Αφηρημένο

Ιστορικό

μοριακά καθοδηγείται δοκιμές (δηλαδή PMed) επιδιώκουν τώρα να βοηθήσει τη λήψη κλινικών αποφάσεων που ταιριάζουν με τους στόχους του καρκίνου με θεραπευτικές επιλογές. Πρόοδος έχει παρεμποδιστεί από την έλλειψη των μοντέλων καρκίνου που αντιπροσωπεύουν μεμονωμένες-to-ατομική ετερογένεια εντός και μεταξύ των τύπων καρκίνου. Φυσικά συμβαίνουν καρκίνων σε ζώα συντροφιάς είναι ετερογενείς και έτσι παρέχουν μια ευκαιρία να απαντήσει σε ερωτήσεις σχετικά με αυτές τις PMed στρατηγικές και να βελτιστοποιήσουν τη μετάφραση σε ανθρώπους ασθενείς. Για να συνειδητοποιήσουμε αυτή την ευκαιρία, είναι πλέον αναγκαίο να αποδειχθεί η σκοπιμότητα της διεξαγωγής μοριακά καθοδηγούμενη ανάλυση των όγκων από τα σκυλιά με τα φυσικά καρκίνο σε κλινικά σχετικές ρυθμίσεις.

Μεθοδολογία

Μια απόδειξη -των-έννοια μελέτη διεξήχθη από την Δοκιμές Συγκριτική Ογκολογίας Consortium (COTC) για να καθορίσει εάν η συλλογή του όγκου, υποψήφιους μοριακό προφίλ, και PMed γενιά έκθεση μέσα σε 1 εβδομάδα ήταν εφικτή σε σκύλους. Τριάντα-ένα τα σκυλιά με καρκίνους διαφόρων ιστολογίες εγγράφηκαν. Είκοσι-τέσσερις από 31 δείγματα (77%) συναντήθηκε με επιτυχία όλα τα προκαθορισμένα QA /QC κριτήρια και αναλύθηκαν μέσω Affymetrix προφίλ γονιδιακής έκφρασης. Μια ροή εργασίας τα επόμενα βιοπληροφορική μετατραπεί γονιδιακά δεδομένα σε μία εξατομικευμένη έκθεση ναρκωτικών. Μέση μεταστροφή από βιοψία να αναφέρουν γενιά ήταν 116 ώρες (4,8 ημέρες). Χωρίς επίβλεψη ομαδοποίηση των δεδομένων έκφρασης όγκου σκύλου σε σύμπλεγμα με τον τύπο του καρκίνου, αλλά εποπτεύεται ομαδοποίηση των όγκων με βάση την εξατομικευμένη έκθεση φάρμακο ομαδοποιούνται ανά κατηγορία φαρμάκων και όχι τον τύπο καρκίνου.

Συμπεράσματα

Συλλογή και ανακύκλωση των υψηλών ποιότητα δείγματα κυνικός όγκου, κεντρική παθολογία, γενεά αναλύτη, υβριδισμό συστοιχίας, και βιοπληροφορικής αναλύσεις που ταιριάζουν έκφραση γονιδίων σε θεραπευτικές επιλογές είναι επιτεύξιμη σε μία πρακτική κλινική παράθυρο (& lt? 1 εβδομάδα). δεδομένων ομαδοποίηση δείχνουν ισχυρή υπογραφές από τον τύπο του καρκίνου, αλλά και έδειξε τον ασθενή σε ασθενή ετερογένεια στις προβλέψεις του φαρμάκου. Αυτό προσδίδει περαιτέρω στήριξη για την ένταξη ενός ετερογενούς πληθυσμού των σκύλων με καρκίνο στο προκλινικό μοντελοποίηση της εξατομικευμένης ιατρικής. Μελλοντικές συγκριτικές μελέτες ογκολογίας βελτιστοποίηση της παράδοσης των στρατηγικών PMed μπορεί να βοηθήσει την ανάπτυξη του καρκίνου του φαρμάκου

Παράθεση:. Paoloni M, Webb C, Mazcko C, D Cherba, Hendricks W, Lana S, et al. (2014) Υποψήφιοι Μοριακής προφίλ του Canine καρκίνοι Παρέχει μια κλινικά σχετική Συγκριτική Μοντέλο για την αξιολόγηση Εξατομικευμένη Ιατρική (PMed) Δοκιμές. PLoS ONE 9 (3): e90028. doi: 10.1371 /journal.pone.0090028

Επιμέλεια: Steven George Rozen, Δούκας-NUS, Σιγκαπούρη

Ελήφθη: 15 του Απρίλη 2013? Αποδεκτές: 28 Ιαν 2014? Δημοσιεύθηκε: 17 Μάρτη του 2014

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Χρηματοδότηση:. Υποστήριξη Grant: Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας UC2 CA148149. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή οι

Καινοτόμες προσεγγίσεις που απαιτούνται για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων για τους ασθενείς με καρκίνο. Κατά την τελευταία δεκαετία, οι εξελίξεις στην βιολογική πλατφόρμες και εργαλεία έρευνας επέτρεψαν τον μοριακό χαρακτηρισμό του καρκίνου σε μια κλινικά σχετική ρύθμιση. Πράγματι, το πεδίο της εξατομικευμένης ιατρικής (PMed) αντιπροσωπεύει την ολοκλήρωση του γονιδιακού, πρωτεομικής και επιγενετικές δεδομένα στον χαρακτηρισμό του καρκίνου του ασθενούς [1], [2], [3], [4]. Στόχοι της εξατομικευμένης ιατρικής είναι να αποκαλύψει τις μοναδικές τους οδηγούς ασθένεια ή ευαισθησίες, το δυναμικό τοξικότητας, και τα προφίλ αντίστασης και να αναπτύξει τον ασθενή συγκεκριμένες θεραπευτικές παρεμβάσεις. Παρά την υπόσχεση σε αυτή την προσέγγιση, πολλά κενά παραμένουν στον προσδιορισμό των βέλτιστων πρακτικών, η σκοπιμότητα της σε πραγματικό χρόνο μοριακών χαρακτηριστικών των δειγμάτων του ασθενούς για την υποστήριξη της θεραπευτικής διαδικασίας λήψης αποφάσεων, και το πραγματικό κλινικό όφελος από αυτές τις χρονοβόρες και δαπανηρές τεχνικές.

μοριακά χαρακτηριστικά των καρκίνων ήταν η βάση για την επιλογή των ειδικών θεραπειών των ασθενών για πάνω από μια δεκαετία. Οι αρχικές προσεγγίσεις ήταν υποψήφιος που βασίζεται, όπως η χρήση του imatinib (Gleevec) για οξεία μυελογενή λευχαιμία υπόθαλψη

BCR-ABL

γονιδίου μεταθέσεις, HER2Neu θετική αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού με trastuzumab (Herceptin), και, πριν από αυτό, ταμοξιφένη σε ER /PR θετικούς ασθενείς με καρκίνο του μαστού [5], [6]. Οι προσεγγίσεις αυτές αποτελούν μερικές από τις πρώτες μορφές μοριακά καθοδηγείται θεραπείας. Στην τρέχουσα μορφή της, PMed έχει εξελιχθεί για να αντιπροσωπεύουν μια μεγάλης κλίμακας μη υποψήφια με βάση την αξιολόγηση ενός συγκεκριμένου καρκίνου σε όλο το γονιδίωμα με μεγαλύτερη κάλυψη φαρμακοποιίας, παρά τα ερωτήματα των συγκεκριμένων υποψήφιων αναλυτών για ένα ενιαίο πλαίσιο νόσο των ναρκωτικών [7], [8]. Περιλαμβάνει μια σειρά από υψηλής απόδοσης αναλύσεις όπως η γονιδιακή έκφραση, αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος, ολόκληρο exome-αλληλουχίας και επιγενετικών εκτιμήσεις που στοχεύουν στη λεπτομέρεια σωματικών και κληρονομικών μεταλλάξεις σε μεμονωμένους ασθενείς και οι όγκοι τους. Ωστόσο, το γονιδίωμα-ευρεία επιτήρησης είναι πολύπλοκη και δεν οδηγεί αναγκαστικά σε ένα μόνο ή ορίζεται παρέμβαση. Τα εξελιγμένα μαθηματικούς αλγόριθμους που απαιτούνται για να ενσωματώσουν αυτές τις μεγάλες πισίνες των μοριακών δεδομένων και στη συνέχεια να ταιριάζουν ή να εντοπίσει κατάλληλο ή λογικό θεραπευτικές προσεγγίσεις. Παραδείγματα μη υποψήφια κλινικές μελέτες PMed έχουν αναφερθεί. Η δίκη Bisgrove, που διενεργήθηκε από Von Hoff et al., Έλαβαν 66 ασθενείς με ανθεκτική και μεταστατικών καρκίνων με σχήματα που επιλέγεται μέσω ανοσοϊστοχημική και γονιδιακή προφίλ έκφρασης του όγκου του κάθε ασθενούς σε συνδυασμό με την ευρετική κανόνες βιοδεικτών βασίζεται λογοτεχνία αποδείξεις [9]. Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) βελτιώθηκε σε σύγκριση με το αμέσως προηγούμενο δοσολογικό σχήμα σε 27% των ασθενών [9]. Tsimberidou et al. περιγράφονται τα οφέλη από μοριακά προσαρμοσμένη θεραπείας έναντι των μη-μοριακά συνδυάζεται η θεραπεία με τα υψηλότερα ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης (27% v. 5%), περισσότερο χρόνο για να την αποτυχία της θεραπείας (διάμεση τιμή 5,2 v. 2,2 μήνες), και βελτίωσε τη συνολική επιβίωση (μέσος όρος 13,4 v. 9 μήνες) σε μελέτες φάσης Ι [10]. Άλλες μελέτες έχουν αποδείξει ομοίως τη σκοπιμότητα και πιθανή χρησιμότητα PMed προσεγγίσεων σε μία ποικιλία κλινικών ρυθμίσεων [11], [12]. Οι πρώτες επιτυχίες στην απόδειξη της ιδέας δοκιμές με ανθρώπους ασθενείς υπογραμμίζουν την ανάγκη να βελτιστοποιήσουν τις διάφορες πτυχές της PMed για ευρύτερη κλινική εφαρμογή. Παραδείγματα των περιοχών που χρήζουν βελτιστοποίησης περιλαμβάνουν τη βελτίωση των τεχνικών συλλογής και επεξεργασίας του δείγματος, τον ορισμό των μοριακών χαρακτηριστικών των δειγμάτων του ασθενούς, και την εφαρμογή των μαθηματικών αλγορίθμων να ενσωματώσει αυτές τις μεγάλες πισίνες των μοριακών δεδομένων για τη μοντελοποίηση σχετικές θεραπευτικές προσεγγίσεις. Η ποσότητα και η ποικιλία των διαθέσιμων δεδομένων σε συνδυασμό με τις διαφορές σε αλγόριθμους επεξεργασίας μπορεί να είναι δύσκολο να προσδιοριστεί πώς να δώσει προτεραιότητα των δεσμών μεταξύ των μοριακών στόχων και των θεραπευτικών παραγόντων [13]. Πράγματι, οι συγκρίσεις μεταξύ των αλγορίθμων που προσπαθούν να ταιριάζει με τους στόχους με τα θεραπευτικά μέσα που απαιτούνται. Τα συμβατικά προκλινικά μοντέλα καρκίνου δεν χαρακτηρίζονται από την ετερογένεια άτομο προς άτομο παρατηρείται σε ανθρώπινους καρκίνους. Ως εκ τούτου υπάρχει περιορισμένη δυνατότητα να χρησιμοποιούν αυτά τα προκλινικά μοντέλα για την αποτελεσματική βελτιστοποίηση και μεταφράζει τα συστατικά του PMed. Επιπλέον, είναι απίθανο ότι αυτή η βελτιστοποίηση του PMed μπορεί να επιτευχθεί με μόνα ανθρώπινες δοκιμές.

συγκριτικό ογκολογίας είναι πιο συχνά χρησιμοποιείται για να περιγράψει τη μελέτη της βιολογίας και της θεραπείας του καρκίνου στα ζώα συντροφιάς που αναπτύσσουν φυσικά καρκίνο [14], [15], [16]. Η ετερογένεια και πολυπλοκότητα του καρκίνου στον πληθυσμό σκύλο και εντός ομάδες των σκύλων με τα ίδια ιστολογικές διαγνώσεις είναι κατάλληλη για τη μοντελοποίηση PMed. Η δημόσια διαθεσιμότητα ενός προοδευτικά σχολιασμένα γονιδίωμα κυνικός και την έλευση του υψηλής απόδοσης γενωμικού τεχνικές για το σκύλο επέτρεψε συγκριτική ογκολογία για να περιγράψει κυνικός βιολογία του καρκίνου και καθορίζουν πιθανούς θεραπευτικούς στόχους σε πολλούς από τους ίδιους τρόπους όπως καρκίνους του ανθρώπου [17]. Επιπλέον, η ισχυρή προτιμήσεις του καρκίνου φυλή υποστηρίζουν ανακαλύψεις βλαστικής σειράς «φυλή που βασίζονται σε« που μπορεί να βελτιώσει τον ορισμό των ειδικών στόχων του καρκίνου ως «οδηγοί» μιας εκδήλωσης καρκίνου. Από μοντελοποίηση συγκριτική ογκολογία δεν απαιτεί εκ των προτέρων αγωγή με ειδικές αγωγές θεραπείας του καρκίνου, νέοι θεραπευτικοί παράγοντες μπορούν να προσφερθούν μέσω κλινικών δοκιμών σε οποιοδήποτε στάδιο της παρουσίασης του καρκίνου. Συμπιεσμένο φορές την εξέλιξη της νόσου σε σκύλους συντροφιάς με καρκίνο επιτρέπουν την αξιολόγηση μιας ποικιλίας PMed παρεμβάσεις κατά διαμήκη τελικά σημεία της εξέλιξης του καρκίνου σε μη πιθανούς τρόπους στο ανθρώπινο κλινική. Τέλος συγκριτική ογκολογία τυχαιοποιημένες μελέτες ελέγχου μπορεί να διεξαχθεί στο νεοδιαγνωσμένο, ανοσοενισχυτικό (δηλαδή ελάχιστης υπολειμματικής νόσου) και μεταστατική ρυθμίσεις, την αξιολόγηση της χρησιμότητας της επιλογής φαρμάκου PMed και πρόβλεψη αλγόριθμο σε ένα ευρύ φάσμα κλινικών σεναρίων.

Για να αρχίζουν να συνειδητοποιούν τις ευκαιρίες αυτές για να διαμορφώσει στρατηγικές PMed, μια απόδειξη της σχεδιαστική μελέτη διεξήχθη μέσω της κοινοπραξίας Δοκιμές Συγκριτική Ογκολογίας (COTC) για να καθοριστεί αν η συλλογή και η ανάλυση των δειγμάτων όγκων από τα σκυλιά με τον καρκίνο, σε ένα πλαίσιο PMed, θα μπορούσε να ολοκληρωθεί σε ένα χρονικό διάστημα (& lt? 1 εβδομάδα) θεωρείται εφικτή για την εφαρμογή σε μια μελλοντική θεραπευτική δοκιμή. βιοψίες των όγκων σε πολλαπλές ιστολογίες και σε ομάδες των σκύλων κύστης καρκίνωμα από μεταβατικό επιθήλιο (TCC), λέμφωμα, και μελάνωμα συλλέχθηκαν και τα μέτρα διασφάλισης της ποιότητας /ελέγχου που εφαρμόζονται σε κάθε βήμα της διαδικασίας της δημιουργίας μοριακών δεδομένων για την υποστήριξη μια PMed προέρχεται θεραπευτική έκθεση. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η υψηλής ποιότητας, προοπτική συλλογές όγκου και μελέτες αναγνώρισης στόχου /ναρκωτικών μεγάλης κλίμακας στην κυνικός καρκίνων είναι εφικτό. Όπως παρατηρήθηκε σε ανθρώπινες δοκιμές PMed, υπογραφές έκφραση του γονιδίου του όγκου σε σύμπλεγμα σκυλιά από τον τύπο του καρκίνου, ενώ οι προσωπικές εκθέσεις των ναρκωτικών ήταν μοναδικά ασθενή ορίζεται. Τα δεδομένα από τη μελέτη αυτή χρησιμεύει ως σκεπτικό να περιλαμβάνει τώρα τα σκυλιά με αυθόρμητη καρκίνοι στην πρόοδο και τη βελτιστοποίηση των PMed για ανθρώπινη ασθενείς.

Αποτελέσματα

Μελέτη Εγγραφή

Ο σχεδιασμός της μελέτης ( Πίνακας 1: Πρόγραμμα Σπουδών) που προβλέπεται για τους υποψήφιους συλλογή όγκου και σε πραγματικό χρόνο μοριακό προφίλ σε σκύλους με καρκίνο. Ένα σύνολο από 31 σκυλιά είχαν εγγραφεί και να ανατίθενται σε μία από τις τέσσερις ομάδες. Η πρώτη ομάδα ήταν ανοικτή σε όλους τους τύπους καρκίνου (n = 15 εγγεγραμμένοι, 10 δείγματα περάσει QA /QC), ενώ οι υπόλοιπες τρεις ομάδες ήταν φυλή ή /και το είδος του καρκίνου συγκεκριμένες. Ο τύπος του καρκίνου συγκεκριμένες ομάδες περιλαμβάνεται σκωτσέζικο τεριέ με καρκίνο της ουροδόχου κύστης από μεταβατικό επιθήλιο (n = 5 εγγεγραμμένοι, 4 περάσει QA /QC), γκόλντεν ριτρίβερ με λέμφωμα (n = 5 εγγεγραμμένοι, 5 περάσει QA /QC), και η αμερικανική σπανιέλ κόκερ με μελάνωμα. Η ομάδα του μελανώματος άνοιξε για όλες τις φυλές μετά από τρεις μήνες για να ενισχύσει σε δεδουλευμένη βάση (n = 6 εγγεγραμμένα, 5 περάσει QA /QC). Ηλικία (εύρος: 5,1 έως 13,4 έτη, διάμεση 9,7 χρόνια), το φύλο (18 στειρώνονται τα θηλυκά, 1 άθικτο θηλυκό, 9 ευνουχισμένα αρσενικά, 3 άθικτα τα αρσενικά) και η φυλή (5 μικτής φυλής και 26 καθαρόαιμα) καταγράφηκαν μεταβλητές για όλα τα σκυλιά που εγγράφονται (Πίνακας 2: Μελέτη πληθυσμιακές ομάδες). Η δίκη ξεκίνησε στις 11 Μαΐου 2011 και έκλεισε στις 19 Οκτώβρη του 2011 μετά από την επίτευξη των στόχων της αυτοτέλειας των χρήσεων της. Υπήρχαν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν (σύμφωνα με την σύμβαση VCOG-CTCAE) [18].

Η

Αξιολόγησης της Ποιότητας /Ποιότητα μέτρα ελέγχου ήταν επιτυχές στον καθορισμό δείγματα όγκων υψηλής ποιότητας για την ανάλυση της έκφρασης

διασφάλισης ποιότητας Παθολογικής Ανατομικής και ελέγχου (QA /QC) αξιολόγηση όλων των βιοψίες από έναν παθολόγο (EJE). Είκοσι-τέσσερις από τις 31 περιπτώσεις που εγγράφονται (77%) πέρασε QA /QC με μέση επιφάνεια των όγκων του 75-100%, πυρήνες του όγκου 75-100%, και νέκρωση & lt? ή ίση με 10%. (Πίνακας 2: Μελέτη πληθυσμιακές ομάδες) Λόγοι για την ιστοπαθολογική εξέταση QA /QC αποτυχίες περιλαμβάνονται δείγματα με πολύ λίγο βιώσιμο όγκου, υψηλός βαθμός νέκρωσης, μικρού μεγέθους του δείγματος, ή τη διάγνωση μη-καρκίνου (Πίνακας 3: δείγματα λόγοι απέτυχε QA /QC)

απομόνωση RNA και αξιολόγηση QA /QC έγινε σε όλα τα εγγεγραμμένα περιπτώσεις (n = 31) σε μία κλινική εργαστήριο βελτίωσης Τροποποιήσεις (CLIA) διαπιστευμένους εγκατάσταση (Κλινικού εργαστηρίου αναφοράς, Lenexa, KS) για την εξασφάλιση της ποιότητας των εργαστηριακών δοκιμών . Τα πρότυπα QA /QC ορίζεται εδώ προηγουμένως χρησιμοποιηθεί για την άσκηση της ανθρώπινης επεξεργασίας ιστών και κλινικές δοκιμές (https://wwwn.cdc.gov/clia) [19]. μέτρα ποιότητας για την απομόνωση του RNA ήταν ποσότητα (συνολική απόδοση & gt? 20 ng) και ακεραιότητας (Α

260 /Α

280≥1.8, RIN≥8.0) μετράται με Nanodrop και Agilent Bioanalyzer αντίστοιχα. Τριάντα από τις 31 περιπτώσεις (96,78%) πέρασε RNA QA /QC. Ένα δείγμα (0507) απέτυχε QA /QC που οφείλονται στην κακή ποιότητα του RNA (βαθμολογία χαμηλή RIN = 2,60), πιθανόν να οφείλεται σε άφθονο συστατικό του συνδετικού ιστού του (Σχήμα 1 και Πίνακας 3: Τα δείγματα λόγοι απέτυχε QA /QC). Τέλος, το cDNA στη συνέχεια ενισχύθηκε για όλα τα υπόλοιπα δείγματα. Ποιοτικός έλεγχος για ενισχυμένα cDNA που περιλαμβάνεται ποσότητα απομόνωση (συνολική απόδοση ≥5 ug) και ακεραιότητας (260 /280≥1.8)? Όλα τα 30 δείγματα πέρασαν εκτίμηση cDNA

φορμαλίνη σταθερό, δείγματα βιοψίας όγκων εγκλεισμένους σε παραφίνη κόπηκαν σε τομές, ενσωματωμένα σε παραφίνη, και Η &?. Ε χρώση για ελαφριά μικροσκοπική αξιολόγηση. Μια ενιαία πίνακας-επικυρωμένο κτηνιατρικό παθολόγο (EJE) αξιολόγησε% επιφάνειας όγκου, πυρήνες% του όγκου και% νέκρωσης των όγκων για να προσδιοριστεί η ποιότητά τους πριν από το μοριακό προφίλ. Εικόνες του εκπροσώπου της H & amp? Τα E εικόνες εμφανίζονται: Α Δείγμα 0209, ένα χρυσό retriever με λέμφωμα, πέρασε QA /QC. (Tumor 75-100%, νέκρωση & lt? 10%), ενώ το Β δείγμα 0503, ένα λαγωνικό με λέμφωμα, απέτυχε QA /QC (Tumor 75-100%, νέκρωση & gt? 20%). Βιοψίες που απέτυχε να περάσει QA /QC σε οποιαδήποτε κατηγορία εξαιρέθηκαν από περαιτέρω ανάλυση. Επιπρόσθετα απομόνωση RNA πραγματοποιήθηκε για όλες τις περιπτώσεις που εγγράφονται (n = 31) σε μια CLIA πιστοποιημένο εργαστήριο. RNA εκχυλίστηκε από τον όγκο ενός δείγματα βιοψίας. μέτρα για την ποιότητα περιλαμβάνονται ποσότητα (συνολική απόδοση & gt? 20 ng) και ακεραιότητας (Α

260 /Α

280 & gt? 1.8, RIN & gt? 8.0) μετράται με Nanodrop και Agilent Bioanalyzer. Οι ηλεκτροφορήματα από τις περιπτώσεις C. 0210 και D. 0507 απεικονίζονται. Δείγμα 0210, ένα από του στόματος μελάνωμα, πέρασε RNA QA /QC, ενώ το δείγμα 0507, ένας ιστός των καρκινικών κυττάρων, απέτυχαν QA /QC (κακή ποιότητα του RNA που οφείλεται σε μεγάλο συστατικό του συνδετικού ιστού).

Η

Κάθε περίπτωση υποβλήθηκε το ανωτέρω περιγραφέν ιστοπαθολογικές και RNA αξιολογήσεων /cDNA. Τα δείγματα (n = 24/31) που πέρασε όλα τα στάδια της QA /QC αναλύθηκαν για την έκφραση του γονιδίου σε μια πλατφόρμα Affymetrix (Canine Γονιδιώματος v 2.0). Κοινή λόγοι για QA /QC αποτυχίες ήταν μικρά δείγματα ή δείγματα με ανεπαρκή ποσότητα βιώσιμων όγκου που υπάρχουν (Πίνακας 3: δείγματα λόγοι απέτυχε QA /QC). Τα αποτελέσματα αυτά συμφωνούν με εκείνα των ιστών που συλλέγονται για ανθρώπινες δοκιμές PMed.

αναλύσεις Βιοπληροφορική χρησιμοποιούνται δεδομένα γονιδιωματικής να δημιουργήσει ατομικές εκθέσεις ιατρικής ασθενή εξατομικευμένα μέσα σε ένα κλινικά σχετικό χρονικό πλαίσιο

δεδομένα γονιδιακής έκφρασης από κάθε όγκου συγκρίθηκε με εκείνη ενός γονιδίου αναφοράς που να ορίζουν μια σχετική προφίλ γονιδιακής έκφρασης. Το σύνολο αναφοράς που αποτελείται από σαράντα φυσιολογικούς ιστούς κυνικός χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της διακύμανσης στη γονιδιακή έκφραση σε όλη την κανονική φυσιολογία [20]. Κάθε probeset γονίδιο αντιπροσωπεύεται από ένα z-score απεικονίζει καρκινική έκφραση της όσον αφορά τον αριθμό των τυπικών αποκλίσεων από τη μέση τιμή της έκφρασης αυτής ανιχνευτών στα δεδομένα αναφοράς. Γονίδια με θετική βαθμολογία-z στον όγκο ήταν ως εκ τούτου υπερεκφράζεται ενώ αυτά με αρνητική βαθμολογία-z ήταν υπο-εκφράζεται. στοιχεία έκφρασης στη συνέχεια αναλύθηκε με έξι προληπτικών μεθόδων (έκφραση Drug Target, Απόκριση σε φάρμακα υπογραφές, Drug Ευαισθησία υπογραφές, Δίκτυο Target Δραστηριότητα, βιοδεικτών-Based-Κανόνες-ευαίσθητα, βιοδεικτών-Based-Κανόνες-κεφαλαία) για τον εντοπισμό δυνητικών θεραπευτικών παραγόντων για εξέταση ( Σχήμα 2) σύμφωνα με μία προηγουμένως διευκρινίσθηκε ροή εργασίας [19]. ευαισθησία φάρμακο ανάλογα με τη βαθμολογία-z και p τιμές μετατράπηκαν (-log (

σ

)) και αναφέρονται ξεχωριστά για κάθε συγκεκριμένο αλγόριθμο συνέχεια αθροίζονται (άθροισμα (-log (

p

) σε όλη αλγόριθμοι) για να παρέχει μια συνολική πρόβλεψη της επιλογής του φαρμάκου. μια σύγκριση συνοπτικό πίνακα και η μέθοδος των ναρκωτικών ορίζεται στην κορυφή επιλεγμένων παραγόντων (Πίνακας S1). Η περίληψη δίνει περισσότερο βάρος στα φάρμακα που προτείνονται από περισσότερα από ένα αλγόριθμο. εκθέσεις PMed δεν προορίζονταν να χρησιμοποιηθεί θεραπευτικά σε αυτή την πιλοτική μελέτη, αν και η έγκαιρη παραγωγή τους απέδειξαν την βιοπληροφορική σκοπιμότητας για να χρησιμοποιήσετε το σκυλί ως πρότυπο για μελλοντικές κλινικές δοκιμές PMed.

δεδομένα γονιδιακής έκφρασης από κάθε όγκου σε σύγκριση με ένα σύνολο του δείγματος αναφοράς (κυνικός κανονική επιτομή ιστού, GSE20113 από γονιδιακής έκφρασης Omnibus) για να ληφθεί μια σχετική προφίλ γονιδιακής έκφρασης. Κάθε probeset γονίδιο αντιπροσωπεύεται από ένα z-score απεικονίζει την έκφραση του στον όγκο σε σχέση με τον αριθμό των τυπικών αποκλίσεων από τη μέση έκφραση στο σύνολο αναφοράς . Στην επανάληψη των εργαλείων PMed χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη, τα δεδομένα αναλύθηκαν από έξι διακριτές προληπτικών μεθόδων (Έκφραση Drug Target, Απόκριση σε φάρμακα υπογραφές, Drug Ευαισθησία υπογραφές, Δίκτυο Target Δραστηριότητα, βιοδεικτών-Based-Κανόνες-ευαίσθητα, βιοδεικτών-Based-Κανόνες -Insensitive) για την αναγνώριση (ή να εξαιρέσετε στην περίπτωση των βιοδεικτών ανθεκτικά κανόνες) δυνητικούς παράγοντες για εξέταση. Όλες οι προβλέψεις βασίστηκαν στη μετατροπή του σκύλου γονιδιωματικών δεδομένων σε ανθρώπινα ομόλογα (και για τα δύο δείγματα ασθενών όγκου και το σύνολο αναφοράς των φυσιολογικών ιστών) πριν από την εφαρμογή των συγκεκριμένων αλγορίθμων που βασίζονται αποκλειστικά στην ανθρώπινη γνώση και /ή οθόνες εμπειρική φαρμάκου χρησιμοποιώντας ανθρώπινα κυτταρικές γραμμές (βλέπε Μέθοδοι). Ενώ ατομικών όγκων των ασθενών PMed παραγωγής και διανομής έκθεσης ήταν το τελευταίο βήμα σε αυτή τη διαδικασία, η συγκεκριμένη μελέτη δεν έχουν θεραπευτικό σκοπό και τη συνταγογράφηση φαρμάκων δεν πραγματοποιήθηκε.

Η

Το ελάχιστο εφικτό κλινική γραμμή του χρόνου (χρόνος από την διαπίστωση του δείγματος και την αποστολή από το site COTC να ολοκληρώσει την έκθεση PMed επέστρεψε στο θεράποντα ιατρό) ορίστηκε πριν από την έναρξη της μελέτης ως 168 ώρες επιχειρήσεων (& lt? ή ίση με 7 ημέρες) (Σχήμα 3). χρόνος ολοκλήρωσης για όλες τις περιπτώσεις ήταν ταχύτερη από ό, τι προβλέπεται. Ήταν λιγότερο από 5 εργάσιμες ημέρες (n = 24, 116,5 ώρες επιχειρήσεων (4,85 ημέρες) και 168,46 συνολική συνολικές ώρες (7,01 ημέρες)). (Πίνακας 4: Κλινική Turn Around Time). Κλινική χρόνος ολοκλήρωσης για την υπόθεση 0508 (TCC) ήταν μια ακραία (ολοκληρώθηκε σε 212 εργάσιμες ώρες). Τα δεδομένα έκφρασης δημιουργήθηκε σε 91 εργάσιμες ώρες (3,79 ημέρες), αλλά υπήρξε καθυστέρηση στην αποστολή της έκθεσης PMed στους ανακριτές. ένταξη της στην ανάλυση δεν επηρέασε τα συμπεράσματα της μελέτης. Συνολικά, η ανάκαμψη για το δείγμα αναλύει χωρέσει ένα σχετικές κλινικές παράθυρο για μελλοντικές δοκιμές συγκριτικής ογκολογία να μοντελοποιήσει την ανθρώπινη πρόοδο PMed.

Το γραφικό καθορίζει το μελλοντικό χρονοδιάγραμμα των βασικών σταδίων της διαδικασίας της συλλογής δειγμάτων, αποστολή, ιστοπαθολογική εξέταση και την ποιότητα του RNA αξιολογήσεων της διασφάλισης και ελέγχου, προφίλ έκφρασης και PMed γενιά έκθεση. Τα δείγματα υποβλήθηκαν σε βιοψία σε κλινικό χώρο COTC τους, αποστέλλονται στην ιστοπαθολογία και CLIA εργαστήρια για παράλληλο δείγμα και RNA QA /QC, η ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης Affymetrix εκτελούνται, καθώς και οι παράγωγες γονιδιακά δεδομένα αποστέλλονται στο Andel Ερευνητικό Ινστιτούτο Van για την αξιολόγηση της βιοπληροφορικής και PMed γενιά έκθεση. Ελάχιστος χρόνος ολοκλήρωσης είναι εφικτό για ανάλυση δείγμα που περιγράφονται προοπτικά ως 7 εργάσιμες ημέρες (168 ώρες), ωστόσο, όλες οι περιπτώσεις ολοκληρώθηκαν σε 4,85 ημέρες (116,46 ώρα). Η διαδικασία ήταν επιτυχής όσον αφορά τον καθορισμό της υψηλής ποιότητας των ιστών για μοριακή ανάλυση και θα χρησιμοποιηθούν σε μελλοντικές σκύλων PMed συγκριτικές μελέτες.

Η

Canine δείγματα όγκων σε σύμπλεγμα με τον τύπο του καρκίνου, αλλά τα ναρκωτικά εκθέσεις ήταν συγκεκριμένο ασθενή

για να χαρακτηρίζουν τη χρησιμότητα των στοιχείων που προκύπτουν έκφραση του όγκου των σκύλων για τις μελλοντικές θεραπευτικές εξέταση, έγινε ανάλυση ομαδοποίησης. Πολυδιάστατη κλιμάκωση (MDS) συντεταγμένες παρήχθησαν χρησιμοποιώντας βαθμολογίες μεμονωμένων γονιδίων του όγκου (mRNA) της έκφρασης και την πρόβλεψη του φαρμάκου. Συνεπής με άλλους προσπάθειες χρησιμοποιώντας MDS και ανάλυση κύριων συνιστωσών (PCA) των ανθρώπινων όγκων, η έκφραση του γονιδίου σε όγκους σκύλου σε σύμπλεγμα με τον τύπο του καρκίνου (Σχήμα 4). Όπως ήταν αναμενόμενο, ευρεία ιστολογική κατηγορίες κοινόχρηστη γονιδιωματική υπογραφές, με καρκινώματα (κύστη TCC, ρινική καρκίνωμα, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC)), μεσεγχυματικά (σαρκώματα των μαλακών ιστών, αιμαγγειοσάρκωμα, ιστιοκυτταρικό σάρκωμα, μελάνωμα), και στρογγυλό κυττάρων (λέμφωμα) δείγματα όγκων ομαδοποίηση σε υποομάδες. Το μόνο δείγμα HCC ήταν λόγω του ήπατος συγκεκριμένα γονίδια που εκφράζεται έντονα με υψηλή διακύμανση σε σχέση με άλλα δείγματα ακραία. Ράτσα αναλύθηκε ως ανεξάρτητη μεταβλητή στην έκφραση του γονιδίου του όγκου, αλλά δεν επηρέασε την ομαδοποίηση (Σχήμα S1). Και οι δύο καθαρής φυλής και μικτά δείγματα φυλή σκυλιών ομαδοποιήθηκαν με ιστολογική περιγραφή.

Πολυδιάστατη κλιμάκωση (MDS) συντεταγμένες δημιουργήθηκαν με τη χρήση μεμονωμένων γονιδίων του όγκου (mRNA) έκφραση z-score για να καθορίσουν τις σχέσεις εντός του συνόλου δεδομένων. έκφραση του γονιδίου του όγκου ομαδοποιούνται ανά τύπο όγκου. Επιπλέον, η ιστολογική κατηγορίες μοιράζονται γονιδιωματική υπογραφές, με καρκινώματα (κύστη TCC, ρινική καρκίνωμα, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC)), μεσεγχυματικά (σαρκώματα των μαλακών ιστών, αιμαγγειοσάρκωμα, ιστιοκυτταρικό σάρκωμα, μελάνωμα), και στρογγυλό κυττάρων (λέμφωμα) όγκους ομαδοποίηση μαζί σε υποομάδες.

Η

Η δεύτερη φάση της ανάλυσης MDS χρησιμοποιούνται συνολική ένθετη βαθμολογία ναρκωτικών PMed, ένα άθροισμα των επιμέρους βαθμολογιών μέθοδο, για να συγκεντρωθούν μεμονωμένα δείγματα από την ευαισθησία των ναρκωτικών (Σχήμα 5). Η πισίνα φάρμακο διαθέσιμο για την ανάλυση αυτή περιλαμβάνονται 184 FDA ενέκρινε παράγοντες. Υπήρχε μία ασθενής σύνδεση των κλήσεων φαρμάκου με τον τύπο του όγκου, αλλά επίσης σαφές ετερογένεια στην πρόβλεψη του φαρμάκου ακόμη και μέσα σε ένα καθορισμένο τύπο καρκίνου. Προκαταρκτική προβλέψεις των ναρκωτικών βασίζεται στα ατομικά χαρακτηριστικά του όγκου υποστηρίζουν τη χρήση των PMed συνταγογραφούμενων φαρμάκων σε μελλοντικές μελέτες συγκριτικής ογκολογίας.

Α. ανάλυση MDS δείχνει ένθετα βαθμολογίες περίληψη των ναρκωτικών PMed συμπλέγματος μεμονωμένων δειγμάτων από την ευαισθησία των ναρκωτικών. Υπήρξε μια αδύναμη σύνδεση των κλήσεων φαρμάκου με τον τύπο του καρκίνου, αλλά σαφή ετερογένεια στην πρόβλεψη του φαρμάκου ακόμη και μέσα σε ένα μόνο είδος καρκίνου (ιστολογία). B. Μια χάρτη θερμότητας στοχευμένων και συμβατικών ευαισθησία παράγοντα σε όλη κάθε δείγμα ασθενούς. Εξατομικευμένη προβλέψεις των ναρκωτικών με βάση τα χαρακτηριστικά του όγκου υποστηρίζουν τη χρήση των PMed συνταγογραφούμενων φαρμάκων σε μελλοντικές μελέτες συγκριτικής ογκολογίας.

Η

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη, ο στόχος μας ήταν να προσδιοριστεί η σκοπιμότητα της σε πραγματικό χρόνο ανάλυση μεταγραφικό του σκύλου όγκων ως μέρος μιας στρατηγικής PMed να επιτρέψει την επιλογή των δυνητικά δραστικών φαρμάκων για εξατομικευμένη θεραπεία των ασθενών. Το χρονοδιάγραμμα από βιοψία όγκου PMed γενιά έκθεση ήταν & lt? 5 εργάσιμες ημέρες, επιβεβαιώνοντας την πρακτικότητα των μελλοντικών συλλογής όγκου, το μοριακό προφίλ, και την παραγωγή μιας προσφυγής έκθεση PMed σε σκύλους με καρκίνο. δείγματα όγκων που συλλέγονται ήταν υψηλής ποιότητας μετριέται τόσο από ιστοπαθολογικές και μοριακή πρότυπα ακεραιότητας νουκλεϊκών οξέων και απόδοση.

ανάλυση

MDS αποκάλυψε ότι η έκφραση του σκύλου του γονιδίου του όγκου ήταν έντονα συνδεδεμένη με τον τύπο του καρκίνου. Αν και ο αριθμός των ιστολογικών υποομάδων αναλύονται ήταν μικρός, τα δεδομένα ήταν συνεπής. Επιπλέον, η ανάλυση clustergram εξατομικευμένων εκθέσεων των ναρκωτικών σε όλη δείγματα αποδεικνύεται ετερογένεια στις προβλέψεις, ακόμη και μέσα σε ένα μόνο τύπο καρκίνου. Αυτό προσδίδει υποστήριξη στην ένταξη των σκύλων με φυσικά καρκίνους σε προκλινικές μελέτες PMed, όπου υπάρχει ασθενή σε ασθενή μεταβλητότητα μέσα σε ένα συγκεκριμένο τύπο καρκίνου (ιστολογία). Πράγματι, αναθεώρηση των προβλέψεων φάρμακο που προέρχεται από μελέτες έκφρασης κυνικός περιλαμβάνει αρκετές θεραπευτικούς παράγοντες που είναι ευλόγως προβλέπεται να έχει αποτελεσματικότητα σε μια δεδομένη καρκίνο (δηλαδή μιτοξαντρόνη σε λέμφωμα), καθώς και παράγοντες που δεν χρησιμοποιούνται συνήθως στο εν λόγω καρκίνο, αλλά χρησιμοποιούνται σε άλλους τύπους καρκίνου ( δηλαδή ο αναστολέας knase sunitinib στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης), και επίσης φάρμακα που δεν χρησιμοποιούνται συνήθως σε ασθενείς με καρκίνο (δηλαδή θεοφυλλίνη). Αυτή η επιλογή προέρχεται παραγόντων PMed, υποστηρίζει την υπόθεση πάνω-ιππασία αυτής της προσέγγισης, δεδομένου ότι τα συμβατικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται περιλαμβάνονται ως επιλογές (proof of concept), αλλά επεκτείνεται από παράγοντες που δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι χωρίς αυτή την προσέγγιση.

φυλή και ειδικού τύπου συλλογές για Γκόλντεν Ριτρίβερ με λέμφωμα, σκωτσέζικο τεριέ με TCC, και μια ανοικτή ιστολογία /ανοιχτή ομάδα φυλή επιτρέπεται επίσης για τις συγκρίσεις μεταξύ τύπο του όγκου και της φυλής. συστάδες τύπου που ορίζεται καρκίνου του χαλκευμένες ενώσεις φυλή. Ωστόσο, είναι πιθανό ότι, εάν η αλληλουχία τους, την κατάσταση μεταλλάξεων του όγκου θα μπορούσε να είναι πιο συγκεκριμένα περιγραφικό φυλής. Επίσης της σημείωσης, σε δεδουλευμένη βάση ήταν πιο αργή για ορισμένες ομάδες τύπου τη συγκεκριμένη ράτσα και καρκίνο (κυρίως αμερικανικά Κόκερ Σπάνιελ με μελάνωμα), και, ως εκ τούτου, τα επόμενα φυλή προσπάθειες που βασίζονται απαιτούν πρόσθετες μεγάλης κλίμακας κίνητρα σε δεδουλευμένη βάση να είναι βιώσιμη.

Companion ζώα με καρκίνο έχουν όλο και περισσότερο χρησιμοποιούνται για να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με τη βιολογία του όγκου και σε κλινικές μελέτες ανάπτυξης φαρμάκων [15], [21], [22]. Όπως σημειώθηκε παραπάνω, αυτό είναι ιδιαίτερα συναφές με PMed όπου τα παραδοσιακά μοντέλα τρωκτικών ξενομοσχευμάτων δεν συλλογικά αντιπροσωπεύουν την ετερογένεια που είναι γνωστό ότι υπάρχουν σε έναν πληθυσμό ασθενών ανθρώπων με ένα δεδομένο ιστολογική διάγνωση του καρκίνου [14], [23]. Συγκριτική μοντέλα μπορεί να αντιμετωπίσει τις προκλήσεις στον τομέα PMed παρέχοντας τους δύο τύπους της ετερογένειας και ως εκ τούτου την ευκαιρία να ρωτήσω αν είναι PMed καθοδηγούνται παρεμβάσεις που σχετίζονται με βελτιωμένα αποτελέσματα σε σύγκριση με συμβατικές προσεγγίσεις. Επιπλέον, δεδομένου ότι PMed αλγόριθμοι συχνά ορίζουν το «πρώτο», «δεύτερο», «τρίτη» παράγοντες βαθμίδας, συγκριτικές δοκιμές ογκολογίας μπορούσε να δοκιμάσει την κλινική αξία της πρώτης έναντι της δεύτερης και τρίτης παράγοντες. Τέτοιοι παράγοντες μπορεί να προσφέρονται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για σκύλους με καρκίνο μόνη ή σε συνδυασμό με άλλη θεραπεία για καρκίνο. Συγκριτικές μελέτες ογκολογίας θα μπορούσε επίσης να επιτρέψει τη σύγκριση των αλγορίθμων PMed (που είναι πιθανό να είναι context-sensitive) μέσα από το κεφάλι-to-head δοκιμές για να καθορίσει τις πιο επιτυχημένες προσεγγίσεις ή τα σενάρια για τον αλγόριθμο συνταγή [28]. Με τους κανόνες crossover για την προοδευτική νόσο, σχέδια μυθιστόρημα δοκιμή μπορεί επίσης να επιτρέψει την αξιολόγηση των υποτιθέμενων «αρνητική» (δηλαδή να μην προβλέπεται να είναι αποτελεσματική) μέσα σε σύγκριση με υποτιθέμενη «θετική) παράγοντες (δηλαδή προβλέπεται να είναι αποτελεσματικό). Περαιτέρω, τα συστατικά της προσέγγισης PMed μπορούν να δοκιμάζονται μεμονωμένα και να βελτιστοποιείται μέσω συγκριτικών μοντέλων. Σημεία βελτιστοποίησης μπορεί να περιλαμβάνουν τον καθορισμό των καλύτερων πηγών εισόδου μοριακά δεδομένα, τον καθορισμό της βέλτιστης τεχνικές συλλογής βιοψία, την αξιολόγηση ενημέρωσε γενιάς αλγόριθμο, και την εξερεύνηση συνδυαστική επιλογή θεραπείας [26].

PMed συγκριτικές μελέτες ογκολογίας είναι ωστόσο περιορίζονται από προκλήσεις σε η μετάφραση των γονιδιωματικών υπογραφών μεταξύ των ειδών. Για παράδειγμα, αν και υπάρχουν στοιχεία που αποδεικνύουν ομοιότητες στην γονιδιακή έκφραση μεταξύ των σκύλων και των ανθρώπινων τύπων καρκίνου, η χρήση των υπογραφών ανθρώπινης έκφρασης για την αναζήτηση δεν είναι καλά εδραιωμένη δεδομένα κυνικός έκφραση [24], [25], [27]. Περαιτέρω, στην περίπτωση των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης, η έλλειψη των κανονικών συνόλων αναφοράς στο συγκριτικό είδος μπορεί να παρουσιάσει μια πρόκληση. Σε αυτήν την έκθεση χρησιμοποιήθηκε η χρήση ενός σκύλου κανονικό σύνολο δεδομένων εκφράσεως ιστού. Εναλλακτικές επιλογές για τέτοια σύνολα αναφοράς μπορεί να περιλαμβάνει στοιχεία έκφρασης από άλλα είδη όγκων. Από την άποψη ότι οι αναλύσεις αυτές αποσκοπούν στην αναγνώριση των βασικών φαινομένων απορρύθμισης, αναμένουμε ότι η σημαντική απορρύθμιση θα εντοπιστούν ακόμα και όταν χρησιμοποιούνται εξαιρετικά μεταβλητή σύνολα αναφορά των όγκων. Όλες οι μέθοδοι ξεκινούν με βασικές z-σκορ και για τα γονίδια που δεν διέπονται από ρυθμίσεις αυτές βαθμολογίες θα είναι πολύ σημαντική, ανεξάρτητα από την αναφορά. Προς υποστήριξη αυτού, επανεξέταση των δεδομένων επιλογής φαρμάκου (Πίνακας S1) παρέχει υποστήριξη για την εγκυρότητα αυτής της προσέγγισης μεταξύ διαφορετικών ειδών. Για παράδειγμα, τα αποτελέσματα επιλογής φαρμάκου σε κυνικός λέμφωμα σε σύγκριση με άλλους τύπους περιλαμβάνουν δυσανάλογα κυτταροτοξικών φαρμάκων που συμβατικά χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία σκύλου και ανθρώπου λεμφώματος. Ομοίως, η μεταβατική κυτταρικό καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης περιλαμβάνονται δυσανάλογα διάφορους αναστολείς του μονοπατιού της COX-2. Ενδιαφέρον έχουν οι παράγοντες αυτοί έχει αποδειχθεί ότι είναι ενεργό και είναι υπό αξιολόγηση σε καρκίνους του σκύλου και της ανθρώπινης ουροδόχου κύστης.

Οι σύνθετοι μοντέλα που απαιτούνται για την αξιολόγηση αποτελεσματικά σχέδια μελέτη PMed και αυτό απόδειξη της έννοιας δίκη επικυρώνει το σκύλο με τον καρκίνο ως μοντέλο για την κλινική αξιολόγηση νέων προσεγγίσεων PMed. Τώρα είναι λογικό ότι τα σκυλιά με τον καρκίνο μπορεί να αρχίσει να καλύψει το κενό στη βελτιστοποίηση της παροχής αυτών των προσεγγίσεων για τη μετάφραση σε ανθρώπους ασθενείς. Η μελέτη μας χρησιμοποιήθηκαν επιχειρησιακά, αναλυτικές και κλινικές πτυχές μιας συγκριτικής προσέγγισης για να εντοπίζουν δυνητικά δραστικών ουσιών στο αυθόρμητα προέρχεται καρκίνους. Η μελέτη αυτή θέτει τα θεμέλια για δοκιμές που θα γίνουν πιο ολοκληρωμένη και περιεκτική στη φύση αν και την παραγωγή και την ανάλυση των πολλαπλών διαστάσεων της γονιδιωματικής δεδομένων σε συνδυασμό με την προοπτική κλινική έκβαση. Συγκριτική μοντέλα ογκολογίας έχουν τη δυνατότητα να επισπεύσει την αξιολόγηση αυτή και να οδηγήσει τις εξελίξεις στην εξατομικευμένη ιατρική.

Μέθοδοι

Δοκιμές συγκριτική Ογκολογίας Κοινοπραξία

Οι στόχοι και οι υποδομές της COTC έχουν προηγουμένως περιγράφεται [14], [21], [29]. Όλα τα δεδομένα δοκιμής COTC αναφέρθηκαν ηλεκτρονικά και ταυτόχρονα αναθεωρηθεί μέσω της βάσης δεδομένων κλινικών του καρκίνου Κεντρική (C3D), μια βάση δεδομένων ελεγχόμενης πρόσβασης που αναπτύχθηκε μέσω του Κέντρου του NCI για την Έρευνα του Καρκίνου (CCR) και του καρκίνου Βιοπληροφορική Grid (CaBIG) και να τροποποιηθούν για χρήση σε σκύλους κλινική μελέτες [30].

σχεδιασμός της μελέτης και το χρονοδιάγραμμα

Πελάτης ιδιοκτησίας κατοικίδιων σκύλων με ιστολογικά επιβεβαιωμένο καρκίνο, ευνοϊκή κατάσταση απόδοσης (βαθμός 0 ή 1 τροποποιημένο Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) κατάσταση απόδοσης) , και εν επιγνώσει συναίνεση ιδιοκτήτης ήταν επιλέξιμες για την εγγραφή. Ειδικά υποσύνολα συμπεριλαμβανομένης της Σκωτίας τεριέ με καρκίνωμα από μεταβατικό επιθήλιο της ουροδόχου κύστης, γκόλντεν ριτρίβερ με multi-centric λέμφωμα και όλες οι φυλές με από του στόματος μελάνωμα ήταν επιλέξιμες για την εγγραφή. απαιτούμενα κριτήρια επιλεξιμότητας όγκο υπόκειται σε μια περιφερειακή βιοψία (εκτός από τις περιπτώσεις με καρκίνωμα από μεταβατικό επιθήλιο της ουροδόχου κύστης). Μόνο τα σκυλιά με αφελή ασθένεια ήταν επιλέξιμες για την εγγραφή. Η φυσική εξέταση και εργαστηριακές [γενική αίματος (CBC), βιοχημικό προφίλ ορού, ανάλυση ούρων (UA)] αξιολογήσεις πραγματοποιήθηκαν για την αξιολόγηση επιλεξιμότητας πριν από την εγγραφή. Κριτήρια αποκλεισμού απομακρύνθηκε σκύλους με σημαντικές συν-νοσηρότητες (όπως νεφρική, ηπατική, και καρδιακή ανεπάρκεια ή διαταραχή της πήξης), ιστορία της χημειοθεραπείας (συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών σε περιπτώσεις λεμφώματος και NSAIDs σε TCC), ακτινοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία.