Αφηρημένο

Συσσωρευμένα στοιχεία δείχνουν μια αυστηρή σχέση μεταξύ της φλεγμονής και του καρκίνου. Ωστόσο, πλήρης ταυτοποίηση κεντρικό μεταγραφικών παραγόντων (δηλαδή, ο πυρήνας TFs) μεσολαβεί στις απορυθμισμένη συνδέσεις παραμένει δύσκολη, κυρίως λόγω της έλλειψης των δειγμάτων που μπορεί να αντανακλά αποτελεσματικά τις συνδέσεις μεταξύ της φλεγμονής και ογκογένεση. Εδώ, κατασκευάσαμε μία σειρά TF-μεσολάβηση ρυθμιστικά δίκτυα από ένα μεγάλο επιτομή του προφίλ έκφρασης των κανονικών ιστών του κόλου, φλεγμονώδεις ασθένειες του εντέρου (IBDs) και ορθοκολικό καρκίνο (CRC), το οποίο περιέχει 1201 δείγματα στο σύνολο, και στη συνέχεια, πρότεινε μια δικτύωση προσέγγιση για τον χαρακτηρισμό πιθανών δεσμών γεφύρωση της φλεγμονής και του καρκίνου. Για το σκοπό αυτό, υπολογίσαμε σημαντικά απορυθμισμένη σχέσεις μεταξύ φλεγμονής και συνδέονται τα δίκτυα του καρκίνου τους, και στη συνέχεια προσδιορίστηκαν 24 πυρήνα ΤΡ με απορρυθμιστεί γονίδιά τους. Συλλογικά, η προσέγγισή μας, μας παρέχει αρκετά σημαντική εικόνα για τη φλεγμονή που σχετίζεται με ογκογένεση στον καρκίνο του παχέος εντέρου, η οποία θα μπορούσε επίσης να εφαρμοστεί για τον προσδιορισμό λειτουργικά απορυθμισμένη σχέσεις διαμεσολάβηση των δεσμών μεταξύ άλλων διαφορετικών φαινοτύπων της νόσου

Παράθεση:. Xiao Υ, Ανεμιστήραs Η Zhang Υ, Xing W, Ping Υ, Zhao H, et al. (2013) συστηματικός εντοπισμός των βασικών παραγόντων μεταγραφής Μεσολαβητικές κακή ρύθμιση Σύνδεσμοι Bridging Φλεγμονώδεις Εντέρου παθήσεις και ο καρκίνος του παχέος εντέρου. PLoS ONE 8 (12): e83495. doi: 10.1371 /journal.pone.0083495

Επιμέλεια: Paolo Provero, Πανεπιστήμιο του Τορίνο, Ιταλία

Ελήφθη: 9, Ιούλ 2013? Αποδεκτές: 4, Νοέμβρη 2013? Δημοσιεύθηκε: 26, Δεκ του 2013

Copyright: © 2013 Xiao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από τις Creative Ερευνητικές Ομάδες του Εθνικού Ιδρύματος Φυσικών Επιστημών της Κίνας (αριθμοί επιχορήγηση 81121003, 91129710, 91029717, 91229112 και 31200997), το Ταμείο εξειδικευμένη έρευνα για το Διδακτορικό Πρόγραμμα της Ανώτατης Εκπαίδευσης της Κίνας (αριθμός επιχορήγηση 20102307110022), το Ίδρυμα Επιστήμης της επαρχίας Heilongjiang (αριθμοί επιχορήγηση D200834 και C201207) και το Ίδρυμα Επιστήμης του Τμήματος επαρχίας Heilongjiang Εκπαίδευσης (αριθμός επιχορήγηση YJSCX2012-230HLJ). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η στενή σχέση μεταξύ της φλεγμονής και του καρκίνου στο έντερο έχει εκτιμηθεί για αιώνες βασίζεται σε κλινικές παρατηρήσεις [1], [2]. Φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου (IBDs), οι οποίες περιλαμβάνουν την ελκώδη κολίτιδα (UC) και της νόσου του Crohn (CD), προδιαθέτουν τους ασθενείς για την ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) [3], η οποία είναι μία από τις πιο κοινές και θανατηφόρων καρκίνων σε όλο τον κόσμο. Παρά το γεγονός ότι, η σειρά «αδένωμα-καρκίνωμα» έχει εδώ και καιρό κεντρικής σημασίας για μελέτες σχετικά με CRC, έχει παρατηρηθεί μια μετατόπιση στην εστίαση με τη σειρά του «φλεγμονή-δυσπλασία-καρκίνωμα» [4]. Μια πιθανή εξήγηση [5], [6] θα μπορούσε να είναι ότι η φλεγμονή, η οποία επισπεύδει την απόκτηση χαρακτηριστικά καρκίνου στις οποίες βασίζονται οι τραυματίες παχέος ιστούς, θα μπορούσε να προωθήσει ογκογόνο εξέλιξη. Ωστόσο, η ερμηνεία των στενών δεσμών που γεφυρώνει τη φλεγμονή και τον καρκίνο στο έντερο παραμένει πρόκληση.

τεχνολογίες υψηλής απόδοσης έχουν προωθήσει σημαντικά την παραγωγή τεράστιων ποσοτήτων πολλαπλών στρώσεων βιολογικά δεδομένα, για μικροσυστοιχιών έκφραση παράδειγμα γονιδίου [7] [8],? αυτά τα δεδομένα να χρησιμοποιηθούν εκτεταμένα για τον χαρακτηρισμό των μοριακών διαφορών μεταξύ των φυσιολογικών και των κακοήθων κυττάρων [9], [10], ή μοριακών ενώσεων μεταξύ διακριτών φαινοτύπων της νόσου [11], για παράδειγμα η φλεγμονή και τον καρκίνο. Αυτές οι μελέτες έκφρασης με βάση εντοπίζονται επιτυχώς μεμονωμένα γονίδια που εμπλέκονται στην φαινοτυπική χαρακτηρισμό, ενώ εξακολουθεί να είναι δύσκολο να συναχθεί οποιεσδήποτε λεπτομέρειες των σχέσεων μεταξύ αυτών των μορίων υποκείμενων ογκογένεση. Ως εκ τούτου, είναι λογικό να προσδιορίσει τις σχέσεις τροποποιηθούν ή να απορυθμίζεται σε μια διαδρομή ή δίκτυο επίπεδο.

Ένα μεγάλο μέρος της απόκρισης ενός κυττάρου στο εσωτερικό ή εξωτερικά ερεθίσματα διέπεται από ένα παγκόσμιο ρυθμιστικό δίκτυο κυρίως στο μεταγραφικό επίπεδο [12] . Ως μία από τις σημαντικότερες ρυθμιστικές στο θηλαστικό κυτταρικό περιβάλλον, παράγοντες μεταγραφής (ΤΡ) συμβάλλουν σημαντικά σε αρκετές παθολογικές διαδικασίες. Greten et al. [13] έδειξε ότι η συγκεκριμένη συνιστώσα του παράγοντα μεταγραφής

ΝΡ-κΒ

συνδέονται φλεγμονή και ογκογένεση σε UC που σχετίζονται με CRC, χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο ποντικού knockout. Μια πρόσφατη εργασία [14] εμπλακεί μεταγραφικού παράγοντα

STAT3

στην κυτταρική επιβίωση και εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου της κολίτιδας που σχετίζονται με ογκογένεση. Ωστόσο, δεν υπάρχουν συστηματικές μελέτες του ΤΡ που εμπλέκονται στην σύνδεση στο έντερο έχουν αναφερθεί. Μεταφράζοντας τα δεδομένα έκφρασης γονιδιώματος-ευρεία σε γνώση του δικτύου είναι απαραίτητη για την περαιτέρω ανάλυση μεγάλης κλίμακας, η οποία απαιτεί υπολογιστικά εργαλεία, όπως συνέκφραση ή της θεωρίας της πληροφορίας σχετικές προσεγγίσεις [15]. Πιο πρόσφατα, τα δίκτυα γονίδιο τυπικά κατασκευάζεται από τα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης μέσω υπολογιστικής ανάλυσης. Η πρώτη μεγάλης κλίμακας ανάλυση των μικροσυστοιχιών συνέκφραση με στόχο να αυξηθεί η σταθερότητα συμπέρασμα των γονιδιακών λειτουργιών [16]. Στη συνέχεια, Choi et al. [17] σε σύγκριση όγκο και φυσιολογικό δίκτυο συνέκφραση κατασκευάζεται από 13 διακριτές φαινοτύπους καρκίνου, και στη συνέχεια προσδιορίζονται απόκλιση σχέσεις συνέκφραση με λειτουργικές μεταβολές. Εκτός από τις μελέτες αυτές μεταβάλλονται οι σχέσεις, που σχετίζονται μονοπάτια ή υποδίκτυα εντοπίζονται επίσης μέσω ολοκληρωμένων προσεγγίσεων που βασίζονται σε δίκτυο. Στην περίπτωση γλοιοβλαστώματος (GBM), Cerami et al. [18] επιβεβαίωσε ότι λειτουργικές μεταβολές GBM τείνουν να εμφανίζονται μέσα σε συγκεκριμένες ενότητες, και ως εκ τούτου, προσπάθησαν να προσδιορίσουν GBM που σχετίζονται με βασικές οδούς χρησιμοποιώντας αυτοματοποιημένη ανάλυση του δικτύου. Ταυτόχρονα, οι λειτουργικές υπο-δίκτυα σε καρκίνο του παχέος εντέρου αναγνωρίστηκαν από Nibbe et al. [19] χρησιμοποιώντας τυχαία αλγόριθμο με τα πόδια. Αναμφίβολα, αυτές οι μέθοδοι είναι χρήσιμες για τον προσδιορισμό των συναφών μοριακούς μηχανισμούς υποκείμενη επιμέρους ασθένεια. Ωστόσο, μελέτες για το φαινότυπο της νόσου σε απόκριση σε μοριακή διαταραχές [20] ή σε μοριακές ενώσεις μεταξύ διακριτών φαινοτύπων της νόσου είναι ακόμα σε πρώιμο στάδιο. Abdollahi et al. [21] απέδειξε ότι η μετάβαση από την αγγειογενετική ισορροπία σε μια προ-αγγειογενετική φαινότυπο διέπεται από την παγκόσμια κυκλωματικούς μεταγραφική στον καρκίνο του παγκρέατος σε ανταπόκριση σε βασικές ενδογενείς πρωτεΐνες, βασίζεται σε ένα ρυθμιστικό δίκτυο. Μια άλλη μελέτη σε διακριτά στάδια της ηπατοκαρκινώματος ολοκληρωθεί από τον He et al. [22] καθόρισε τις πιθανές μοριακές διαδικασίες εφαρμόζοντας μια προσέγγιση του δικτύου σε συνδυασμό με την μεταγραφική ρύθμιση

Σε αυτό το έργο, έχουμε υιοθετήσει μια ολοκληρωμένη υπολογιστική προσέγγιση (Σχήμα 1? Βλ. Επίσης σχήμα S1 για ένα διάγραμμα ροής των υπολογιστικών βημάτων ) να ανακατασκευάσει ρυθμιστικών δικτύων φυσιολογικό, IBDs και CRC από ένα μεγάλο επιτομή της γονιδιακής έκφρασης profiling με διακριτά πρότυπα έκφρασης της φλεγμονής και του καρκίνου γονίδια (αναφέρονται ως IC-ειδικά δίκτυα), χρησιμοποιώντας ένα αλγόριθμο αντίστροφη μηχανική. Μια ομαδοποίηση με βάση το δίκτυο στη συνέχεια εφαρμόζεται για να χαρακτηρίσει μια πιθανή ένδειξη που συνδέει IBDs και τα αντίστοιχα δίκτυα CRC, η οποία μας βοηθά να διακρίνουμε φλεγμονώδη δίκτυα με ογκογόνο δυναμικό. Μέσα από την ανάλυση σύγκρισης του δικτύου, οι απορυθμισμένη σχέσεις υπολογίζονται με σημαντικό κέρδος ή ζημία της αμοιβαίας ενημέρωσης μεταξύ της φλεγμονής και του δικτύου του καρκίνου, και στη συνέχεια μια απορυθμισμένη δίκτυο κατασκευάζεται. Με βάση την απορυθμισμένη ανάλυση μοτίβο, μπορούμε επιτέλους εντοπίσει 24 καίριο TFs (δηλαδή, ο πυρήνας ΤΡ), μαζί με απορυθμίζεται τα γονίδιά τους, τόσο ενδιαφέρουσα υποψήφιοι για βιολόγους? Αυτό σίγουρα θα επεκτείνει και συμπληρώνει την τρέχουσα γνώση της φλεγμονής που σχετίζονται με ογκογένεση σε καρκίνο του παχέος εντέρου

Η διαδικασία είναι κυρίως χωρίζεται σε τέσσερα στάδια:. 1) ανακατασκευή του IC-ειδικά ρυθμιστικά δίκτυα από μια μεγάλη συλλογή των δεδομένων μικροσυστοιχιών? 2) ομαδοποίηση των IC-ειδικά ρυθμιστικά δίκτυα που χρησιμοποιούν το δίκτυο TOM, που ακολουθείται από διαταραχές του δικτύου? 3) κατασκευή ενός απορρύθμισης του δικτύου με ακμές δυσρυθμισμένη μεταξύ φλεγμονής και συνδέεται με το δίκτυο του καρκίνου τους βασίζονται σε συγκρίσεις του δικτύου? 4) προσδιορισμός των βασικών TFs μέσω απορυθμισμένη ανάλυση μοτίβο. TF, μεταγραφικού παράγοντα? Ig, το γονίδιο φλεγμονή? Cg, του παχέος γονίδιο του καρκίνου? MI, αμοιβαία ενημέρωση.

Η

Υλικά και Μέθοδοι

Πηγές Δεδομένων

Συλλέξαμε 13 IBDs και CRC που σχετίζονται με τα σύνολα δεδομένων γονιδιακής έκφρασης από την έκφραση γονιδίων Omnibus (GEO) (Πίνακας S1). αντίστοιχα μεταποιημένα αρχεία μήτρα σειρά τους χρησιμοποιήθηκαν ως δεδομένα εισόδου για την εκ νέου κατασκευή δικτύων αλληλεπίδρασης γονιδίων. διόρθωση υποβάθρου και την κανονικοποίηση των δεδομένων του κάθε συνόλου δεδομένων έκφρασης που έχουν ήδη πραγματοποιηθεί, ξεχωριστά. σετ καθετήρα αντιστοιχίζονται σε κανέναν ή πολλαπλές ταυτότητες ανθρώπινο γονίδιο αφαιρέθηκαν. τιμές έκφρασης log2 μεταμορφωθεί. Για κάθε σύνολο δεδομένων, εξάγαμε δείγματα σε συνθήκες UC, CD, CRC, και φυσιολογικά, γεγονός που οδήγησε σε 22 σύνολα δεδομένων έκφρασης.

Έχουμε λάβει 231 γονίδια που σχετίζονται με φλεγμονή από τη κατηγορίες Gene Ontology «φλεγμονώδη αντίδραση» (GO: 0006954) και «ρύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης» (GO: 0050727), τα οποία στη συνέχεια αναφέρεται ως το σύνολο του γονιδίου της φλεγμονής. Η παχέος σύνολο γονίδιο του καρκίνου (σύνολο γονιδίων του καρκίνου), η οποία περιελάμβανε 196 γονίδια, ήταν το χέρι που παράγονται από την on-line Μέντελ Κληρονομικότητα στον Άνθρωπο βάση δεδομένων (ΟΜΙΜ) αναζητώντας διαφορετικές λέξεις-κλειδιά ( «ορθοκολικό καρκίνο» ή «καρκίνωμα του παχέος» Ή «ορθοκολικό νεόπλασμα» ). Αυτά τα δύο σύνολα γονιδίων στη συνέχεια αναφέρεται ως σύνολα γονιδίων IC. Εκτός αυτού, μια σειρά TF αναφέρεται σε 344 μοναδικά TFs είχε κατεβάσει από TRANSFAC® Professional 11.4.

Ανακατασκευή IC-ειδικά ρυθμιστικά δίκτυα

Κατ ‘αρχάς, οι Κ-means clustering αλγόριθμο [23] εφαρμόστηκε σε IBD και CRC συνδέονται σύνολα δεδομένων έκφρασης με βάση τα πρότυπα έκφρασης των γονιδίων στα δύο φλεγμονή και τον καρκίνο γονίδιο σύνολα, προσδιορίζοντας τις ομάδες δείγμα έκφραση ομογενή που στη συνέχεια αναφέρεται ως IC-συγκεκριμένα σύνολα δεδομένων. Για κάθε μία από τις UC, CD, και σχετίζονται CRC σύνολα δεδομένων με περισσότερες από 100 δείγματα, εμείς ομαδοποιούνται τα δείγματα σε τέσσερις συστάδες χρησιμοποιώντας ομαδοποίηση κ-μέσων. Εκείνοι με λιγότερο από 100 δείγματα χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Η υποδιαιρούνται προφίλ έκφρασης ή IC-σύνολα δεδομένων έκφρασης, συμπεριλαμβανομένων των κανονικών δεδομένων δεν σύνολα υποβάλλονται σε ομαδοποίηση επεξεργασία, παρήχθησαν. Στη συνέχεια, τα άτομα με λιγότερα από 20 δείγματα αποκλείστηκαν από περαιτέρω μελέτη, λαμβάνοντας υπόψη την ακρίβεια της προσέγγισης που χρησιμοποιείται για την κατασκευή των ρυθμιστικών δικτύων [24]. Τα δεδομένα δεν αποκλείεται σύνολα χρησιμοποιήθηκαν για την ανακατασκευή του IC-ειδικά ρυθμιστικά δίκτυα.

ARACNe (Αλγόριθμος για την Ανασυγκρότηση των Ακριβής κυψελοειδή δίκτυα) [25], το οποίο βασίζεται σε μια προσέγγιση της θεωρίας της πληροφορίας και την επεξεργασία των δεδομένων ανισότητα (DPI) ελέγχου, παρέχει έναν τρόπο να συναχθεί ρυθμιστικά δίκτυα απευθείας από τα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ TFs και γονιδίων ταυτοποιήθηκαν υπολογίζοντας αμοιβαίας πληροφόρησης (MI) εκτιμήθηκε με τη μέθοδο Gaussian πυρήνα με ένα καθορισμένο

ρ-

τιμή αποκοπής, οι οποίες στη συνέχεια κλαδεύονται με ανάλυση DPI βασίζεται σε μια παράμετρο ανοχή. Με βάση το σύνολο TF προέρχονται από TRANSFAC, χρησιμοποιήσαμε το πρόγραμμα ARACNe να ανακατασκευάσει ένα ρυθμιστικό δίκτυο μεταξύ TFs και όλων των γονιδίων που ανιχνεύεται από τον έλεγχο των μικροσυστοιχιών από κάθε IC-ειδικά δεδομένα έκφρασης ρυθμιστεί ανεξάρτητα, με ένα

ρ

αξία αποκοπής των 0.001 και μία αυστηρή αποκοπής για DPI ανοχής 0%. Τότε εξάγεται IC και TF γονιδίων από την κατασκευασμένη κανονιστικού δικτύου, τα οποία ονομάζονται ως IC-ειδικό ρυθμιστικό δίκτυο.

Ομαδοποίηση των IC-ειδικών ρυθμιστικών δικτύων

Μια τροποποιημένη έκδοση των τοπογραφικών μέτρο επικάλυψης ( TOM) [26], [27] το όνομα του δικτύου TOM προτάθηκε να υπολογίσουμε την ομοιότητα των ρυθμιστικών ιδιοτήτων για όλα τα κοινά TFs μεταξύ κάθε δύο ρυθμιστικών δικτύων, κατά την εκτέλεση ομαδοποίηση των IC-ειδικών δικτύων. Δεδομένων δύο ρυθμιστικών δικτύων, ας και να είναι ο αριθμός των γειτόνων του κοινού μέσα και, αντίστοιχα. Ο αριθμός των κοινών γειτόνων της εκπροσωπήθηκε από, και στη συνέχεια θα μπορούσαμε να καθορίσουμε το κάθε κοινό, όπως παρακάτω:

Τέλος, έγινε αθροίζονται σε δίκτυο μεταξύ των δύο δικτύων και στη συνέχεια διαιρείται με τη μέγιστη δίκτυο TOM για όλες τις πιθανές ζεύγη δίκτυα, τα οποία στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε ως το μέτρο ομοιότητας μεταξύ των δύο δικτύων.

Στη συνέχεια, μεταθέσεις δίκτυο εφαρμόστηκαν σε αυτά τα IC-ειδικά δίκτυα και, στη συνέχεια, δημιουργήθηκαν νέα αποτελέσματα ομαδοποίησης μέσω επανειλημμένα αφαίρεση ενός δικτύου για όλους τους των δικτύων που χρησιμοποιούνται για την ομαδοποίηση του δικτύου και, στη συνέχεια, δύο δίκτυα έξω, χρησιμοποιώντας το ίδιο μέτρο ομοιότητας.

Πληροφορική κακή ρύθμιση σχέσεις

Ορίζουμε μια ρυθμιστική σχέση μεταξύ των και να απορυθμίζεται μεταξύ της φλεγμονής και του δικτύου του καρκίνου, αν και μόνο εάν η διαφορά ΜΙ της σχέσης μεταξύ δικτύων IBD και CRC είναι στατιστικά σημαντική σε σχέση με τυχαία κατανομή.

Λαμβάνοντας υπόψη ένα ζεύγος των δικτύων IBD και CRC, συνδυάσαμε τις εν λόγω παρακείμενες γείτονες του κάθε κοινή στο άτομο δίκτυο και Στη συνέχεια υπολογίζεται η διαφορά MI για κάθε σχέση του συνόλου των κοινών ΤΡ. Η διαφορά μεταξύ ΜΙ και υπολογίζεται ως εξής: όπου και αντιπροσωπεύουν ΜΙ μεταξύ και στα δίκτυα CRC και IBD, αντίστοιχα. Όλες οι τιμές ΜΙ υπολογίστηκαν από το πρόγραμμα ARACNe. Τέλος, δημιουργήσαμε όλες τις διαφορές MI για όλες τις σχέσεις του συνόλου των κοινών TFs μεταξύ των δύο δικτύων. Για τον προσδιορισμό των σχέσεων απορυθμισμένη δοκιμές μετάθεση έγιναν 100 φορές για τα δύο σύνολα δεδομένων έκφρασης IBD και CRC, με αποτέλεσμα 100 ζεύγη τυχαίων δικτύων υπολογίζονται από το αντίστοιχο ζεύγος των τυχαίων σειρών δεδομένων. Έχουμε επανειλημμένα υπολογίζεται η διαφορά MI για κάθε σχέση με τη χρήση κάθε ζευγάρι τυχαίων δικτύων IBD και CRC λαμβάνονται παραπάνω και στη συνέχεια συγχωνεύθηκαν όλες τις διαφορές MI σε μια τυχαία κατανομή. Ένα ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη (FDR)

ρ

αξία & lt? 0,05 χρησιμοποιήθηκε ως σημασία αποκοπής. Οι εν λόγω απορυθμισμένη σχέσεις έγιναν ορατά με τη χρήση του λογισμικού Cytoscape [28]. Το μεγαλύτερο συνδεδεμένο συστατικό εκχυλίζεται για περαιτέρω ανάλυση.

Αναγνώριση βασικών μεταγραφικών παραγόντων

Μια TF ορίζεται να είναι ένα κεντρικό ρυθμιστή της απορρύθμισης του δικτύου κατασκευασμένο από απορυθμισμένη σχέσεων μεταξύ των δικτύων IBD και CRC, με βάση την κατανομή βαθμός του TF και αναλογίες σύνθεσης άμεσα συνδεδεμένων φλεγμονή και τον καρκίνο γονίδια της. Όσον αφορά τις αναλογίες σύνθεση κάθε TF, υπολογίσαμε την αναλογία του αριθμού των γειτονικών γονιδίων φλεγμονής με το βαθμό και την αναλογία του αριθμού των γειτονικών γονιδίων του καρκίνου με τον βαθμό του.

Αποτελέσματα

Ανασυγκρότηση του IC-ειδική Κανονική, IBD, και CRC ρυθμιστικών δικτύων

Εμείς συλλέγονται δώδεκα σύνολα δεδομένων γονιδιακής έκφρασης από τη βάση δεδομένων GEO (Πίνακας S1). Από αυτά τα δεδομένα, εξάγαμε 22 σύνολα της κανονικής, UC, CD, και τα δεδομένα CRC έκφραση (κανονικό: 7? UC: 6? CD: 3? CRC: 6) αναφέρεται σε 1201 δείγματα συνολικά. Πρώτον, για να δημιουργηθούν σχετικά ομοιογενή δείγματα, εφαρμόσαμε μια ομαδοποίηση κ-μέσων αλγόριθμο για τα σύνολα δεδομένων 22 έκφραση με βάση τα διακριτά πρότυπα έκφρασης των 196 καρκίνου και 231 γονίδια φλεγμονής. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα 14 UC, 6 CD, και 16 υποσύνολα CRC, τα οποία αναφέρονται ως IC-ειδική. Τα άλλα 7 φυσιολογικούς σύνολα δεδομένων, τα οποία δεν υποβλήθηκαν σε k-means ανάλυση συσταδοποίησης, πιστεύεται ομοιογενής και περιλαμβάνεται επίσης για περαιτέρω ανάλυση. Τέλος, είκοσι ένα IC-σύνολα δεδομένων έκφραση διατηρήθηκαν, συμπεριλαμβανομένων των 5 UC, 2 CD, 11 CRC, και 3 φυσιολογικό, με τουλάχιστον 20 δείγματα για κάθε ένα.

Στη συνέχεια, ανακατασκευάστηκε 21 IC-ειδική ρυθμιστικών δικτύων από τις αντίστοιχες IC-σύνολα δεδομένων έκφρασης χρησιμοποιώντας το πρόγραμμα ARACNe με Ρ-τιμή και ανοχή DPI όπως περιγράφεται στο Υλικά και Μέθοδοι. ARACNe, ως αλγόριθμος ανάστροφης μηχανικής, χρησιμοποιείται ευρέως για την ανακατασκευή των δικτύων αλληλεπίδραση γονιδίου σε κυτταρικό περιβάλλον των θηλαστικών. Όπως και σε σύγκριση με άλλους αλγορίθμους στην ίδια οικογένεια, ο αλγόριθμος ARACNe θεωρείται καλή στην απόδοση όταν ασχολείται με σταθερή κατάσταση δεδομένων (δεν χρονολογικές σειρές) και εξακολουθεί να είναι εξαιρετική όταν υπάρχουν μερικά πειράματα, σε σύγκριση με τον αριθμό των γονιδίων [29] , [30], [31]. Οι συναχθεί δίκτυα περιέχονται TFs και όλα τα δυνητικά συνδέονται τα γονίδιά τους. Για να διερευνήσουν περαιτέρω τις εν λόγω υποκείμενη βασική τους παράγοντες που μεσολαβούν τις απορυθμισμένη συνδέσεις, TFs και άμεσα συνδεδεμένα γονίδια IC τους εξήχθησαν, και στη συνέχεια η μέγιστη συνδεδεμένο συστατικό για κάθε IC-ειδικού δικτύου χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση που ακολουθεί (Εικόνα S2).

Εικόνα 2 παραθέτει το δίκτυο τοπολογικές παράμετροι της 21ης ​​IC-ειδικά δίκτυα, συμπεριλαμβανομένων διάμετρος του δικτύου, την πυκνότητα του δικτύου, σημαίνει κόμβο εγγύτητας, σημαίνει κόμβο συντομότερα μονοπάτια, betweenness, και το βαθμό. συντάγματα Network, δηλαδή ο αριθμός των TF, τα γονίδια φλεγμονή και καρκινικά γονίδια που αντιστοιχούν σε κάθε δίκτυο παρέχονται επίσης. Παρατηρούμε ότι οι κόμβοι αποτελούσαν παρόμοια μεταξύ των δικτύων. Ο αριθμός των ΤΡ, φλεγμονή ή καρκίνο γονίδια σε κάθε δίκτυο δείχνει μικρές αλλαγές, που κυμαίνονται από 288 να 339, 212 να 225, και 170 έως 174, αντίστοιχα. Επιπλέον, οι αντίστοιχοι αριθμοί των συντάγματα κόμβου για κοινά γονίδια TFs, φλεγμονή ή καρκίνο μεταξύ κάθε δύο IC-ειδικά δίκτυα είναι επίσης παράλληλα μεταξύ τους (λεπτομέρειες στο Σχήμα S3). Ωστόσο, ορισμένες τοπολογικές παράμετροι δείχνουν προφανείς ασυμφωνίες μεταξύ φυσιολογικό, φλεγμονή ή καρκίνο ρυθμιστικών δικτύων. Για παράδειγμα, η μέση κόμβο (μόνο ΤΡ) και ακμή (όλα τα άκρα) betweenness δείχνουν μεγάλες διαφορές μεταξύ τους, ακόμη και μεταξύ των ίδιων των δικτύων καρκίνου. Ενώ η μέση κόμβου (μόνο TFs) εγγύτητα και συντομότερων μονοπατιών δείχνουν μέτριες διαφορές κατά τη σύγκριση της φλεγμονής και του καρκίνου των δικτύων.

Οι αντίστοιχοι αριθμοί της ΤΡ, φλεγμονή και τον καρκίνο γονίδια αναφέρονται στις τρεις πρώτες στήλες. διάμετρος του δικτύου, την πυκνότητα του δικτύου, σημαίνει την εγγύτητα του κόμβου (μόνο ΤΡ), σημαίνει ότι ο κόμβος συντομότερα μονοπάτια (μόνο ΤΡ), και η μέση betweenness των κόμβων (μόνο ΤΡ) και ακμές (όλα τα άκρα) περιλαμβάνονται επίσης στις ακόλουθες έξι κίονες. Για τους πρώτους εννέα στήλες, κάθε συνοδεύεται με ένα ιστόγραμμα εκτός της πρώτης σειράς, με το ύψος κάθε ράβδου που δείχνει τον αριθμό σε κάθε κελί της αντίστοιχης στήλης. Η κατανομή βαθμός μόνο ΤΡ σε κάθε δίκτυο παρέχεται ως ιστογράμματα στην τελευταία στήλη. Τα τρία μαύρα κάτω βέλη σε κάθε ιστόγραμμα ταξινομήσει όλες τις ράβδους σε τέσσερις ομάδες, που εκπροσωπούν τον καρκίνο, CD, φυσιολογικά, και τα δίκτυα UC, αντίστοιχα. InGene, γονίδιο φλεγμονή? CaGene, το γονίδιο του καρκίνου? #, Αριθμός? NodeCn, κόμβος εγγύτητα? NodeSp, κόμβος συντομότερα μονοπάτια? NodeBt, κόμβος betweenness? EdgeBt, άκρη betweenness.

Η

Μια πιθανή ένδειξη Σύνδεση IBDs και των συνδεδεμένων CRC

Δίκτυο TOM χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση του κανονιστικού ομοιότητα των κοινών TFs μεταξύ κάθε δύο διαφορετικών δικτύων. Στη συνέχεια χρησιμοποιείται το μέτρο ομοιότητας δίκτυο να συγκεντρωθούν 21 IC-ειδικά ρυθμιστικά δίκτυα. Όπως υποδεικνύεται από το αποτέλεσμα ομαδοποίηση, η κανονική, φλεγμονή ή καρκίνο δίκτυα έχουν γενικά τη μέγιστη ομοιότητα εντός αντίστοιχες κατηγορίες τους, όπως ο κλάδος του οκτώ ερμητικά συγκεντρωμένα δίκτυα καρκίνος φαίνεται στο Σχήμα 3 (αριστερά από το κόκκινο διακεκομμένη γραμμή). Ακριβώς, το κοντινό υποκατάστημα πέντε φλεγμονής (συμπεριλαμβανομένων των CD και UC), και δύο κανονικά δίκτυα είναι επίσης στενά συγκεντρωμένα αντίστοιχα. Τα δίκτυα αυτά αναμένεται να αποφέρουν τα πιο στενά συνδεδεμένες ρυθμιστικές πρότυπα TFs απαρτίζουν τρεις μεγάλες αντιπροσωπευτικές υποκαταστήματα της κανονικής, της φλεγμονής και του καρκίνου (από δεξιά προς τα αριστερά, που χαρακτηρίζεται από αντίστοιχο χρώμα σκιά στο Σχήμα 3). Κάθε κλάδος σημαίνει ότι τα δίκτυα αυτά είναι πολύ πιο παράλληλες μεταξύ τους ρυθμιστικούς μηχανισμούς (ή κανονιστικών προτύπων) παρά με εκείνων που προέρχονται από άλλους κλάδους. Ιντουϊσιονιστικά, τα δύο κανονικά δίκτυα συγκεντρωμένα στον κλάδο των δικτύων φλεγμονή, η οποία θα ονομάζεται το κανονικό κατάστημα? εντυπωσιακά μικρότερη απόσταση τους είναι στην πραγματικότητα μια καλή αναπαράσταση για την υψηλή απόδοση του προτεινόμενου δικτύου μας ΤΟΜ. Όπως ήταν αναμενόμενο, οι εν λόγω σφιχτά συγκεντρωμένα φλεγμονή ή καρκίνο των δικτύων που δημιουργούνται σχετικά μεγαλύτερη απόσταση οφείλονται κυρίως στην ετερογένεια της νόσου [32].

Δίκτυο TOM χρησιμοποιήθηκε ως μέτρο ομοιότητας της ιεραρχικής ομαδοποίησης. Οι τρεις αντιπροσωπευτικές υποκαταστήματα που χαρακτηρίζεται από διαφορετικό χρώμα σκιά. Ca, το δίκτυο του καρκίνου? UC και CD, δίκτυα φλεγμονή? Κανονικό, κανονικό δίκτυο? Ca.GSE25070_24.network, το δίκτυο του καρκίνου προκύπτει από τα στοιχεία GSE25070 που με 24 δείγματα, μετά την υποβολή στο K-means clustering αλγόριθμο.

Η

Είναι ενδιαφέρον ότι, δύο δίκτυα UC, δηλαδή, UC.GSE3629_22.network και UC.GSE3629_31.network, είναι συγκεντρωμένα στενά μαζί με ένα δίκτυο CRC, δηλαδή, Ca.GSE13294_42.network, στο δεξιότερο κλάδο (Σχήμα 3, το δικαίωμα η κόκκινη διακεκομμένη γραμμή). Σε περίπτωση συστηματικής θόρυβο, προσπαθήσαμε να αξιολογήσει την επανεμφάνιση του ακριβούς υποκαταστήματος από τυχαία αφαίρεση ενός δικτύου έξω και στη συνέχεια να εκτελέσει ομαδοποίηση για τα υπόλοιπα δίκτυα. Αν και διαταραχές των δικτύων που χρησιμοποιούνται για την ομαδοποίηση θα μπορούσε να προκαλέσει κάποιες αλλαγές στο τελικό αποτέλεσμα, μας ενθαρρύνουν να δούμε ότι τα δύο δίκτυα UC είναι πάντα συγκεντρωμένα με την ίδια CRC δίκτυο (Σχήμα 4). Σταθερά, τα αποτελέσματα για την απομάκρυνση τυχαία δύο δίκτυα έξω αποδεικνύουν επίσης ότι ο ακριβής υποκατάστημα επαναλαμβάνεται με την πιο συχνότητα. Επιπλέον, όπως υποστηρίζεται από τη βιβλιογραφία, οι ασθενείς με UC είναι πιο προδιάθεση σε καρκίνους κολίτιδα σχετιζόμενη (CAC), όπως CRC [33], και CRC είναι μια σημαντική απειλή σε ασθενείς μακροχρόνια UC [34], η οποία υποστηρίζει εν μέρει η πιθανές συνδέσεις υπονοείται από το υποκατάστημα. Εμείς έτσι λόγο ότι υπάρχουν κάποια παρόμοια ρυθμιστικών μηχανισμών μεταξύ της φλεγμονής και του καρκίνου του κανονιστικού δικτύου, οι οποίες δείχνουν επίσης μια πιθανή λειτουργική σχέση μεταξύ των UC και CRC. Εν τω μεταξύ, ένα κανονικό δίκτυο (Normal.GSE8671_32.network) φάνηκε επίσης απροσδόκητα συγκεντρωμένα μέσα στο ίδιο υποκατάστημα δίπλα από το δίκτυο του καρκίνου. Μια πιθανή εξήγηση μπορεί να είναι ότι η κανονική δίκτυο που προέρχεται από την ιστολογική κανονικό κολονικό ιστούς έχει ήδη εκτελέσει προηγμένες μοριακές διαδικασίες της φλεγμονής ή /και του καρκίνου κάτω από την κανονική παρουσίαση (Εικόνα S4).

απομακρύνονται το ένα δίκτυο έξω και στη συνέχεια δημιουργούνται νέα ομαδοποίηση, κατ ‘επανάληψη, να εξετάσει κατά πόσον τα υποκαταστήματα που δημιουργούνται χρησιμοποιώντας όλα τα δίκτυα υποτροπή ή όχι. (Τα ονόματα των αφαιρεθεί δικτύων που αναφέρονται στην πρώτη στήλη. Ο αριθμός 1 σε κάθε κελί από τη στήλη έξι παρα δύο μέσα επαναλαμβανόμενα, ενώ ο αριθμός 0 δεν σημαίνει.). Κλάδους που ταξινομούνται ως CaBranch1, CaBranch2, InBranch, NorBranch, ICBranch και NewBranch είναι το χέρι που προέρχονται από την ιεραρχική ομαδοποίηση χρησιμοποιώντας όλα τα δίκτυα. CaBranch1, περιέχει ακριβώς τα δύο δίκτυα Ca.GSE25070_24.network και Ca.GSE3629_67.network. CaBranch2, περιλαμβάνει τα δίκτυα του καρκίνου συγκεντρωμένα στενά μεταξύ τους. InBranch, περιλαμβάνει δίκτυα φλεγμονή. NorBranch, περιέχει ακριβώς τις δύο κανονικές δίκτυα Normal.GSE11223_63.network και Normal.GSE20881_67.network. ICBranch, περιέχει ακριβώς τα τέσσερα δίκτυα UC.GSE3629_22.network, UC.GSE3629_31.network, Ca.GSE13294_42.network και Normal.GSE8671_32.network. NewBranch δείχθηκε στη δεξιά πλευρά, μόνο και μόνο εάν η ICBranch έλειπε. Τα δίκτυα UC σε ICBranch υπογραμμίζεται κόκκινη γραμμή στο NewBranch.

Η

Η κακή ρύθμιση σχέσεις μεταξύ UC και Linked CRC

Ομαδοποίηση των IC-ειδικών ρυθμιστικών δικτύων τους

βασίζεται σε δίκτυο TOM μας βοηθά να σκιαγραφούν μια πιθανή ένδειξη που συνδέει UC και συνδέονται CRC, με τον κλάδο (Σχήμα 3, το δικαίωμα της κόκκινη διακεκομμένη γραμμή) που μας παρέχει αρκετά ελπιδοφόρα υποψηφίους. Να ερμηνεύσει τις απορυθμισμένη συνδέσεις, εντοπίστηκαν σχέσεις με σημαντικό κέρδος ή ζημία της ΜΙ μεταξύ του UC και CRC δίκτυα. Για τον συνδυασμό των UC.GSE3629_22.network και Ca.GSE13294_42.network, μπορούμε κατ ‘αρχάς σε συνδυασμό απευθείας γείτονες της κοινής ΤΡ, και στη συνέχεια υπολογίζεται MI διαφορά για κάθε σχέση. Δεύτερον, 100 τυχαία σύνολα δεδομένων έκφρασης IC-ειδικό για καθένα από τα δύο σύνολα δεδομένων έκφρασης, οι οποίες χρησιμοποιήθηκαν για την ανακατασκευή που αντιστοιχεί ρυθμιστικά δίκτυα, παρήχθησαν. Από κάθε ένα από τα σύνολα δεδομένων τυχαία έκφραση 100 ζευγάρι, έχουμε επανειλημμένα υπολογίζεται MI διαφορές για τις σχέσεις αυτές υπολογίζονται πάνω μετά την ανακατασκευή αντιστοιχεί τυχαία ρυθμιστικών δικτύων χρησιμοποιώντας το πρόγραμμα ARACNe με τις προεπιλεγμένες παραμέτρους, και στη συνέχεια να σχηματίσουν μια τυχαία κατανομή των MI διαφορές. Σε σύγκριση με την τυχαία κατανομή, θα μπορούσαμε να καθορίσουμε τη σημασία της κάθε σχέσης με τιμή p & lt FDR? 0,05. Αυτές οι σχέσεις με σημαντικό κέρδος ή ζημία της ΜΙ θεωρήθηκαν ως απορρυθμιστεί. Στη συνέχεια, δημιουργείται 3394 απορυθμισμένη σχέσεις από το συνδυασμό, ενώ 2.898 παρήχθησαν από την άλλη συνδυασμό UC.GSE3629_31.network και Ca.GSE13294_42.network. Τέλος, εξάγαμε 1052 σχέσεων, οι οποίες ορίστηκαν ως δυσρυθμισμένη ταυτόχρονα σε δύο συνδυασμούς, για την κατασκευή ενός απορυθμισμένη δίκτυο.

Το δίκτυο, το οποίο περιέχει 625 κόμβους με 285 ΤΡ, και 200 ​​και 162 φλεγμονή γονίδια του καρκίνου, είναι ένα στόχος εκπροσώπηση του 1052 απορυθμισμένη σχέσεων μεταξύ TFs και IC γονίδια. Κλειδί δικτύου τοπολογικές παράμετροι (Σχήμα S5) να αποδείξει ότι είναι ένα βιολογικό δίκτυο κλίμακα-δωρεάν και μικρό-κόσμο.

Πυρήνας Μεταγραφή Παράγοντες μεσολαβούν την κακή ρύθμιση Σύνδεσμοι

Μεταγραφή παράγοντας μεσολάβηση ρυθμιστικών δικτύων να χρησιμεύσει ως ένα σύστημα λήψης αποφάσεων στο εσωτερικό των κυττάρων θηλαστικών [35]. Ως εκ τούτου, με βάση την απορυθμισμένη δίκτυο κατασκευάστηκε, θα μπορούσαμε να προσδιορίσουν τις βασικές TFs λειτουργούν μέσω ρύθμισης δίπλα δυσρυθμισμένη γονίδια γεφύρωση UC και συνδέονται CRC. Μετά τη μελέτη της κατανομής βαθμού όλων των TFs στο δίκτυο, θα κατώφλι ένας βαθμός TF όχι μικρότερη από 8 που είναι τοπολογικά σημαντικό. Και τότε, ελέγξαμε την αναλογία σύνθεσης των γειτονικών φλεγμονής και του καρκίνου γονίδια όλων των ΤΡ. Όπως αναφέρεται, TFs θα μπορούσαν να ταξινομηθούν σε τρεις κατηγορίες: καρκινογένεσης TFs με ως επί το πλείστον παρακείμενα γονίδια του καρκίνου? φλεγμονώδη TFs κυρίως με γειτονικά γονίδια φλεγμονής? IC ειδικά TFs με δύο παρακείμενα φλεγμονή και τον καρκίνο γονίδια. Προκειμένου να προσδιοριστούν οι δυνητικά εμπλέκονται πυρήνας TFs ρυθμίζει όχι μόνο τα γονίδια φλεγμονή, αλλά επίσης τα γονίδια του καρκίνου, οι αναλογίες σύνθεση (συμπεριλαμβανομένων τόσο ο λόγος του αριθμού των παρακείμενων φλεγμονή, και ο λόγος του αριθμού των γειτονικών γονιδίων καρκίνου) καθορίστηκαν ως στο τουλάχιστον 0,1. Υπέρ των κανόνων μας, οι 24 βασικές TFs δημιουργούνται με βάση τους περιορισμούς αυτούς, λαμβάνοντας υπόψη τόσο τον περιορισμό βαθμό και το συστατικό αναλογία των γειτονικών της φλεγμονής και του καρκίνου των γονιδίων τους. Εκείνων που είναι επιρρεπή στη ρύθμιση μόνο φλεγμονή ή καρκίνο γονίδια και με χαμηλότερο βαθμό δείχνει μια σχετική μικρή επίδραση στην όλη δομή του δικτύου δεν είχαν συμπεριληφθεί. Μια απορρυθμισμένη υπο-δίκτυο (δίκτυο πυρήνα) κατόπιν κατασκευάστηκε από 24 πυρήνα ΤΡ με απευθείας συνδεδεμένη γονίδιά τους (Σχήμα 5). Ο κατάλογος πυρήνα TF περιλαμβάνει

STAT3

,

Gfi1

,

NFATC1

,

TCF7L2

,

ETS1

,

CEBPG

,

XBP1

,

RUNX3

,

Smad7

,

SMAD2

,

POU2F2

,

FOXC1

,

TCF4

,

ΡΒΧ1

,

HOXA4

,

SOX10

,

SREBF1

,

NFYB

,

FOXO1

,

PRDM1

,

ZNF589

,

BACH2

,

POU5F1B

, και

TFF3

. Μερικά βασικά TFs, δηλαδή

TCF7L2

και

FOXO1

είναι σημαντικό που είναι επίσης στόχοι για γενετικές μεταλλάξεις [36] (Σχήμα 5).

Το υπο-δίκτυο κατασκευάζεται από 24 πυρήνα TFs και απορυθμίζεται γονίδια IC τους. Αρκετές αλληλεπιδράσεις έχουν επιβεβαιωθεί από άλλες έρευνες. Για παράδειγμα, οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ NFATC1 και IL6, και STAT3 και ΑΚΤ1, τα οποία έχουν επιβεβαιωθεί από βιολογικά πειράματα, απεικονίζονται με δύο εισαχθεί διακεκομμένη ορθογώνιο και προσφέρεται με αναλυτικές πληροφορίες σχετικά με το πώς λειτουργεί. Πυρήνα TFs επισημαίνονται με κόκκινο χρώμα με μεγαλύτερο μέγεθος. Γονίδια με γενετικές παραλλαγές που προσφέρονται από March et al. επισημαίνονται με ένα μικρό πεντάκτινο αστέρι.

Η

Ορισμένες βασικές TFs μαζί με απορυθμισμένη σχέσεις τους είναι γενικά γνωστό, η οποία υπογραμμίζει τη σημασία στη ρύθμιση των βασικών TFs στη γεφύρωση της φλεγμονής και του καρκίνου στο έντερο. Ένα παράδειγμα είναι

NFATC1

μαζί με απορυθμισμένη γονίδιο του

IL6

[37]. Πρόωρη ενεργοποίηση του

IL6

είναι απαραίτητη για την κακοήθη μετασχηματισμό των φυσιολογικών κυττάρων σε μοντέλο κυτταρική γραμμή ποντικού [38]. Οι περισσότερες μελέτες σε κύτταρα Τ αποδεικνύουν ότι η απελευθέρωση του IL6 εξαρτάται από την ενεργοποίηση των

NFATC1

[39], η οποία επίσης εμπλέκεται σε ανοσολογικές αποκρίσεις των πολλαπλών τύπων κυττάρων που αντιστοιχεί σε εντερική βλάβη. Ένα άλλο πολύ αναφερθεί παράγοντας

STAT3

[40] ενεργοποιείται μέσω φωσφορυλίωσης με τρόπο που IL6 προσδένεται στον υποδοχέα της. IL6 θα μπορούσε να προκαλέσει τη μεταγραφή του

STAT3

, και στη συνέχεια να ολοκληρώσει αντι-αποπτωτικών και προ-ογκογόνο επιδράσεις της μέσω

STAT3

και προς τα κάτω τους στόχους της, όπως

ΑΚΤ1

[41].

ΑΚΤ1

[42], [43] είναι ουσιώδες στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων των θηλαστικών και την επιβίωση. Επιπλέον, η ρυθμιστική σχέση μεταξύ τους έχει ήδη επιβεβαιωθεί από Ηλιόπουλου et al. [44]? αυτή η σχέση διαμεσολαβείται από miR-21 και το γονίδιο στόχο του

PTEN

.

STAT3

μπορεί να προκαλέσει καρκινογένεση από μετασχηματισμένα κύτταρα και η επακόλουθη ενεργοποίησή του

NF-κΒ

[45], η οποία είναι ένας άλλος τρόπος ενεργοποίησης

IL6

[46].

Συζήτηση

έρευνα του καρκίνου [47], [48] έχει δημιουργήσει ένα εννοιολογικό πλαίσιο που είναι χρήσιμο να κατανοήσουμε τις σύνθετες και δυναμικές αλλαγές στη βιολογία του καρκίνου. Η συντριπτική κατάλογος των φαινοτύπων του καρκίνου και γονοτύπων είναι ένα πλήρες εκδήλωση έξι γενικές σφραγίδες (ή γνωρίσματα) που απαριθμούνται από Hanahan et al., Μαζί με τη φλεγμονή, η οποία είναι πρόσφατα γνωστό ως «το έβδομο» [49]. Αν και χρόνια κλινικών και επιδημιολογικών ερευνών έχουν προσφέρει συσσωρευτεί αποδείξεις για την ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της φλεγμονής και των διαφόρων φαινοτύπων του καρκίνου, λίγες μελέτες έχουν αξιολογήσει πλήρως τους παράγοντες πυρήνα της μεταγραφής που μεσολαβούν τις απορυθμισμένη δεσμών μεταξύ IBDs και συνδέονται CRC.

Ο ρόλος της φλεγμονής στην καρκινογένεση είναι αρκετά πολύπλοκη και δυσνόητη, ακόμα κι αν αγνοούμε την κατεύθυνση της αιτιώδους συνάφειας μεταξύ της φλεγμονής και του καρκίνου. Ως εκ τούτου, με βάση έναν περιορισμένο αριθμό καρκίνου και φλεγμονής δειγμάτων, είναι πολύ δύσκολο να οριοθετηθούν τα μυστηριώδη και πολύπλοκες συνδέσεις μεταξύ της φλεγμονής και του καρκίνου. Εδώ, έχουμε ενσωματώσει ένα μεγάλο επιτομή του προφίλ έκφρασης μικροσυστοιχιών στο επίπεδο του δικτύου, και χωριστά εκχυλίζεται δείγματα φλεγμονή και τον καρκίνο με παρόμοια μεταγραφική επίπεδα φλεγμονής και γονίδια που σχετίζονται με καρκίνο.