδηγήσει σε αδρανοποίηση ή αποτοξίνωση αυτά τα αντιδραστικά μεταβολίτες. Ισορροπία μεταξύ των επιπέδων έκφρασης και της δραστηριότητας αυτών των ξενοβιοτικών-ένζυμα μεταβολισμού των δύο φάσεων Ι και II καθορίζουν το σχετικό επίπεδο αποτοξίνωση των καρκινογόνων ουσιών. Ωστόσο, αυτές οι οδοί είναι επίσης γνωστό ότι ενεργοποιούν τοξικές και καρκινογόνες χημικές ουσίες να ηλεκτρόφιλες μορφές που αντιδρούν μη αντιστρεπτά με μακρομόρια όπως οι πρωτεΐνες και τα νουκλεϊνικά οξέα που οδηγούν σε καρκινογένεση.

Έχουν

πολυμορφισμών ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) σε ξενοβιοτικών γονίδια μεταβολισμού μελετηθεί εκτεταμένα με κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Η πλειοψηφία αυτών των μοριακών επιδημιολογικές μελέτες εξετάζουν μόνο τις κύριες επιπτώσεις αυτών των SNPs και παρατηρούμενη αντοχή τους συλλόγους θα μπορούσε να αμφισβητηθεί από διεισδυτικότητα της γενετικής παραλλαγής. Επιπλέον, ένα ενιαίο τόπο δεν μπορούν να εξηγήσουν τη γενετική ευαισθησία σε ένα συγκρότημα ασθένειας όπως ο καρκίνος που περιλαμβάνει πολλαπλές γενετικές παραλλαγές και αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος. Τρέχουσες ενδείξεις υποδηλώνουν ότι τα υψηλά αλληλεπιδράσεις σειρά πολυγονιδιακή προσέγγιση επιτρέπει τον ακριβέστερο προσδιορισμό των ομάδων κινδύνου [4], [5].

Στην παρούσα μελέτη, δύο εξόρυξη δεδομένων προσεγγίσεις, CART και MDR εφαρμόστηκαν μαζί με την LR με ανίχνευση γονιδίων-γονιδίου και του γονιδίου περιβάλλον αλληλεπιδράσεις υψηλής τάξης. Τόσο CART και MDR υποθέσουμε μοντέλο ελεύθερη και μη παραμετρικές μέθοδοι εκτίμησης μη γραμμικών αλληλεπιδράσεων με χαμηλά ψευδώς θετικά, ακόμη και σε σχετικά μικρά μεγέθη δείγματος. επικύρωσης του υποδείγματος μέσω δοκιμών μετάθεση και ψευδώς θετικά πιθανότητες έκθεση επίσης γίνει για να ξεπεραστεί ανακριβή εκτίμηση. διαγράμματα αλληλεπίδρασης εντροπία κατασκευάστηκαν για να ερμηνεύσει τις συνδυασμένες επιδράσεις που προσδιορίζονται από MDR. Να αναλύσει περαιτέρω τις πιθανές επιπτώσεις της

EPHX1

και

CYP1A1

SNPs, που εκτιμάται συχνότητες απλότυπου τους και τον κίνδυνο που μεταδίδεται προς τον καρκίνο του πνεύμονα.

Υλικά και Μέθοδοι

τα άτομα της μελέτης

Αυτή η μελέτη αποτελούνταν από 188 ιστοπαθολογική διάγνωση του πνεύμονα περιπτώσεις καρκίνου που πρωτοκολλήθηκε στη Δρ Bhubaneswar Borooah Ινστιτούτο καρκίνου, Γκαουχάτι, Πολιτικών Νοσοκομείο, Aizawl, και ο Sir Thutob Namgyal Memorial Hospital, γκανγκτόκ, τα συνεργαζόμενα κέντρα στην βορειοανατολική Ινδία. συμπεριλήφθηκαν περιπτώσεις περιστατικό κατά τη διάρκεια της περιόδου του Δεκεμβρίου του 2006 – 2009 και επιθυμούν να συμμετάσχουν στη μελέτη. 290 εθελοντικές, την ηλικία (± 5 έτη) και το σεξ ταιριάζουν άτομα επιλέχθηκαν από τους μη συνδεδεμένους συνοδούς που συνοδεύεται ασθενείς με καρκίνο. Αυτό παρείχε μια άμεσα διαθέσιμη και συνεργατική πηγή των ελέγχων από τον ίδιο κοινωνικο-οικονομικό υπόβαθρο και τις περιπτώσεις μείωσης σύγχυσης προκαταλήψεις. Ως συνεργαζόμενα κέντρα μας ήταν δημόσια νοσοκομεία η μεγάλη πλειοψηφία των ατόμων που ανήκαν σε χαμηλότερες στην μεσαία κοινωνικο-οικονομικό υπόβαθρο. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά όπως η ηλικία, το φύλο, τη συνήθεια του καπνίσματος, της χρήσης του καπνού, betel λίρες και το αλκοόλ, λήφθηκαν από άτομα σε ένα τυποποιημένο ερωτηματολόγιο που χρησιμοποιείται για όλα τα κέντρα, σε μια συνέντευξη πρόσωπο με πρόσωπο με έναν εκπαιδευμένο συλλέκτη δεδομένων. Η πλειοψηφία των περιπτώσεων και οι έλεγχοι ήταν εγγράμματοι με πλήρη πρωτοβάθμια εκπαίδευση και μερικά μέχρι το επίπεδο κολλεγίων. Το επαγγελματικό ιστορικό των συμμετεχόντων στη μελέτη αποκάλυψε ότι οι περισσότεροι από αυτούς ήταν εργαζόμενοι σε αγροτικές εκμεταλλεύσεις ή ασχολούνται με ασήμαντες θέσεις εργασίας και η φύση αυτών των θέσεων εργασίας δεν τους εκτίθεται σε επαγγελματικούς κινδύνους. Κάθε ιστορία του παρελθόντος ή του παρόντος ασθένεια ήταν διερευνώνται ή αν υφίσταται οποιοδήποτε φάρμακο κατά τη στιγμή της εγγραφής. συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με μόνο πνεύμονα ως κύριο site τους από καρκίνο. Κάθε ασθενής με ιστορικό οικογενούς κακοήθειας ή πνευμονική μολυσματική ασθένεια είχε αποκλειστεί τόσο από τη νομολογία και τον έλεγχο. Τελική επιλεγμένα έλεγχοι περιλήφθηκαν στη βάση του χωρίς ιστορικό εμφανείς ασθένειας και εκείνων που δεν παίρνετε οποιοδήποτε φάρμακο κατά τη στιγμή της πρόσληψης. Όλα τα θέματα που προβλέπονται γραπτή συγκατάθεση για τη συμμετοχή σε αυτή την έρευνα, η οποία έγινε σύμφωνα με ένα πρωτόκολλο που εγκρίθηκε από την επιτροπή θεσμική ηθική του Περιφερειακού Ιατρικού Κέντρου Ερευνών, Βορειοανατολική Περιοχή (Ινδικού Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας). Οι καπνιστές, chewers και πότες είχαν ταξινομηθεί σε δύο κατηγορίες ποτέ και ποτέ. Για το κάπνισμα, ένα άτομο που δεν είχαν καπνίσει ποτέ ή καπνιστά λιγότερα από 100 τσιγάρα στη διάρκεια της ζωής τους και δεν κάπνιζαν κατά τη στιγμή της υποβολής εκθέσεων θεωρήθηκε ποτέ καπνιστής ή μη-καπνιστές. Ποτέ καπνιστές ή καπνιστές κατηγορία περιλαμβάνονται τρέχοντες καπνιστές και εκείνοι που είχαν εγκαταλείψει μέσα σε & lt? 1 έτους αναφοράς [6]. 5 ml αίματος συλλέχθηκε σε φιαλίδια EDTA και αποθηκεύτηκε υπό -70 ° C μέχρι να μεταποιηθούν.

γονοτυπικός

Γονιδιωματικό DNA απομονώθηκε χρησιμοποιώντας το κιτ απομόνωσης Qiagen DNA του αίματος (Qiagen GmbH, Germany) και αποθηκεύθηκε στους -30 ° C μέχρι την περαιτέρω ανάλυση. Λεπτομέρειες για SNPs που επιλέγονται για τη μελέτη συνοψίζονται στον Πίνακα S1. Οι παραλλαγές διαγραφής στο

GSTM1

και

GSTT1

προσδιορίστηκαν από multiplex πολυμεράσης πρωτόκολλο αλυσιδωτής αντίδρασης και SNPs στο

CYP1A1

,

EPHX1, GSTP1, SULT1A1

ήταν προσδιορίζεται με δοκιμασίες πολυμορφισμού μήκους θραύσματος περιορισμού αντίδραση-αλυσίδας πολυμεράσης όπως περιγράφηκε προηγουμένως [7] – [12]. 10% των τυχαία επιλεγμένες περιπτώσεις και έλεγχοι γονότυπος δύο φορές για κάθε SNP, ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές.

Στατιστική Ανάλυση

Θήκες ατομικά συνδυάζεται με ελέγχους με βάση την ηλικία (± 5 έτη), το φύλο και την εθνότητα, σε μια αναλογία περίπου 1:1.5. Διαφορά στην κατανομή των δημογραφικών χαρακτηριστικών και των συχνοτήτων γονοτύπου μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας την πλατεία Τσι (χ

2) και ακριβής δοκιμασία του Fisher όπου αυτό κρίνεται σκόπιμο. Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) εκτιμήθηκε με τη χρήση της χ

2-test. Οι εκτιμήσεις του κινδύνου για καρκίνο, που μεταδίδεται από γονότυπους και άλλους συμπαράγοντες όπως το κάπνισμα, το μάσημα του καπνού, betel λίρες μάσημα και η κατανάλωση αλκοόλ προσδιορίστηκαν από τον υπολογισμό της αναλογίας πιθανοτήτων (OR) και το αντίστοιχο του 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95% ΠΙ) με τη χρήση πολυμεταβλητών υπό όρους λογιστικής παλινδρόμησης. Για όλες τις δοκιμές σε δύο όψεων p & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Η ανάλυση των δεδομένων έγινε στο Intercooled Stata 8,0 στατιστικό πακέτο λογισμικού (Stata Co., College Station, TX).

Απλότυπου Ανάλυση

απλότυποι κατασκευάστηκαν από τις unphased διπλοειδή δεδομένων γονότυπο χρησιμοποιώντας την προσδοκία μεγιστοποίηση με βάση τον αλγόριθμο. Ατομική απλοτύπων και εκτιμάται συχνότητες του πληθυσμού τους είχαν συναχθεί και οι εκτιμήσεις της ανισορροπίας σύνδεσης (Δ ‘) μεταξύ των SNPs υπολογίστηκαν με τη χρήση ver.4.1 λογισμικού Haploview.

Αναγνώριση Υψηλής Τάξης Αλληλεπιδράσεις

αλληλεπιδράσεις υψηλής τάξης ήταν προσδιορίζεται με τη χρήση CART, MDR και εντροπία αλληλεπίδραση γραφήματα.

CART.

μια δυαδική μέθοδος επαναληπτικής στεγανοποίηση χρησιμοποιήθηκε για να παράγει ένα δέντρο απόφασης που προσδιορίζονται συγκεκριμένοι συνδυασμοί που συμβάλλουν παράγοντες που σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα με τη χρήση του εμπορικά διαθέσιμο λογισμικό ΚΑΛΑΘΙ (έκδοση 6.6, Salford Systems) [13]. διάσπαση δέντρο έγινε μέχρι τερματικών κόμβων φτάσει σε ένα προκαθορισμένο ελάχιστο μέγεθος των 10 ατόμων. Βέλτιστη δέντρο επιλέχθηκε χρησιμοποιώντας ένα τυπικό σφάλμα (1-SE) κανόνα και 10 επικύρωση φορές σταυρό. Υποομάδες των ατόμων με διαφορετικά πρότυπα κινδύνου εντοπίστηκαν στη διαφορετική σειρά των κόμβων, υποδεικνύοντας την παρουσία των αλληλεπιδράσεων γονιδίων-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος. Ακριβής δοκιμασία Fischer χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό του σχετικού κινδύνου σε κάθε τερματικό κόμβο του δένδρου.

MDR.

Το λογισμικό MDR αναπτύχθηκε από Ritchie et. al. το 2001 [4] και επανεξετάζονται από Moore et al [14]. Γονότυπος και περιβαλλοντικοί παράγοντες συνενώθηκαν σε υψηλού και χαμηλού κινδύνου ομάδα, μειώνοντας αποτελεσματικά την πρόβλεψη πολυπαραγοντική από η διάσταση σε μία διάσταση χρησιμοποιώντας λογισμικό MDR (έκδοση 2.0 beta) (https://www.epistasis.org). Εφαρμόσαμε Tuned αλγόριθμο ReliefF (Turf) φίλτρο για την απομάκρυνση θορυβώδη SNPs και να αποφευχθεί η υπερπροσαρμογής των δεδομένων. Καλύτερα μοντέλα για κάθε τόπο επιλέχθηκαν με επανάληψη της ανάλυσης για έως και 10 σπόρους και εφαρμόζοντας 10 πτυχώσεις εγκάρσια επικύρωσης κάθε φορά. Η στατιστική σημαντικότητα από τα καλύτερα μοντέλα επιλέγονται για κάθε τόπο προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας 1000 φορές δοκιμής μετάθεσης. p-τιμές ως εκ τούτου λαμβάνονται για TBA και σταυρό επικύρωση της συνέπειας (CVC), θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές σε 0,05 επίπεδα.

False Positive Έκθεση Πιθανότητα (FPRP)

Εκθέσεις των μελετών αλληλεπίδρασης γονιδίων-περιβάλλοντος είναι συχνά αμφισβητήθηκε από ψευδώς θετικά ευρήματα, ιδίως όταν τα αποτελέσματα που προκύπτουν από τις πολλαπλές συγκρίσεις. Για την εκτίμηση της FPRP και να αξιολογήσει την ευρωστία των ευρημάτων από την ανάλυση MDR χρησιμοποιήσαμε το Bayesian προσέγγιση που περιγράφεται από Wacholder et. al. [15]. Η μέθοδος απαιτεί την προηγούμενη πιθανότητες ότι η γενετική παραλλαγή και η νόσος του συνεταιρίζεσθαι είναι πραγματική. Όπως πριν πιθανότητα μπορεί να είναι ένα υποκειμενικό μέτρο και μπορεί να επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες, συνήθως ένα ευρύ φάσμα αναφερθεί από μελέτες. Λαμβάνοντας υπόψη κακή επιδημιολογικά δεδομένα από τον πληθυσμό της μελέτης και ασυνεπής σύνδεση των SNPs με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα θέτουμε ένα αρκετά ευρύτερο φάσμα των προτέρων πιθανότητες (10

-6-10

-1) με εκτιμώμενο στατιστική ισχύ για να ανιχνεύσει ένα Ή 1,5 και 2,0 και το επίπεδο α ίση με την παρατηρούμενη τιμή ρ. Το σημείο FPRP αποκοπής ήταν αυστηρά περιοριστεί στο 0,2.

Αλληλεπίδραση εντροπία γραφήματα

γραφήματα Αλληλεπίδραση χτίστηκαν για να απεικονίσει και να ερμηνεύσει τα αποτελέσματα που προέκυψαν από MDR χρησιμοποιώντας Πορτοκάλι πακέτο λογισμικού μηχανικής μάθησης [16]. διαγράμματα αλληλεπίδρασης χρησιμοποιούν εντροπία εκτιμήσεις όπως περιγράφεται από Jakulin et al. [17] για τον προσδιορισμό του κέρδους σε πληροφορίες σχετικά με ένα (κατάσταση π.χ. case-control) κατηγορίας μεταβλητή από τη συγχώνευση δύο μεταβλητές μαζί πάνω από αυτό που προβλέπεται από τις μεταβλητές ανεξάρτητα. Το μέτρο της εντροπίας είναι χρήσιμη για τη δημιουργία γραφικών παραστάσεων αλληλεπίδραση που διευκολύνουν την ερμηνεία των σχέσεων μεταξύ των μεταβλητών. Οι γραφικές παραστάσεις Αλληλεπίδραση αποτελούνται από ένα κόμβο για κάθε μεταβλητή με ζεύγη συνδέσεων μεταξύ τους. Το ποσοστό της εντροπίας απομακρύνονται (δηλ κέρδος πληροφοριών) από κάθε μεταβλητή οπτικοποιείται για κάθε κόμβο. Το ποσοστό της εντροπίας αφαιρείται για κάθε ζεύγη καρτεσιανό γινόμενο των μεταβλητών οπτικοποιήθηκε για κάθε σύνδεση. Έτσι, οι ανεξάρτητες κύριες επιδράσεις της κάθε SNP μπορεί να συγκριθεί με την επίδραση της αλληλεπίδρασης. Θετική εντροπία (απεικονίζονται με πράσινο χρώμα) υποδηλώνει μη γραμμική αλληλεπίδραση, ενώ αρνητική εντροπία (απεικονίζονται με κόκκινο χρώμα) υποδηλώνει απολύσεων. Εντροπία αξία ίση με το μηδέν σημαίνει ανεξαρτησία ή ένα μείγμα συνέργειας και της απόλυσης.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στη μελέτη

Η κατανομή του φύλου και της εθνικότητας ήταν παρόμοια για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους . Η κατανομή συχνοτήτων των αρσενικών και θηλυκών ήταν 77,1% και 22,9% στις περιπτώσεις και 76,2% και 23,85 σε ελέγχους αντίστοιχα. Η μέση ηλικία των ασθενών και μαρτύρων ήταν 60,41 ± 10,58 (εύρος 30-82 ετών) και 57.19 ± 10.75 (εύρος 32-85 έτη), αντίστοιχα. Η κατανομή του συνόλου των SNPs σε έλεγχο ήταν σε συμφωνία με HWE (p & gt? 0.05), ωστόσο αλληλόμορφα του

EPHX1

Tyr113His και

SULT1A1

Arg213His πολυμορφισμών σε περιπτώσεις δεν HWE (ακολουθούν ρ & lt? 0.001 και p = 0.004 αντίστοιχα).

Σύνδεσμος γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα με ανάλυση LR

Η κατανομή και η κύρια αποτελέσματα των γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων συνοψίζεται στον πίνακα 1. συνήθειες κινδύνου, όπως το κάπνισμα, το μάσημα του καπνού και betel λίρες μάσημα ήταν κυρίαρχη μεταξύ των περιπτώσεων. Ωστόσο, μόνο το κάπνισμα και betel λίρες μάσημα ήταν σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα (OR = 3,06? 95% CI = 1,94 – 4,83? P & lt? 0.001 και OR = 1,86? 95% CI = 1,21 – 2,84? P = 0,004 αντίστοιχα) . κατανομή γονότυπου

CYP1A1 * 2A

,

EPHX1

Tyr113His,

SULT1A1

Arg213His και

GSTT1

null πολυμορφισμού ήταν σημαντικά διαφορετική σε περιπτώσεις από τους ελέγχους (ρ = 0,014, ρ & lt? 0.001, ρ = 0,01 και ρ = 0,04 αντίστοιχα). Κύριες επιδράσεις των γονότυπων στην ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας όρους πολυμεταβλητής λογιστικής παλινδρόμησης. Ετερόζυγο γονότυπο στο

CYP1A1 * 2A

συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο (OR = 1.69,95% CI = 1,11 – 2,59? P = 0.01), ενώ ετερόζυγη γονότυπους στο

EPHX1

Tyr113His και

SULT1A1

Arg213His μεταδίδεται μειωμένο κίνδυνο έναντι του καρκίνου του πνεύμονα (OR = 0,40? 95% CI = 0,25-0,65, p & lt? 0.001 και OR = 0,51? p = 0.33x-0,78, p = 0,002 αντίστοιχα).

CYP1A1 * 2A

και

EPHX1

His139Arg πολυμορφισμοί συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα σε κυρίαρχο γενετικό μοντέλο, ενώ

EPHX1

Tyr113His και

SULT1A1

Arg213His μεταδίδεται μειωμένο κίνδυνο το υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο (Πίνακας S2).

Η

απλότυπος ανάλυση

Ο Πίνακας 2 συνοψίζει τις ενώσεις μεταξύ των κατανομών συχνότητας των απλοτύπων σε

CYP1A1

και

EPHX1

γονίδια και ο κίνδυνος του καρκίνου του πνεύμονα. Οι αναλογίες πιθανοτήτων υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το πιο κοινό απλότυπο ως ομάδα αναφοράς. Σε

CYP1A1

, «TA» απλότυπος ήταν η πιο συχνή μεταξύ των δύο περιπτώσεων και ελέγχων και έδειξε σημαντική συσχέτιση. Μόνο

CYP1A1

-CG απλότυπος προσδίδεται αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα (OR = 1,49? 95% CI = 1,00 – 2,21, p = 0,04). Σε

EPHX1

, ο απλότυπος «TA» ήταν η πιο συχνή με συχνότητες 44.79% και 45.04% των περιπτώσεων και τους ελέγχους, αντίστοιχα. Δεν απλότυπος βρέθηκε να σχετίζεται σημαντικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα.

Η

Κίνδυνος που σχετίζεται με SNPs στρωματοποιημένη από το κάπνισμα

Δεδομένου ότι το κάπνισμα είναι μια εδραιωμένη παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα και ήταν το ισχυρότερο ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για LR, έχουμε στρωματοποιημένη περαιτέρω τα δεδομένα από το κάπνισμα. Διανομής και των κινδύνων που συνδέονται με γενετικούς παράγοντες μετά τη διαστρωμάτωση παρουσιάζεται στον Πίνακα 3. ομόζυγα και ετερόζυγα παραλλαγή γονότυπους του

CYP1A1 * 2A

πολυμορφισμός μεταδίδεται σημαντικό κίνδυνο σε μη-καπνιστές (OR = 2,88? 95% CI = 1,22 – 6,81 , p = 0,016 και OR = 4,35? 95% CI = 1,47 – 12,84, p = 0,008). Επίσης,

CYP1A1 * 2C

παραλλαγή γονότυπο και

GSTP1

Ile105Val ετερόζυγο γονότυπο σχετίζονταν σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο σε μη-καπνιστές (OR = 11,81? 95% CI = 1,24 – 111,98, p = 0,03 και OR = 2,40? 95% CI = 01.15 με 05.03, p = 0.01). Ετερόζυγη γονότυπους στο

EPHX1

Tyr113His και

SULT1A1

Arg213His συνδέθηκαν με 66% και 55% μειωμένο κίνδυνο στους καπνιστές (OR = 0,34? 95% CI = 0,18 – 0,63, p = 0,001 και OR = 0.45? 95% CI = 0,25 – 0,80, ρ = 0,007 αντίστοιχα). Ωστόσο ετερόζυγο γονότυπο στο

EPHX1

His139Arg ανατίθενται σημαντικό κίνδυνο στους καπνιστές (OR = 1,92? 95% CI = 1,07 – 3,45, p = 0,02).

Η

ανάλυση ΚΑΛΑΘΙ

το σχήμα 1 δείχνει το επιλεγμένο μοντέλο ΚΑΛΑΘΙ κατασκευάστηκε με όλες τις διερευνηθεί γενετικών παραλλαγών και περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου. Το τελικό δέντρο περιείχε οκτώ κόμβους τερματικό. Η πρώτη διάσπαση του κόμβου ρίζας ήταν η συνήθεια του καπνίσματος, που δείχνει ότι το κάπνισμα είναι ο ισχυρότερος παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα. Μεταξύ των καπνιστών, οι επόμενες διασπάσεις έδειξαν αλληλεπιδράσεις μεταξύ των

EPHX1

Tyr113His,

SULT1A1

Arg213His και

GSTM1

. Σε μη-καπνιστές πρώτη διάσπαση ήταν στο

CYP1A1 * 2A

κατάσταση, η οποία ήταν σε αντιστοιχία με την ανάλυση LR όπου

CYP1A1 * 2A

έδειξε ισχυρή συσχέτιση με τον κίνδυνο μόνο σε μη καπνιστές. Περαιτέρω αλληλεπιδράσεις προβλεφθεί από

SULT1A1

Arg213His πολυμορφισμό και betel λίρες κατάσταση. Τερματικό κόμβο 7, το οποίο αποτελείται από τουλάχιστον ποσοστό των περιπτώσεων στις μη καπνιστές, ελήφθη ως αναφορά για τον υπολογισμό ή για άλλους κόμβους τερματικό. Μεταξύ των καπνιστών παρατηρήθηκε μέγιστο κίνδυνο για τον τερματικό node1 αποτελείται από

EPHX1

113TT (Tyr /Tyr) ή -113CC (/Του Του) γονότυπους (OR = 4,38? 95% CI = 2.12 έως 9.15) και για τον τερματικό κόμβο 2 με συνδυασμό

EPHX1

113TC (Tyr /του),

SULT1A1

213GG (Arg /Arg) ή AA (του /του) και

GSTM1

null γονότυπους (OR = 3,73? 95% CI = 1,33 – 10,55, p = 0,006). Σε μη-καπνιστές υψηλού κινδύνου παρατηρήθηκε για τερματικό κόμβο 5 περιλαμβάνει από

CYP1A1 * 2A

6235CC ή TC,

SULT1A1

213GG (Arg /Arg) και betel λίρες μάσημα (OR = 2,93? 95 % CI = 1,15 – 7,51, p = 0,01). Παράλληλα με τα παραπάνω, η ανάλυση CART σε ξεχωριστά σύνολα δεδομένων των καπνιστών και των μη καπνιστών ήταν επίσης πολύ καλές επιδόσεις. Ωστόσο, εμείς δεν ανιχνεύουν καμία αλληλεπίδραση υψηλής τάξης σε αυτές τις αναλύσεις (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Terminal κόμβοι είναι παχύ συνορεύει.

* W: Άγρια γονότυπο? V: Παραλλαγή γονότυπος, TN: Terminal Node,

#p αξία & lt? 0,05

Η

MDR Ανάλυση

ανάλυση MDR εφαρμόστηκε για την περαιτέρω διερεύνηση του γονιδίου-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος αλληλεπιδράσεις. Τα καλύτερα μοντέλα πρόβλεψης μέχρι και 4 εντολές της αλληλεπίδρασης, μαζί με την CVC και TBA τους συνοψίζονται στον Πίνακα 4. Η ανάλυση εκτελείται ξεχωριστά για το σύνολο των δεδομένων και σύνολα δεδομένων στρωματοποιημένη για το κάπνισμα. Για συνολικό σύνολο δεδομένων, το κάπνισμα ήταν το καλύτερο μοντέλο ενός τόπου με την υψηλότερη CVC (10/10) και τη δοκιμή της ακρίβειας των 0,6114 που ήταν στατιστικά σημαντική (p & lt? 0.001) καθορίζεται από 1000 φορές δοκιμές μετάθεση. Για μια αλληλεπίδραση 2-θέση, ο συνδυασμός του καπνίσματος και

EPHX1

Tyr113His ήταν πιο σημαντική με την CVC της 10/10 και TBA των 0,6407 (p & lt? 0.001). Το μοντέλο 3 τόπος αποτελείται από το κάπνισμα,

EPHX1

Tyr113His και

EPHX1

His139Arg με TBA των 0,6497 (p & lt? 0.001) και CVC του 10/10. Το μοντέλο αλληλεπίδρασης 4 τόπους του καπνίσματος,

EPHX1

Tyr113His,

EPHX1

His139Arg και

SULT1A1

Arg213His, ήταν το καλύτερο μοντέλο που προσδιορίζονται με μέγιστη CVC (10/10) και TBA (0.6503, σ & lt? 0.001). Το μοντέλο είχε ένα chi-τετράγωνο αξίας 66.31 (p & lt? 0.0001) και μια OR 4,93 (95% CI = 3,32 – 7,33). Στους καπνιστές το καλύτερο μοντέλο αλληλεπίδρασης ήταν το μοντέλο των τριών τόπων που αποτελείται από το μάσημα του καπνού,

EPHX1

Tyr113His και

SULT1A1

Arg213His έχει μέγιστη CVC (10/10) και TBA (0.6436, σ & lt? 0.001) μεταξύ όλων των μοντέλων που εντοπίστηκαν. Το μοντέλο μεταδίδεται 3,5 φορές αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα (95% CI = 2,69 – 7,69). Σε μη-καπνιστές το καλύτερο μοντέλο ήταν το μοντέλο τρεις τόποι που αποτελείται από

CYP1A1 * 2A

,

GSTP1

Ile105Val και

SULT1A1

Arg213His με CVC της 10/10 και TBA του 0,6677 (p & lt? 0.005). και μια OR των 7.32 (95% CI = 3,24 – 16,53)

η

Λάθος θετική έκθεση πιθανότητα (FPRP)

ο Πίνακας 5 παρουσιάζει τις FPRPs για το 3 καλύτερα μοντέλα που λαμβάνονται από την ανάλυση MDR. Το 4-τόποι μοντέλο προγνωστικό δείκτη για την συνολική σύνολο δεδομένων και 3-τόπους μοντέλο σε καπνιστές έδειξε εξαιρετική αξιοπιστία ακόμα και όταν υποτεθεί πολύ χαμηλή εκ των προτέρων πιθανότητες (από 10

-3 – 10

-6) για την ανίχνευση ΕΑΠ 1.5 και 2.0 . Ωστόσο, το καλύτερο μοντέλο που επιλέγεται σε μη καπνιστή κατηγορία έδειξε αληθινή ένωση μόνο με μεγάλη πιθανότητα 10

-1 για την ανίχνευση OR = 1,5 και μέχρι 10

-2 για την ανίχνευση OR = 2,0.

Η

αλληλεπίδραση εντροπία γραφήματα

Μετά τον προσδιορισμό των συνδυασμών υψηλού κινδύνου χρησιμοποιώντας προσέγγιση MDR, ο αλγόριθμος αλληλεπίδραση εντροπία εφαρμόστηκε να ερμηνεύσει τη σχέση μεταξύ των μεταβλητών. Γραφικές παραστάσεις κατασκευάστηκαν για τα αποτελέσματα των MDR προκύπτει από την ανάλυση στο συνολικό σύνολο δεδομένων (Σχήμα S1) και για το σύνολο δεδομένων στρωματοποιημένη από το κάπνισμα (Σχήμα 2). Σε καπνιστές,

EPHX1

Tyr113His είχε μια μεγάλη ανεξάρτητη επίδραση (4,64%) και ένα μη πρόσθετο αλληλεπίδραση με το μάσημα καπνού (εντροπία 1,79%). Σημαντική εντροπία συνδέθηκε με

SULT1A1

Arg213His (1,88%) και την αλληλεπίδρασή της με τον καπνό για μάσημα περαιτέρω αφαιρεθεί 1,49% της εντροπίας από την ομάδα-μαρτύρων. Ωστόσο δεν είχαμε ανιχνεύσει οποιαδήποτε μη γραμμική αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο SNPs στο μοντέλο. Βρήκαμε μικρά ποσοστά της εντροπίας στην κατάσταση περίπτωση ελέγχου εξηγείται από την κατανάλωση οινοπνεύματος (0,56%) και το μάσημα του καπνού (0,70%) ανεξάρτητα, αλλά ένα μεγάλο ποσοστό της εντροπίας εξηγείται από την αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των δύο περιβαλλοντικών παραγόντων (2,47%). Σε μη-καπνιστές,

CYP1A1 * 2A

έδειξε ισχυρότερη κύρια επίδραση με την αφαίρεση εντροπία του 4,7%.

GSTP1

Ile105Val πάρα είχε μια ισχυρή ανεξάρτητη επίδραση (αφαίρεση εντροπία = 3,28%) και την αλληλεπίδρασή του με το

SULT1A1

Arg213His περαιτέρω αφαιρεθεί 3,02% της εντροπίας. Μια ισχυρή συνεργιστική αλληλεπίδραση δεν παρατηρήθηκε μεταξύ των

SULT1A1

Arg213His και

CYP1A1 * 2C

όπως ο συνδυασμός αφαιρεθεί ένα επιπλέον 2,61% της συνολικής εντροπίας.

Το μοντέλο αλληλεπίδρασης περιγράφει το ποσοστό της εντροπίας (κέρδος πληροφορίες) αφαιρείται από κάθε μεταβλητή (κύρια επίδραση: εκπροσωπείται από κόμβους) και από κάθε ζεύγη συνδυασμό χαρακτηριστικών (αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης: εκπροσωπείται από συνδέσεις). Οι ιδιότητες επιλέγονται βάσει των αποτελεσμάτων που λαμβάνονται MDR σε περίπτωση καπνιστές (Α) και (Β) Μη καπνιστές. Ετικέτες: Εχ3:

EPHX1

Tyr113His, Αλκ: η κατανάλωση αλκοόλ, Tbc: μάσημα καπνού, SULT:

SULT1A1

Arg213His, 2Α:

CYP1A1 * 2A,

2C:

CYP1A1 * 2C

, P1:

GSTP1

Ile105Val

Η

Συζήτηση

Η παρούσα μελέτη χρησιμοποίησε πολλαπλές μεθόδους ανάλυσης για την εκτίμηση πρώτο ενώσεις και στη συνέχεια να διερευνήσει πιθανές. αλληλεπιδράσεις των ξενοβιοτικών γονιδίων μεταβολισμό με περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα. Οι εφαρμοζόμενες προσεγγίσεις εξόρυξης δεδομένων έχουν τη δυνατότητα να αναζητήσετε και να προσδιορίσει τις αλληλεπιδράσεις, ανεξάρτητα από τη σημασία των κύριων επιδράσεων. Το πιο σημαντικό εύρημα αυτής της μελέτης είναι οι προσδιορίζονται με συνέπεια οι αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονιδίου και του γονιδίου του περιβάλλοντος από όλες τις τρεις στατιστικές προσεγγίσεις.

Το κάπνισμα είναι ο πρωταρχικός αιτιολογικός παράγοντας στον καρκίνο του πνεύμονα. Το ίδιο αντικατοπτρίζεται στην παρούσα μελέτη, καθώς το κάπνισμα έδειξε ισχυρή συσχέτιση στο LR, καλύτερο μοντέλο ενός παράγοντα για MDR και ίδρυσε την πρώτη διάσπαση στο CART. Αλληλεπίδραση

EPHX1

Tyr113His και

SULT1A1

Arg213His ταυτίστηκε με συνέπεια στους καπνιστές. Τόσο

EPHX1

Tyr113His και

SULT1A1

Arg213His ανατίθενται μειωμένο κίνδυνο σε καπνιστή υποσύνολο στο LR. Οι δύο πολυμορφισμών, μαζί με το

EPHX1

His139Arg σχηματίζεται το καλύτερο μοντέλο προγνωστικό παράγοντα στην ανάλυση MDR σε καπνιστές και επίσης σχηματίζεται μετέπειτα διασπάσεις μέσα σε καπνιστές σε CART. ένζυμο EPHX1 καταβολιάζει εποξείδια από ΠΑΥ σε dihydrodiols, η οποία περιλαμβάνει την παραγωγή των πιο αντιδραστικών καρκινογόνων μεταβολιτών. Υποκατάσταση μιας παραλλαγής αλληλόμορφου His στο κωδικόνιο 113 (

EPHX1

Tyr113His) μειώνει τη δράση αυτού του ενζύμου [18] με τον τρόπο αυτό μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου. Μελέτες σχετικά με τον καρκίνο του πνεύμονα υποδεικνύουν προστατευτική επίδραση για

Του

113 (αργό τύπου) σε σύγκριση με το

Tyr

113 (γρήγορη τύπου), η οποία προσδίδει αυξημένο κίνδυνο του πνεύμονα Caner [19] – [21]. Το αλληλόμορφο παραλλαγή έχει επίσης προταθεί για να μειώσει τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών [22]. Έχουμε νωρίτερα αναφερθεί παρόμοια αποτελέσματα από τον ίδιο πληθυσμό με καρκίνο του οισοφάγου δείχνει

Του

113 αλληλόμορφο να σχετίζεται με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο στους καπνιστές [23]. Αντανακλώντας το ίδιο, στην ανάλυση ΚΑΛΑΘΙ κόμβο Terminal 1 του προσδίδει πάνω από 4 φορές υψηλό κίνδυνο για τους καπνιστές, πιθανώς λόγω υψηλό ποσοστό του άγριου

Tyr

113 ομόζυγο γονότυπο. Σουλφόνωση αντίδραση του

SULT1A1

είναι μία αντίδραση αποτοξίνωσης, όμως περιλαμβάνει επίσης βιοενεργοποίηση ορισμένων προκαρκινογόνα, συμπεριλαμβανομένων των ετεροκυκλικών αμινών και PAHs να σχηματίσουν καρκινογόνο-DNA προϊόντος προσθήκης [24], [25]. In vitro μοντέλο μελέτες δείχνουν ότι η υποκατάσταση της ιστιδίνης στη θέση 213 στην αλληλουχία αμινοξέων σχετίζεται με μειωμένη συγγένεια υποστρώματος και ένα χαμηλότερο επίπεδο πρωτεΐνης [26], η οποία μπορεί να προστατεύσει έναντι χημικής καρκινογένεσης των πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων στον καρκίνο του πνεύμονα [27]. Αποτελέσματα σχετικά με τη σύνδεση της

SULT1A1

Arg213His και τον κίνδυνο του καρκίνου είναι ασυνεπής, από μηδενική συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου [28] και τον καρκίνο του προστάτη [29] για την αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του μαστού σχετίζεται με

του

213 αλληλόμορφο [30]. Μια άλλη μελέτη για καρκίνο του παχέος εντέρου έδειξε ένα σημαντικά μειωμένο κίνδυνο για τα άτομα που φέρουν

His

213 αλληλόμορφο [31]. Μια μετα-ανάλυση από Kotnis et al [32] έδειξε μια σημαντική προστατευτική επίδραση του πολυμορφισμού σε επτά μελέτες του ουροποιογεννητικού καρκίνων.

Μεταξύ των μη-καπνιστών

CYP1A1 * 2A

και

GSTP1

Ile105Val ήταν τα πιο σημαντικά πολυμορφισμοί που προσδιορίζονται για την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα. Το αλληλόμορφο παραλλαγή των δύο πολυμορφισμών που ανατίθενται σημαντικό κίνδυνο στην υποομάδα για μη καπνίζοντες σε ανάλυση LR. Ομοίως, MDR 3 μοντέλο τόπους του

CYP1A1 * 2A

,

GSTP1

Ile105Val και

SULT1A1Arg213His

πολυμορφισμοί ήταν ο καλύτερος προγνωστικός δείκτης του κινδύνου στους μη καπνιστές. Η

CYP1A1

6235T & gt? C MspI (

CYP1A1 * 2A

) πολυμορφισμός, σχετίζεται με υψηλότερη ενζυματική δραστηριότητα προς το βενζοπυρένιο [33], [34]. Έρευνες σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ του

CYP1A1

πολυμορφισμών και τον καρκίνο του πνεύμονα έχουν αποδώσει αμφίβολα αποτελέσματα [35], [36]. Παρόμοια με τα ευρήματά μας, μια μελέτη από Taioli et. al. [37] ανέφεραν συνδέσμου

CYP1A1 * 2A

παραλλαγή αλληλόμορφου με καρκίνο του πνεύμονα, ωστόσο, μετά από στρωματοποίηση από το κάπνισμα Το σωματείο περιορίζεται μόνο σε μη καπνιστές. Περαιτέρω, σε μια συγκεντρωτική ανάλυση 11 μελετών σχετικά με

CYP1A1 * 2C

πολυμορφισμός στον καρκίνο του πνεύμονα, το Le Marchand et al [38] βρήκε να σχετίζεται με τον κίνδυνο σε μη-καπνιστές, διαπίστωση η οποία επιβεβαιώνει τα αποτελέσματα μας. Μια άλλη μελέτη από τον Jose et al [39] σχετικά με τον καρκίνο του πνεύμονα δεν βρήκε καμία συσχέτιση οποιουδήποτε

CYP1A1

πολυμορφισμού με τους καπνιστές. Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρθηκαν σε καρκίνο του παχέος εντέρου, όπου ετερόζυγη και παραλλαγή γονότυπους των δύο CYP1A1 * 2Α και CYP1A1 * 2C ανατίθενται κινδύνου σε συνδυασμό με NAT2 μόνο μεταξύ των μη καπνιστών [40]. al.