Αφηρημένο

Ιστορικό

μετάλλαξη BRAF έχει ερευνηθεί ως προγνωστικός παράγοντας στο μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC) που υποβάλλονται σε αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα (MoAbs), αλλά τα τρέχοντα αποτελέσματα είναι ακόμα ασαφή. Ο στόχος αυτής της μετα-ανάλυσης ήταν να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ της κατάστασης μετάλλαξης BRAF και την πρόγνωση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με mCRC MoAbs.

Μέθοδοι

Οι επιλέξιμες μελέτες εντοπίστηκαν από τη συστηματική διερεύνηση Pubmed, το Cochrane βιβλιοθήκη, Web of Knowledge, και Οβίδιος. αναλογία κινδύνου (RR) για το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), οι αναλογίες κινδύνου (HR) για την ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) εξήχθησαν ή να υπολογιστεί. Προκαθορισμένη υποομάδα αναλύσεις έγιναν σε KRAS άγριου τύπου και σε διάφορους τύπους μελέτης. Η πηγή μεταξύ προσωρινής μεταβολής εξερευνήθηκε από αναλύσεις ευαισθησίας. αξιολόγηση της ποιότητας πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια του Χέιντεν.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο είκοσι ενός δοκιμές συμπεριλαμβανομένων των 5229 ασθενών που προσδιορίστηκαν για την μετα-ανάλυση. 343 ασθενείς που εμφανίζονται μεταλλάξεις BRAF του 4616 (7,4%) ασθενείς με γνωστή κατάσταση BRAF. Ασθενείς με BRAF άγριου τύπου (WT) εμφάνισαν μειωμένη κινδύνους της εξέλιξης και του θανάτου με μια βελτιωμένη PFS (HR διαστήματα 0,38, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,29 έως 0,51) και ένα βελτιωμένο λειτουργικό σύστημα (HR 0,35 [0,29 – 0,42]), σε σύγκριση με BRAF μεταλλαγμένα . Του πληθυσμού KRAS WT, υπήρχαν ακόμη μεγαλύτερο όφελος PFS (HR 0,29 [0.19,0.43]) και μεγαλύτερο όφελος OS (HR 0,26 [0.20,0.35]) σε BRAF WT. Ένα όφελος απόκρισης για BRAF WT παρατηρήθηκε (RR 0,31 [0.18,0.53]) σε ασθενείς KRAS WT, αλλά δεν παρατηρήθηκαν σε μη επιλεγμένους ασθενείς (RR 0,76 [0,43 – 1,33]). Τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με την ανάλυση των υποομάδων των διαφόρων τύπων μελέτης. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών μειώθηκε στην υποομάδα και εξηγείται από την ανάλυση ευαισθησίας. Δεν δημοσίευση προκατάληψη του ORR, PFS και OS εντοπίστηκαν.

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το γονίδιο BRAF μετάλλαξη είναι μια έξυπνη βιοδείκτη για την κακή πρόγνωση σε ασθενείς με mCRC που υποβάλλονται σε αντι-EGFR θεραπείας MoAbs, ειδικά σε ασθενείς KRAS WT. Οι επιπρόσθετες μεγάλες προοπτικές μελέτες που απαιτούνται για την επιβεβαίωση της πρόβλεψης ρόλο της κατάστασης BRAF

Παράθεση:. Yuan Z-X, Wang Χ-Υ, Τσιν Q-Υ, Chen D-F, Zhong Q-Η, Wang L, et al. (2013) Η προγνωστική ρόλος του

BRAF

Μετάλλαξη στο μεταστατικό καρκίνο του παχέος Λήψη Anti-

EGFR

μονοκλωνικά αντισώματα: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (6): e65995. doi: 10.1371 /journal.pone.0065995

Συντάκτης: Todd W. Miller, Dartmouth, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 4 Μάρτη 2013? Αποδεκτές: 29 Απρ 2013? Δημοσιεύθηκε: 11 Ιούνη 2013

Copyright: © 2013 Yuan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (NSFC) (δεν χορηγούν 81072042, URL:. https://www.gov.cn/banshi/qy/rlzy/2005-09/03/content_29011.htm) και υποστηρίζεται από την κινεζική Υπουργείο «Γιατρός Σταθμός« Ίδρυμα Παιδείας (δεν χορηγούν 20120171110096, URL:. https://www.moe.edu.cn/). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνος του παχέος εντέρου είναι ο τρίτος ως επί το πλείστον κοινή ανθρώπινη κακοήθη όγκο και είναι μία σημαντική αιτία θνησιμότητας από καρκίνο στο δυτικό κόσμο [1]. Οι μεταστατικοί όγκοι αποτελούν το 40% έως 50% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών [2]. Η πρόγνωση του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου (mCRC) παραμένει φτωχή. Η εισαγωγή των στοχευμένων υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) μονοκλωνικά αντισώματα (MoAbs), δηλαδή cetuximab και Panitumumab, έχει σαφώς βελτιωθεί συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS). EGFR είναι ένας υποδοχέας κινάσης τυροσίνης διαμεμβράνης, η οποία μεσολαβεί στις διαδικασίες του πολλαπλασιασμού, της αγγειογένεσης και εισβολή των καρκινικών κυττάρων [3]. Ωστόσο, μόνο το 10% -20% των ασθενών με mCRC μπορούν να επιτύχουν τα οφέλη από την αντι-EGFR MoAbs [4]. EGFR έκφραση αναφέρεται ότι δεν συσχετίζεται με την κλινική αποτελεσματικότητα [5]. Το όφελος των στοχευμένων παραγόντων μπορεί να αποδώσει στην αναστολή της κατάντη οδών σηματοδότησης της, κυρίως RAS-RAF-ΜΑΡΚ και P3IK-PTEN-ΑΚΤ [6]. Αύξηση αποδεικτικά στοιχεία δείχνουν ότι το γονίδιο KRAS μεταλλάξεις στα κωδικόνια 12 και 13 mCRC είναι προγνωστική βιοδείκτες της αντοχής σε αντι-EGFR MoAbs [7]. Αλλά KRAS μεταλλάξεις αντιπροσωπεύουν μόνο το 35% έως 45% των αρνηθέντων [8]

Πρόσφατα, BRAF μετάλλαξη ( (2) evalutaing BRAF μεταλλάξεων στην πλειοψηφία των ασθενών και ο αριθμός των ασθενών με μεταλλαγμένο γονίδιο BRAF ήταν όχι λιγότερο από το ένα? (3) ανέφερε έναν ή περισσότερους δείκτες (συμπεριλαμβανομένου του ORR, PFS και OS) για να συγκρίνουν την πρόγνωση των ασθενών με WT BRAF σε αυτά με το μεταλλαγμένο γονίδιο BRAF? (4) εκ των υστέρων μελέτες, προοπτικές μελέτες, ή τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές. Δοκιμές για την αξιολόγηση της προόδου με το χρόνο έως την εξέλιξη του όγκου (TTP), όταν TTP ορίστηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία έναρξης του cetuximab ή Panitumumab περιέχει θεραπεία με την πρώτη ακτινολογική ένδειξη της εξέλιξης της νόσου ή θανάτου, συμπεριλήφθηκαν επίσης. Εμείς αποκλείεται, δοκιμές χωρίς πλήρη στοιχεία, μελέτες ακόμα σε εξέλιξη, και αυτά χωρίς πλήρες κειμένου άρθρα σε απευθείας σύνδεση. Όταν εκθέσεις επικαλύπτονται ή κατ ‘επανάληψη, έχουμε retrived τα δεδομένα με μεγαλύτερη παρακολούθηση.

Εξαγωγή δεδομένων και ορισμοί

Τα δεδομένα εξήχθησαν συμπεριλαμβανομένου του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, αρχικά χαρακτηριστικά του ασθενούς, τον αριθμό των ασθενών αναλύονται στη μελέτη, ο αριθμός των ασθενών με γνωστή μετάλλαξη BRAF, το ποσοστό των ασθενών με Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1point κατάσταση απόδοσης, το ποσοστό του ήπατος μόνο μετάσταση, το σχεδιασμό της μελέτης, η γραμμή της θεραπείας, σχήματα χημειοθεραπείας, αντι- MoAbs EGFR που χρησιμοποιήθηκαν και τα κριτήρια ανταπόκρισης. Για την κλινική έκβαση, συλλέξαμε τον αριθμό των διασωστών για τον υπολογισμό των ΕΑ και 95% intevals εκτίμηση για ORR. Εξάγαμε επίσης ώρες και 95% διαστήματα αξιοπιστίας για την PFS και OS. Αν ξεχωριστό HR δεν είχε προβλεφθεί, εκτιμήσαμε ΥΕ και διακύμανση της από τις δημοσιευμένες καμπύλες επιβίωσης από περιγράφηκε προηγουμένως μεθόδων και μοντέλων [14], [15]. Προσαρμοσμένη ώρες και χρονικά διαστήματα εκτίμηση συλλέχθηκαν επίσης όταν αναφέρεται.

Συνολικά απάντηση περιλαμβάνεται πλήρης απόκριση (CR) και μερική ανταπόκριση (PR), μη απάντηση αποτελούνταν από σταθερή νόσο (SD) και της εξέλιξης της νόσου (PD), σύμφωνα με τα κριτήρια ανταπόκρισης αξιολόγησης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) [16] ή του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO) τα κριτήρια [17]. PFS ορίστηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία έναρξης της θεραπείας αντι-EGFR MoAbs στην πρώτη απόδειξη προόδου ασθένειας ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία, OS ορίστηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία έναρξης της θεραπείας αντι-EGFR MoAbs σε θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. δεδομένα για τα αποτελέσματα εξήχθησαν ξεχωριστά σε μη επιλεγμένους πληθυσμό και στον πληθυσμό KRAS WT. Όλα τα παραπάνω στοιχεία εξήχθησαν από δύο ανεξάρτητους ερευνητές. Όταν υπήρχαν διαφορές, οι συζητήσεις έγιναν για την επίτευξη συναίνεσης.

Αξιολόγηση της Ποιότητας Μελέτης

Για την εκτίμηση του κινδύνου προκατάληψη στην ατομική μελέτη, χρησιμοποιήσαμε τα κριτήρια της Hayden για την αξιολόγηση της ποιότητας [18] . Αυτό βασίζεται σε έξι τομείς των πιθανών προκαταλήψεων μελέτη, η οποία θα πρέπει να περιλαμβάνονται σε μία κριτική προγνωστικών μελετών: συμμετοχή στη μελέτη, τριβή μελέτη, η μέτρηση των προγνωστικών παραγόντων, μέτρηση της συγχυτικούς παράγοντες, mesurement των αποτελεσμάτων, καθώς και τις μεθόδους ανάλυσης. Τα κριτήρια δεν σκόραρε, αλλά σχεδιάσαμε μια κλίμακα βαθμολόγησης με βάση τα κριτήρια του Hayden με ορισμένες τροποποιήσεις σε αυτή τη μελέτη να quantize την αξιολόγηση. Η μέγιστη βαθμολογία για κάθε στοιχείο ήταν 2. Μελέτες σκοράροντας 10-12 ορίστηκαν ως υψηλής ποιότητας, ενώ οι σκοράροντας 0-9 θεωρήθηκαν χαμηλής ποιότητας, όπως ακριβώς ορίζεται προηγουμένως από Maan ZN, et al. [19] (Πίνακας S1).

Στατιστική Ανάλυση

περιγράφονται τα στατιστικά στοιχεία για τα αρχικά χαρακτηριστικά σε όλη επιλέξιμες μελέτες. Μια αναλογία κινδύνου (RR) της ORR ήταν υπολογίζεται από τον τύπο (α, β αντιπροσώπευε για τους αριθμούς των διασωστών και αρνηθέντων στο BRAF μεταλλαγμένο? C, D εκπροσωπείται για τους αριθμούς των διασωστών και αρνηθέντων στο BRAF WT στον ίδιο βραχίονα) [20 ]. Ένα ΥΕ και η διακύμανση του χρησιμοποιήθηκαν άμεσα, αν οι δοκιμές που προβλέπονται. Εάν δεν είναι κατάλληλη για άμεση ανάλυση, έχουμε μετατραπεί μια ΥΕ και διακύμανση σύμφωνα με τις προηγούμενες μεθόδους που αναφέρθηκαν [14], [15]. Όταν δεν αναφέρονται, ένα HR υπολογίστηκε έμμεσα από τα άλλα στατιστικά στοιχεία, όπως π τιμή log rank ή που υπολογίζεται από δημοσιευμένες καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier με μεθόδους και μοντέλα που αναφέρθηκαν προηγουμένως [14], [15], [21]. Ένα RR & lt? 1 για την απάντηση (BRAF μετάλλαξη vs BRAF WT), και HRs & lt? 1 για PFS και OS (BRAF WT vs μετάλλαξη BRAF) αποκάλυψε φτωχότερες pognosis των ασθενών με μεταλλαγμένο γονίδιο BRAF πάνω από αυτά με WT BRAF σε αντι-EGFR θεραπείες

από τη δίκη ετερογένεια εκτιμήθηκε τόσο από Q

2 στατιστική και I

2 στατιστικό στοιχείο για μεγαλύτερη αξιοπιστία. Για Q

2 στατιστικό στοιχείο, σημαντική ετερογένεια υπήρχε όταν σ αξία ήταν μικρότερη από 0,10 [22]. Για I

2 στατιστικό στοιχείο, τιμές άνω του 50% θεωρείται ότι υποδηλώνουν μεγάλη ετερογένεια? τιμές μεταξύ 25% -50% ανέφεραν μέτρια ετερογένεια? τιμές κάτω του 25% σημαίνει χαμηλή ετερογένεια [23]. Αλλά οι τιμές θα μπορούσαν να είναι σε μεγάλο βαθμό αβέβαιη, όταν συγκεντρώθηκαν μερικές δοκιμές. Εάν

2 Στατιστική και I

2 στατιστικό στοιχείο ήταν σε σύγκρουση, η σύναψη I

2 στατιστικό στοιχείο ήταν adpoted τα αποτελέσματα της Q. Τα μεγέθη επίδραση στις μελέτες, δηλαδή συγκεντρώνονται ώρες και ΕΑ, υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος με τη μέθοδο Mantel-Haenszel, όταν δεν υπάρχει σημαντική ετερογένεια υπήρχε (δοκιμή X

2: p≥0.10). Ένα μοντέλο τυχαίας επίδρασης από Dersimonian και Laird μέθοδος υιοθετήθηκε, όταν υπήρχε σημειωθεί ετερογένεια (X

2 test: p & lt? 0.10) [22], [24]. Η πηγή της ετερογένειας εξερευνήθηκε από την ανάλυση ευαισθησίας, όταν παρουσιάστηκε μεγάλη ετερογένεια. . Όλες οι τιμές p που αναφέρθηκαν ήταν δύο όψεων

προκατάληψη Δημοσίευση αξιολογήθηκαν με δοκιμή Egger του (P & lt? 0,05 εκπροσωπείται υπάρχουσα προκατάληψη δημοσίευση) και αποτυπώθηκαν με οπτική συμμετρία του οικοπέδου χοάνη Begg για το φυσικό λογάριθμο της ΕΑ ή HRs [ ,,,0],25].

προκαθορισμένη ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς KRAS WT, καθώς ολοένα και περισσότερες ενδείξεις πρότεινε μετάλλαξη KRAS είναι ένα προγνωστικό παράγοντα για την αντίσταση στη θεραπεία με αντι-EGFR MoAbs [26]. Η ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε επίσης σύμφωνα με διαφορετικούς τύπους σπουδών, όπως εκ των υστέρων, προοπτικές μελέτες και RCT τόσο μη επιλεγμένα πληθυσμός και KRAS, να διερευνήσει κατά πόσον τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης από διαφορετικούς τύπους μελέτης είναι συνεπής. αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν για να αξιολογηθεί η σταθερότητα των συγκεντρωτικά αποτελέσματα διαγράφοντας μία δοκιμή κάθε φορά. Η πηγή της ετερογένειας Διερευνήθηκε επίσης όταν ισχυρή ετερογένεια μεταξύ της δίκης υπήρχε. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις στο μετα-ανάλυση έγιναν με STATA λογισμικό, έκδοση 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, https://www.stata.com).

Αποτελέσματα

Επιλογή και Χαρακτηριστικά Μελέτη

Συνολικά 318 δυνητικά σχετικών αρχείων για την ανάκτηση εντοπίστηκαν από Pubmed (n = 55), Web of Knowledge (n = 32), η Cochrane Library (n = 14), και Οβίδιος ( n = 217). Μετά την ανάγνωση επικεφαλίδες και περιλήψεις, 251 εγγραφές εξαιρέθηκαν. Τα υπόλοιπα 67 άρθρα πλήρους κείμενα αξιολογήθηκαν ως προς την επιλεξιμότητα. Αποκλείσαμε 51 μελέτες, οι οποίες δεν πληρούσαν τα κριτήρια επιλεξιμότητας. Πέντε επιπλέον δοκιμές που προσδιορίζονται από το χέρι την αναζήτηση των καταλόγων προτίμησης των προηγούμενων μετα-ανάλυση, σημαντικές συναντήσεις, πρωτοβάθμια μελέτες και τα μεγάλα περιοδικά. Τέλος, 21 επιλέξιμες μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην μετα-ανάλυση (Σχήμα 1)

Η

Όσον αφορά την γραμμή της χημειοθεραπείας, έξι δοκιμές [27] – [32]. Χρησιμοποιήθηκαν αντι-ΕΟΡΚ θεραπεία MoAbs καθώς η πρώτη γραμμή, οκτώ μελέτες [33] – [40], όπως γραμμή ≥second (δεύτερη ή υψηλότερη γραμμή), τρεις δοκιμές [41] – [43], όπως ≥first γραμμή (συμπεριλαμβανομένης της πρώτης, δεύτερης και υψηλότερα στην ίδια μελέτη), ενώ τέσσερις μελέτες [44] – [47] δεν αναφέρει τη γραμμή της θεραπείας. Δεκαπέντε δοκιμές [27] – [33], [35] – [40], [44], [45] χρησιμοποιείται θεραπείες cetuximab βάση. Μια δίκη [43] χρησιμοποιείται Panitumumab με βάση theapy, ενώ πέντε μελέτες [34], [41], [42], [46], [47] εφαρμόζεται cetuximab και Panitumumab στην ίδια δίκη. Δεκαπέντε μελέτες [28], [31], [32], [34] – [42], [44], [45], [47] αξιολογούνται απόκρισης σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, τρεις μελέτες [27], [29], [30] σύμφωνα με τα κριτήρια του ΠΟΥ, δύο μελέτες [33], [43] σύμφωνα με το RECIST ή κριτήρια του WHO στην ίδια δίκη, ενώ μία μελέτη [46] δεν αναφέρει τα κριτήρια ανταπόκρισης. Οι δοκιμές 21 έναντι διαφόρων τύπων των επιλέξιμων σχήματα. Τέσσερις μελέτες [27] – [30] που συμμετέχουν δύο βραχίονες σε κάθε δοκιμή, μια μελέτη [32] που συμμετέχουν τρεις βραχίονες. Η πιο συχνά εφαρμόζεται αγωγή ήταν Cetuximab συν ιρινοτεκάνη (σε δοκιμές έντεκα). Για την αξιολόγηση της ποιότητας, δέκα μελέτες [27] – [34], [44], [45] ήταν μέσα σε υψηλής ποιότητας σκορ 10-12, ενώ έντεκα μελέτες [35] – [43], [46], [47] ήταν μέσα σε χαμηλής ποιότητας σκορ 7-9 (Πίνακας 1)

Η

Από τις δοκιμές αυτές εγγράφονται, δεκατέσσερις μελέτες [33] -. [37], [39] – [47] ήταν αναδρομικές μελέτες. Πέντε μελέτες [27] – [30], [32] ήταν τυχαιοποιημένες μελέτες. Δύο μελέτες [31], [38] ήταν προοπτικές μελέτες (Πίνακας 2). Ένα σύνολο 5226 ασθενείς αναλύθηκαν. κατάσταση BRAF ήταν διαθέσιμο στους 4616 ασθενείς (88,3% του συνόλου αναλύονται). 343 ασθενείς (7,4% των ασθενών με γνωστή κατάσταση BRAF) εμφανίζονται μεταλλάξεις BRAF. Το μεταλλαγμένο ιστοσελίδα ήταν ως επί το πλείστον μετάλλαξη V600E στο Extron 15 του γονιδίου BRAF. Περίπου το 60% των ασθενών που εντάχθηκαν ήταν άνδρες και η μέση ηλικία ήταν 61-73 ετών στις μελέτες. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν καλή κατάσταση απόδοσης με το ποσοστό των ECOG /WHO 0-1 σημείο είναι περισσότερο από 90%. Πέντε δοκιμές [27], [28], [30], [32], [35] ανέφεραν μεταστάσεις περιορίζονται στο ήπαρ μόνο και το μέσο ποσοστό των ηπατικών μεταστάσεων μόνο ήταν 24% (Πίνακας 2).

Η

Δεκαοκτώ δοκιμές του 21 μελέτες ανέφεραν τους αριθμούς των απαντήσεων: δέκα μελέτες [28], [32], [35], [38] – [43], [47] ανέφεραν απαντήσεις σε μη επιλεγμένους πληθυσμού, επτά μελέτες [27] , [30], [33], [34], [36], [37], [45] ανέφεραν απαντήσεις σε πληθυσμό KRAS WT, μια δίκη [46] αναφέρονται σε δύο πληθυσμό. Οι υπόλοιπες τρεις μελέτες [29], [31], [44] δεν αναφέρουν τον αριθμό των απαντήσεων. Όσο για ώρες και χρονικά διαστήματα εκτίμηση της PFS και OS σε όλες τις 21 δοκιμές, τρεις μελέτες [33], [43], [46] ανέφεραν ώρες και χρονικά διαστήματα υπολογισμού σε δύο μη επιλεγμένους ασθενείς και ασθενείς KRAS WT, ενώ δύο μελέτες [31], [ ,,,0],32] αναφέρονται μόνο σε μη επιλεγμένους πληθυσμού. Τέσσερις μελέτες [27], [30], [35], [45] δεν μετατρέπουν ώρες όπως θέλαμε. Τέσσερις μελέτες [29], [34], [36], [37] με την προϋπόθεση καμπύλες επιβίωσης διαθέσιμη για ξεχωριστά υπολογισμό ώρες και διακυμάνσεις για PFS και OS, να συγκρίνουν BRAF WT για μεταλλαγμένο ασθενείς BRAF. Οκτώ μελέτες [28], [38] – [43], [47] δεν διαθέτει επαρκή στοιχεία σχετικά με ώρες και χρονικά διαστήματα εκτίμηση για την PFS και OS. (Πίνακας 3).

Η

Η μετα-ανάλυση

Πραγματοποιήσαμε τρεις διαφορετικές μετα-αναλύσεις (δηλαδή RR για ORR, HR για PFS και OS) κατά μη επιλεγμένους ασθενείς, μόνο οι ασθενείς KRAS WT , και τα διάφορα είδη της μελέτης. Μεγαλύτερες οφέλη παρατηρήθηκαν σε ασθενείς BRAF WT, με μια βελτιωμένη PFS (HR 0.38, 95% CI [0,29 – 0,51], p & lt? 0.001, Εικόνα 2Β), αν και με διαφορές στις μελέτες (ετερογένεια p = 0,018, I

2 = 56,5%, τυχαίο αποτέλεσμα το μοντέλο, το σχήμα 2Β), σε σύγκριση με μεταλλαγμένο ασθενείς BRAF. Στην ανάλυση υποομάδων των διαφόρων τύπων μελέτης, η διακύμανση μειώθηκε σε κάτω από 50% (ετερογένεια p = 0,108, I

2 = 44,7%, τυχαίο αποτέλεσμα το μοντέλο, το σχήμα 2Β) σε όλη την αναδρομική δοκιμές. Υπήρχε επίσης αρκετά στοιχεία ενός βελτιωμένου λειτουργικού συστήματος για τους ασθενείς WT BRAF (HR 0.35, [0,29 – 0,42], p & lt? 0.001, Εικόνα 2C) χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των δοκιμών (ετερογένεια p = 0,170, I

2 = 31,1% , σταθερό αποτέλεσμα το μοντέλο, το σχήμα 2C), σε σύγκριση με μετάλλαξη BRAF. Αλλά η διαφορά για ORR (RR 0,76, [0.43,1.33], p = 0,328) δεν ήταν σημαντική κατά τη σύγκριση BRAF μετάλλαξη BRAF σε άγριου τύπου, χωρίς σημαντική ετερογένεια στις μελέτες (ετερογένεια p = 0.099, I

2 = 36,5 %, τυχαία επίδραση μοντέλο, Σχήμα 2Α). Δεν προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκαν στα τρία συγκεντρωτική ανάλυση πάνω από τεστ Egger του (ORR: p = 0,481, PFS: p = 0,185? OS: p = 0,691). οικόπεδα Χωνί Begg του ORR, PFS και OS ήταν

(Α) RR για το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (BRAF Mutant vs BRAF WT), τυχαίων δράσεων μοντέλο αναφέρονται ως σχήμα S1, S2 σχήμα και το σχήμα S3.? (Β) ΥΕ για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (BRAF WT vs BRAF Mutant), τυχαίων δράσεων μοντέλο? (C) HR για τη συνολική επιβίωση (BRAF WT vs BRAF Mutant), σταθερής επιπτώσεις μοντέλο.

Η

Στην ανάλυση υποομάδων των διαφόρων τύπων σπουδών σε μη επιλεγμένους πληθυσμού, πραγματοποιήσαμε μετα-ανάλυση χωριστά, σύμφωνα με αναδρομική , προοπτικές μελέτες και RCT. Και τα αποτελέσματα ήταν ως επί το πλείστον συνάδει με το γενικό findings.There ήταν ακόμα οφέλη για τους ασθενείς BRAF WT στη PFS σε άσχετα με αναδρομική δοκιμών (HR 0.35, [0,24 – 0,52], p & lt? 0.001, Εικόνα 2Β), προοπτική μελέτη (HR 0,06, [0,01 – 0,37], p = 0,002, σχήμα 2Β), ή RCT (HR 0,48, [0,41 – 0,57], p & lt? 0.001, Εικόνα 2Β)? και τα οφέλη για τους ασθενείς BRAF WT για OS σε αναδρομικές μελέτες (HR 0.33, [0,25 – 0,44], p & lt? 0.001), χωρίς σημαντική μεταβολή (ετερογένεια p = 0,119, I

2 = 42,9%, το μοντέλο σταθερό αποτέλεσμα, το σχήμα 2C ), προοπτική μελέτη (HR 0.12, [0,03 – 0,50], Σχήμα 2C), και RCT (HR 0.37, [0,29 – 0,48], p & lt? 0.001, Εικόνα 2C). Εμείς ακόμα δεν βρήκε αποδεικτικά στοιχεία των βελτιώσεων για τους ασθενείς BRAF WT για ORR σε καμία θέμα αναδρομικές μελέτες (RR 0,82 [0,34 – 1,94], p = 0.647), χωρίς σημαντική μεταβολή (ετερογένεια p = 0,202, I

2 = 27,2%, Εικόνα 2Α), προοπτική μελέτη (RR 0,62, [0,04 – 8,44], Σχήμα 2Α), ή RCT (RR 0,65, [0,25 – 1,67], p = 0,368, Εικόνα 2Α) με σημαντική ετερογένεια (p = 0,022, I

2 = 81,1%, Εικόνα 2Α) (μόνο δύο τυχαιοποιημένες μελέτες συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση, ανάλυση ευαισθησίας για να εξερευνήσετε την την πηγή της ετερογένειας μεταξύ των μελετών που αναφέρονται στον πίνακα S2).

στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε μετα- ανάλυση του ORR, PFS και OS ξεχωριστά σε ασθενείς KRAS WT. Υπήρχαν ένα όφελος PFS σε BRAF WT (HR 0.29, [0,19 – 0,43], p & lt? 0.001), αν και υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των μελετών (ετερογένεια p = 0,033, I

2 = 56,2%, τυχαίο μοντέλο αποτέλεσμα, Σχήμα 3Β). Στην ανάλυση της υποομάδας των αναδρομικών μελετών, ετερογένεια μειώθηκε σε ακόμα πάνω από το 50% (p = 0,059, I

2 = 53,0%, Εικόνα 3Β). Στην ανάλυση ευαισθησίας, προσπαθήσαμε να εξερευνήσετε την πηγή της ετερογένειας από την ποιότητα σπουδών, η ηλικία και το φύλο, αλλά δεν είχαμε ανακαλύψει την πηγή. Ετερογένειας στις μελέτες μπορεί να προέλθει από τους άλλους (Πίνακας S2). Πραγματοποιήσαμε επίσης ανάλυση ευαισθησίας διαγράφοντας μια μελέτη κάθε φορά και τα αποτελέσματα ήταν ακόμα συνεπή (αποτελέσματα που δεν προβλέπονται στη μελέτη), η οποία αποκάλυψε η σταθερότητα του conclusion.There ήταν επίσης στοιχεία μιας παροχής OS σε ασθενείς BRAF WT (HR 0,26, [0.20-0.35], σ & lt? 0.001) (BRAF WT vs BRAF μεταλλαγμένο) χωρίς υπόδειξη της διακύμανσης στις μελέτες (ετερογένεια p = 0.814, I

2 = 0,0%, σταθερό αποτέλεσμα μοντέλο, Εικόνα 3C), και υπήρξε επίσης ένα όφελος ORR σε ασθενείς BRAF WT (RR 0,31 [0,18 – 0,53], p & lt? 0.001) (BRAF μεταλλαγμένο vs BRAF WT), χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των μελετών (ετερογένεια p = 0,908, I

2 = 0,0%, σταθερό επίδραση μοντέλο, Σχήμα 3Α). Δεν προκατάληψη δημοσίευση υπήρχε στην συγκεντρωτική ανάλυση πάνω από τεστ Egger του (PFS: p = 0,368? OS: p = 0,071? ORR: p = 0,219). (Οικόπεδα Χωνί Begg δεν στάλθηκαν στο άρθρο)

(Α ) RR για το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (BRAF Mutant vs BRAF WT), σταθερής επιπτώσεις μοντέλο? (Β) ΥΕ για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (BRAF WT vs BRAF Mutant), τυχαίων δράσεων μοντέλο? (C) HR για τη συνολική επιβίωση (BRAF WT vs BRAF Mutant), σταθερής επιπτώσεις μοντέλο.

Η

Κατά την ανάλυση υποομάδας των διαφορετικών τύπων μελέτη σε ασθενείς KRAS WT, τα ευρήματα των αναδρομικών μελετών και RCT ήταν ως επί το πλείστον παρόμοια με τα συνολικά συμπεράσματα. Σημαντικές βελτιώσεις στο PFS για τους ασθενείς BRAF WT και στις δύο αναδρομικές μελέτες (HR 0.26, [0,16 – 0,41], p & lt? 0.001, Εικόνα 3Β) και RCT (HR 0.43, [0,28 – 0,67], p & lt? 0.001, Εικόνα 3Β), και βελτιωμένο λειτουργικό σύστημα και στις δύο αναδρομικές μελέτες (HR 0.25, [0,18 – 0,34], p & lt? 0.001, Εικόνα 3C), χωρίς σημαντικές διαφορές στις μελέτες (ετερογένεια p = 0,764, I

2 = 0,0%, Εικόνα 3C) και RCT (HR 0,31, [0,17 – 0,56], p & lt? 0.001, Εικόνα 3C) παρατηρήθηκαν. Υπήρχαν επίσης οφέλη ORR για BRAF WT σε αναδρομικές μελέτες (RR 0,20, [0,08 – 0,52], p = 0,001, σχήμα 3Α) χωρίς σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ των δοκιμών (ετερογένεια p = 0,988, I

2 = 0,0%, Εικόνα 3Α), και ένα όφελος σε τυχαιοποιημένες μελέτες (RR 0,38 [0,20 – 0,73], p = 0,004, Εικόνα 3Α).

Συζήτηση

Πραγματοποιήσαμε την μετα-ανάλυση για τις προγνωστικές επιπτώσεις των αντι -EGFR MoAbs σε ασθενείς mCRC με WT ή μεταλλαγμένο γονίδιο BRAF, οι οποίες με βάση τα αποτελέσματα της 21ης ​​επιλέξιμων δοκιμές. Το συνολικό ποσοστό του BRAF μετάλλαξης (7,4%) ήταν παρόμοια με προηγουμένως αναφερθείσες σειρές [48]. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ασθενείς με BRAF WT είχε μειωθεί κινδύνους της εξέλιξης (PFS: HR 0,38, p & lt? 0.001) και του θανάτου (OS: HR 0,35, p & lt? 0.001) από τους ασθενείς με BRAF μεταλλαγμένο. Ωστόσο, τα στοιχεία της αυξημένης απόκρισης σε ασθενείς με BRAF WT δεν ήταν αρκετό (p = 0,328) σε σύγκριση με BRAF μεταλλαχθεί ασθενείς. Στην ανάλυση της υποομάδας των διαφορετικών τύπων μελέτης, υπήρχαν ακόμη τα οφέλη για την PFS και OS, αλλά όχι αρκετά στοιχεία για προσπορισμό οφέλους ανταπόκρισης για ασθενείς BRAF WT. Σε ασθενείς KRAS WT, τα αποτελέσματα έδειξαν ασθενείς με BRAF WT μειώθηκε όχι μόνο τους κινδύνους της εξέλιξης (PFS: HR 0,29, p & lt? 0.001) και του θανάτου (OS: HR 0,26, p & lt? 0.001), αλλά και αύξησε τις απαντήσεις (p & lt? 0.001) πάνω από αυτά με BRAF μεταλλαγμένο. Τα αποτελέσματα ήταν ακόμα συνίστατο στην ανάλυση subgoup της differents τύπους μελέτης. Οι διαφορές μειώθηκαν σε ανάλυση των υποομάδων και τα συμπεράσματα δεν άλλαξε στην ανάλυση ευαισθησίας.

Αν και μια προηγούμενη μετα-ανάλυση από το Μάο C, et al [13] δείχνει μεγαλύτερο όφελος απάντηση αντι-EGFR MoAbs στο BRAF WT ασθενείς άνω των μεταλλαγμένων ασθενείς BRAF, δεν συγκρίνουν άλλους δείκτες, όπως η PFS και OS. Μια άλλη δημοσιεύθηκε μετα-ανάλυση με βάση τα OPUS και κρυστάλλινα δοκιμές από Bokemeyer C, et al, [12] δείχνει ότι η προσθήκη του cetuximab σε χημειοθεραπεία σε mCRC είναι ευεργετική για τους ασθενείς BRAF WT, όχι για μετάλλαξη BRAF ασθενείς. Ωστόσο, η μελέτη περιλαμβάνει μόνο δύο τυχαιοποιημένες μελέτες και διεξάγεται μόνο σε ασθενείς KRAS WT. Άμεση σύγκριση μεταξύ BRAF μεταλλαγμένων και BRAF WT σχετικά με τις συνέπειες της MoAbs επίσης δεν αναφέρονται. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, κάναμε άμεση σύγκριση των επιπτώσεων της MoAbs μεταξύ των ασθενών με μετάλλαξη και WT BRAF. Σε γενικές γραμμές, τα αποτελέσματα μας επιβεβαίωσαν ότι οι ασθενείς mCRC με BRAF μεταλλαγμένο αντιμετωπίζονται με MoAbs έχουν χειρότερη πρόγνωση από αυτούς με BRAF WT, ειδικά σε πληθυσμό KRAS WT.

Ξέρουμε τα όρια της μας μετα-ανάλυση. Πρώτον, αναδρομικές μελέτες συμπεριλήφθηκαν επίσης, η οποία μπορεί να προκαλέσει επιλεκτική προκατάληψη. Δεύτερον, μόνο τέσσερις μελέτες ανέφεραν ώρες και διακυμάνσεις όπως θέλαμε. Έπρεπε να υπολογίσει ή να μετατρέψετε ώρες και διακυμάνσεις για άλλες δοκιμές από αναφερθεί καμπύλες επιβίωσης, οι οποίες μπορούν να εισάγουν αναπόφευκτα προκατάληψη. Τρίτον, οι επιπτώσεις μέγεθος από αναδρομικές και prospectived δοκιμές είναι αδιόρθωτη, ενώ οι επιπτώσεις μέγεθος από τυχαιοποιημένες μελέτες ρυθμίζεται με αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών. Επειδή ατομικά στοιχεία των ασθενών δεν ήταν διαθέσιμα, πραγματοποιήσαμε μετα-ανάλυση με βάση την αδιόρθωτη και προσαρμόζεται εκτιμήσεις, οι οποίες μπορεί να εισάγει σύγχυση προκατάληψη. Τέλος, η πρώτη και η δεύτερη ακραία σημεία incosistant σε διάφορες δοκιμές, γι ‘αυτό δεν τους καθορίζουν σε αυτήν την αναθεώρηση.

Παρά τους παραπάνω περιορισμούς, επιβεβαιώνουμε το συμπέρασμα ότι BRAF μετάλλαξη είναι μια έξυπνη βιοδείκτη για την κακή πρόγνωση σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με mCRC αντι-ΕΟΡΚ MoAbs, ειδικά σε ασθενείς με KRAS WT. Ως εκ τούτου, ο έλεγχος για BRAF WT μπορεί να προωθήσει την επιλογή των πιθανών ασθενών mCRC τους οποίους θα επωφεληθούν από αντι-EGFR MoAbs.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1. χοάνη οικόπεδο

Begg της ORR σε BRAF μεταλλαγμένο ασθενείς πάνω σε αυτά με BRAF άγριου τύπου (δοκιμή Egger είναι: p = 0,481). σε μη επιλεγμένους ασθενείς

doi: 10.1371 /journal.pone.0065995.s001

(ΔΕΘ )

Εικόνα S2. χοάνη οικόπεδο

Begg της PFS σε BRAF μεταλλαγμένο ασθενείς πάνω σε αυτά με BRAF άγριου τύπου (δοκιμή Egger είναι: p = 0,185). σε μη επιλεγμένους ασθενείς

doi: 10.1371 /journal.pone.0065995.s002

(ΔΕΘ )

Εικόνα S3. χοάνη οικόπεδο

Begg του OS στο BRAF μεταλλαγμένο ασθενείς πάνω σε αυτά με BRAF άγριου τύπου (δοκιμή Egger είναι: p = 0,691). σε μη επιλεγμένους ασθενείς

doi: 10.1371 /journal.pone.0065995.s003

(ΔΕΘ )

Πίνακας S1.

Εκτίμηση της ποιότητας σπουδών

doi:. 10.1371 /journal.pone.0065995.s004

(DOC)

Πίνακας S2. Ανάλυση

Ευαισθησία για να εξερευνήσετε την ετερογένεια μεταξύ των μελετών

doi:. 10.1371 /journal.pone.0065995.s005

(DOC)