Αφηρημένο

Ιστορικό

Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η ινσουλίνη glargine χρήση θα μπορούσε να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου. Συγκρίναμε τη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου σε νέους χρήστες της ινσουλίνης glargine έναντι νέους χρήστες του NPH σε διαμήκη κλινική ομάδα με διαβήτη για έως 6 ετών.

Μέθοδοι και Ευρήματα

Από όλους τους ασθενείς που είχαν παρακολουθούνται τακτικά στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης από 1/01/2005 έως 12/31/2010, 3.680 ασθενείς οι οποίοι είχαν ένα ρεκόρ φαρμακευτική αγωγή για την ινσουλίνη glargine ή NPH χρήση ελήφθησαν από τον ηλεκτρονικό ιατρικό φάκελο (EMR). Από εκείνους που επιλέξαμε 539 νέα glargine χρηστών (ηλικία: 60,1 ± 13,6 χρόνια, ΒΜΙ: 32,7 ± 7,5 kg /m

2) και 343 νέους χρήστες NPH (61,5 ± 14,1 χρόνια, το 32,7 ± 8,3 kg /m

2 ), οι οποίοι δεν είχαν διαδεδομένη καρκίνο κατά τη διάρκεια των 19 μηνών πριν από την glargine ή την έναρξη NPH. Όλες οι περιπτώσεις καρκίνου του περιστατικού διαπιστώθηκαν από την EMR απαιτεί τουλάχιστον 2 ICD 9-κώδικες, εντός προθεσμίας δύο μηνών. Η ινσουλίνη χρόνο έκθεσης και την αθροιστική δόση επικυρώθηκαν. Η στατιστική ανάλυση συνέκρινε τα ποσοστά καρκίνου σε νέες glargine έναντι νέους χρήστες NPH τη διάρκεια της θεραπείας, προσαρμοσμένο για την τάση να λάβουν μία ή την άλλη ινσουλίνη. Υπήρχαν 26 και 28 νέες περιπτώσεις καρκίνου σε νέες glargine και νέους χρήστες NPH για 1559 και 1126 άτομα-έτη παρακολούθησης, αντίστοιχα. Δεν υπήρχαν διαφορές στα κλινικά χαρακτηριστικά ροπή προσαρμοσμένου μεταξύ των ομάδων. Η προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου για την εμφάνιση καρκίνου συγκρίνοντας την ινσουλίνη glargine έναντι NPH χρήση ήταν 0,65 (95% CI: 0,36 – 1,19)

Συμπεράσματα

Η ινσουλίνη glargine δεν σχετίζεται με την ανάπτυξη καρκίνου σε σύγκριση. με NPH σε αυτό το διαμήκη και προσεκτικά ανακτηθούν τα δεδομένα EMR

Παράθεση:. Lim S, Stember KG, Ο W, Bianca PC, Yelibi C, Marquis A, et al. (2014) ηλεκτρονικού ιατρικού φακέλου του καρκίνου Επίπτωση πάνω από έξι χρόνια Συγκρίνοντας Νέοι χρήστες της ινσουλίνης glargine με τη Νέα χρήστες ινσουλίνη NPH. PLoS ONE 9 (10): e109433. doi: 10.1371 /journal.pone.0109433

Επιμέλεια: Ramon Andrade de Mello, Πανεπιστήμιο του Algarve, Πορτογαλία

Ελήφθη: 24 Νοεμβρίου 2013? Αποδεκτές: 6 Σεπτέμβρη 2014? Δημοσιεύθηκε: 20 Οκτώβρη του 2014

Copyright: © 2014 Lim et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από την Sanofi μέσω υπεργολαβίας με το Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας στο Chapel Hill. JBM υποστηρίζεται από K24 DK080140? TS υποστηρίζεται από R01 AG023178. Οι χρηματοδότες δεν έπαιξε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης? συλλογή, ανάλυση ή ερμηνεία των δεδομένων? η συγγραφή της έκθεσης? ή η απόφαση να υποβάλει το άρθρο για δημοσίευση

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Η χρηματοδότηση για το έργο αυτό είχε προβλεφθεί από τη Sanofi (Παρίσι, Γαλλία) μέσω υπεργολαβίας με το Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας στο Chapel Hill. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών. Δεν υπάρχουν διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα προϊόντα για την ανάπτυξη ή την εμπορία προϊόντων που να δηλώνουν.

Εισαγωγή

Τέσσερις μελέτες που διερευνούν τη συσχέτιση της θεραπείας με ινσουλίνη glargine με καρκίνους, που δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό

Diabetologia

το 2009, δημιούργησε ανησυχίες για τις δύο γιατροί και οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη [1] – [4]. Από τη δημοσίευση των μελετών αυτών, πολλές μεταγενέστερες μελέτες, μετα-αναλύσεις, και τα κύρια άρθρα έχουν ακολουθήσει [5] – [12]. Μια μελέτη που εξετάζει τις επιδράσεις της ινσουλίνης glargine έναντι ουδέτερη πρωταμινική Hagedorn (NPH) στην εξέλιξη της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας έδειξε παρόμοια συχνότητα εμφάνισης καρκίνου κατά τη διάρκεια των 5 χρόνων μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας [9]. Μια άλλη μελέτη που βασίστηκε στη γαλλική βάση δεδομένων του συστήματος της Εθνικής Ασφαλιστικής Υγείας έδειξε επίσης καμία επιπλέον κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στην ινσουλίνη glargine σε σύγκριση με εκείνους στην ανθρώπινη ινσουλίνη [8]. Η μελέτη αυτή ανέφερε ότι ο συνολικός κίνδυνος καρκίνου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ινσουλίνη glargine ήταν περίπου το ήμισυ των ασθενών με την ανθρώπινη ινσουλίνη. Είναι ενδιαφέρον ότι, μια άλλη μελέτη από την Ολλανδία διαπιστώθηκε ότι η χρήση ινσουλίνης glargine συσχετίστηκε με 25% χαμηλότερο κίνδυνο κακοηθειών σε σύγκριση με την ανθρώπινη ινσουλίνη, ενώ ένα 58% αυξημένο κίνδυνο στην ομάδα της ινσουλίνης glargine βρέθηκε για τον καρκίνο του μαστού [7]. Η μείωση Αποτέλεσμα με μια αρχική ινσουλίνη glargine Παρέμβαση (προέλευση) μελέτη έδειξε ακριβώς τον ίδιο αριθμό των περιπτώσεων καρκίνου με τη θεραπεία με ινσουλίνη glargine έναντι πρότυπο περίθαλψης χωρίς θεραπεία με ινσουλίνη πάνω από 6 χρόνια σε άτομα με προδιαβήτη ή στις αρχές του διαβήτη [13]. Πιο πρόσφατα, τα δεδομένα από τα γαλλικά εθνικών ασφαλιστικών βάσεις δεδομένων δείχνουν ότι σε μια μεγάλη ομάδα πάνω από 70.000 ασθενείς που πρόσφατα αντιμετωπίζονται από ινσουλίνη μακράς δράσης, δεν υπήρξε αυξημένος κίνδυνος καρκίνου παρατηρήθηκε σε χρήστες ινσουλίνης glargine σε σύγκριση με άλλα μακράς δράσης χρήστες ινσουλίνης [ ,,,0],14]. Μια άλλη πρόσφατη μελέτη με περισσότερους από 40.000 ασθενείς που καλύπτονται από την Inovalon Ιατρική Αποτελέσματα Έρευνας για την αποτελεσματικότητα και Οικονομίας Μητρώο έδειξε ότι οι ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με ινσουλίνη glargine δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε σύγκριση με τους χρήστες NPH [15]. Μια προειδοποίηση σε αυτές τις μελέτες, ωστόσο, είναι ότι περιορίζονται από σχετικά σύντομη εργασία παρακολούθησης και, κατά συνέπεια, η έλλειψη μιας ακριβή εικόνα των μοντέλων συνταγή ινσουλίνης.

Σε αυτή τη μελέτη εκ νέου αντικείμενο έρευνας την υπόθεση ότι η ινσουλίνη glargine έχει μια αντίκτυπο στην συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε ασθενείς με διαβήτη μέσω μιας νέας και βελτιωμένης προσέγγισης που χρησιμοποιεί ασθενή ηλεκτρονικού ιατρικού φακέλου (EMR) δεδομένα. Αυτή η προσέγγιση έχει σχεδιαστεί να διαφωτίσει τη σχέση αυτή με τη βελτίωση της σχετικά με τους περιορισμούς των προαναφερθέντων αντικρουόμενες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των ανεπαρκώς καθορισμένων φαρμάκων και της δόσης πληροφορίες, μικρής διάρκειας της μελέτης, καθώς και την έλλειψη ελέγχου των δυνητικών παραγόντων σύγχυσης.

Θέματα και μέθοδοι

2.1. Πληθυσμιακή μελέτη

Η μελέτη εγκρίθηκε από την Institutional Review Boards του Πανεπιστημίου της Βόρειας Καρολίνας στο Τσάπελ Χιλ και των εταίρων Healthcare System-MGH. Η φακέλους των ασθενών /πληροφορίες ανώνυμα και de-εντοπίστηκαν πριν από την ανάλυση. Massachusetts General Hospital (MGH) χρησιμοποιεί ένα σύστημα EMR που επιτρέπει την αποθήκευση, ανάκτηση και τροποποίηση ιατρικών φακέλων των ασθενών. Η EMR περιέχει μια πληθώρα πληροφοριών για την υγεία των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων ανθρωπομετρικές παραμέτρους, χαρακτηριστικά του τρόπου ζωής, ασθενειών, εργαστηριακών αποτελεσμάτων, καθώς και λεπτομέρειες των συνταγογραφούμενων φαρμάκων. Από αυτή τη βάση δεδομένων, θα ανακτηθούν τα δεδομένα για 20.087 ασθενείς με διαβήτη, ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών, και οι οποίοι ήταν πιστοί στο MGH το 2005 και μετά.

Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν ως πιστοί αν είχαν συνδεθεί είτε σε μια συγκεκριμένη φοιτούν γιατρό πρωτοβάθμιας φροντίδας ή την πρακτική, όπου θα λάβουν το μεγαλύτερο μέρος της φροντίδας τους [16]. Πιστός ασθενείς με διαβήτη ορίστηκαν ως οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη οι οποίοι είχαν τουλάχιστον 2 συναπτά έτη των πιστών κατάστασης. Μεταξύ αυτών πιστοί ασθενείς με διαβήτη, 3.680 είχαν τουλάχιστον ένα ρεκόρ φαρμακευτική αγωγή για την ινσουλίνη glargine ή NPH μετά την 1/1/2005 και πριν την 12/31/2010.

Από τους ασθενείς αυτούς, 2.285 είχαν στοιχεία από τρεις 6-μηνών περιόδους πριν από την πρώτη εγγραφή για glargine ή NPH. Για να θεωρηθεί ένας νέος χρήστης, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν μια χρονική περίοδο 19 μηνών πριν από την glargine NPH έναρξη /όπου δεν πάρετε ινσουλίνη (εκτός του ορίου του ενός συνταγή για ινσουλίνη βραχείας δράσης). Το χρονικό διάστημα 19 μηνών προσδιορίστηκε επιτρέποντας για την προμήθεια ενός μηνός από την προηγούμενη θεραπεία του ασθενή σε ινσουλίνη, μια περίοδο χάριτος έξι μηνών, και την περίοδο έκπλυσης ενός έτους. Μετά την εξαίρεση των ασθενών με μια συνταγή ινσουλίνης κατά τη διάρκεια των 19 μηνών πριν από την glargine ή NPH έναρξη και οι ασθενείς με οποιαδήποτε ένδειξη καρκίνου διαδεδομένη κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, βρήκαμε 578 νέα glargine χρήστες και 415 νέους χρήστες NPH. Από τους ασθενείς αυτούς, επιλέξαμε 539 (glargine) και 343 (NPH) ασθενείς οι οποίοι είχαν επίπεδα της HbA1c κατά τη στιγμή της εγγραφής. Αυτός ο αλγόριθμος ομάδα επιλεξιμότητας παρουσιάζεται στην εικόνα Α S1 αρχείου.

2.2. Μέτρηση των αποτελεσμάτων

Το κύριο αποτέλεσμα σε αυτή τη μελέτη ήταν η ανάπτυξη οποιουδήποτε καρκίνου με εξαίρεση τον καρκίνο του δέρματος πλην του μελανώματος. Αποκλείσαμε περιπτώσεις καρκίνου του δέρματος μη-μελανώματος στην ανάλυση, δεδομένου ότι δεν είναι πιθανό να επηρεάζεται από τη θεραπεία με ινσουλίνη βιολογικώς [14], [15]. Το μόνο καρκίνωμα

in situ

(CIS) που συμπεριλήφθηκαν στην πρωτεύουσα έκβαση ήταν περιπτώσεις καρκίνου του μαστού CIS (μια πλήρη λίστα των κωδικών ICD-9 καρκίνου περιλαμβάνεται στον πίνακα Α S1 File).

Για τον εντοπισμό περιπτώσεων καρκίνου περιστατικό μετά την έναρξη της ινσουλίνης glargine ή την ινσουλίνη NPH, θα αντληθεί ICD-9 κώδικες του καρκίνου από το EMR. Για να διασφαλιστεί ότι οι ασθενείς είχαν σωστή παραχωρηθεί είτε σε καρκίνο ή καμία ομάδα καρκίνο, χρησιμοποιήσαμε τροποποιημένα κριτήρια, όπως προτείνεται από Setoguchi et al., Οι οποίες απαιτούν τουλάχιστον 2 ICD-9 κώδικες του καρκίνου σε δύο διαφορετικές ημερομηνίες εντός προθεσμίας δύο μηνών για τη διάγνωση του καρκίνου [17]. Απαιτεί δύο κώδικες μειώνει σημαντικά τον αριθμό των υποθέσεων που προσδιορίζονται κατά λάθος (false positives). Ως επικύρωση της χρήσης του Setoguchi et al. κριτήρια για τον προσδιορισμό των περιπτώσεων καρκίνου στη βάση δεδομένων μας, επιλέξαμε τυχαία 120 ασθενείς με διαβήτη που είχαν διαγνωστεί με μία από τις 5 καρκίνους (μαστού, προστάτη, του παχέος εντέρου, του παγκρέατος, της ουροδόχου κύστης, και καρκίνων του νεφρού) χρησιμοποιώντας τα τροποποιημένα κριτήρια Setoguchi, και 20 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη αλλά χωρίς καρκίνο. Στη συνέχεια αξιολογήθηκε το χέρι το EMR για κάθε ασθενή για να καθορίσει την κατάσταση του καρκίνου τους. Εάν οι ασθενείς πράγματι έχουν ένα συγκεκριμένο καρκίνο, ημερομηνία διάγνωση καταγράφηκε. Σε αυτές τις δύο ομάδες ασθενών με και χωρίς καρκίνο, βρήκαμε 99% ευαισθησία και 95% ειδικότητα στη διάγνωση του καρκίνου με τη χρήση των κριτηρίων Setoguchi σε σύγκριση με αξιολογείται χειροκίνητα τα αρχεία μας.

2.3. Μέτρηση της έκθεσης

χρήση της ινσουλίνης και της δόσης.

Από τη βάση δεδομένων EMR συλλέξαμε στοιχεία για την ινσουλίνη glargine και τη χρήση NPH που περιλαμβάνονται δόση, καθώς και ημερομηνία έναρξης και λήξης της συνταγής. Παράλληλη χρήση άλλων ινσουλίνη ερευνήθηκε επίσης. Η επίδραση της αθροιστικής δόσης ινσουλίνης εξετάστηκε από τον υπολογισμό της αθροιστικής δόσης της ινσουλίνης όπως κάθε νέο ρεκόρ ινσουλίνης για την ινσουλίνη glargine ή NPH και την κατηγοριοποίηση των ασθενών σε αμοιβαία αποκλειόμενες κατηγορίες αθροιστική δόση (π.χ., 0- & lt? 10 Ku, 10- & lt? 20 kU , 20 & lt? 50 ku, ≥50 kU). Αθροιστική δόση βασίστηκε αποκλειστικά στα αρχεία φαρμακευτική αγωγή είτε για την ινσουλίνη glargine ή NPH (όποιο κινήθηκε ινσουλίνη μακράς δράσης)? δεν περιελήφθη δόση βραχείας δράσης ινσουλίνης. Αθροιστική δόση υπολογίστηκε μέχρι ο ασθενής σταματήσει τη λήψη ινσουλίνης μακράς δράσης, εμπλουτίζεται με διαφορετικά ινσουλίνη μακράς δράσης, μεταβαίνει σε άλλη ινσουλίνη μακράς δράσης ή η μελέτη τελείωσε (όποιο ήρθε πρώτα). Μαζευτήκαμε και άλλες πληροφορίες φαρμακευτική αγωγή του διαβήτη όπως το όνομα του φαρμάκου και τη δοσολογία, και η ημερομηνία που είχε συνταγογραφηθεί από τα δεδομένα EMR.

Η επικύρωση όλων των άλλων σημαντικών κλινικών ανοίγματα.

Ανθρωπομετρικές και βιοχημικές παραμέτρους όπως όπως ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ), αρτηριακή πίεση, αιμοσφαιρίνης ορού, οι δραστηριότητες των ηπατικών ενζύμων, κρεατινίνη ορού, γλυκόζη νηστείας, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c), και τα προφίλ των λιπιδίων μετρήθηκαν κατά το συνήθη κλινική φροντίδα. Όλες οι συμπαράγοντες όπως η διάρκεια του διαβήτη, το κάπνισμα, συννοσηρότητα, και φαρμακευτική αγωγή ορίστηκαν με βάση τα δεδομένα από την περίοδο ένα έτος πριν από την ημερομηνία έναρξης της NPH ή glargine. Η μόνη εξαίρεση ήταν ο ΔΜΣ? Στην περίπτωση αυτή, η τελευταία διαθέσιμη τιμή πριν ή κατά την ημερομηνία έναρξης της NPH ή glargine χρησιμοποιήθηκε όταν θα είναι διαθέσιμα. Στο 3,4% των ασθενών, χρησιμοποιήθηκε η παλαιότερη τιμή ΔΜΣ μέσα στα δύο χρόνια μετά την έναρξη της NPH ή glargine. Ιατρικές πληροφορίες συμπεριλαμβανομένης της συχνότητας της επίσκεψης κλινική, τον αριθμό των νοσηλειών για οποιονδήποτε λόγο, και ο συνολικός αριθμός των ημερών στο νοσοκομείο για οποιοδήποτε λόγο, ελήφθη επίσης από τη βάση δεδομένων EMR.

Χρησιμοποιήσαμε Επεξεργασίας Φυσικής Γλώσσας (NLP) να συγκεντρώσουν πληροφορίες του καπνίσματος από τις περιλήψεις απαλλαγής στην EMR [18]. Μόνο αρχεία NLP πριν από την ημερομηνία έναρξης της NPH ή glargine χρησιμοποιήθηκαν προκειμένου να εκτιμηθεί η κατάσταση του καπνίσματος ενός νέου χρήστη πριν από την ημερομηνία έναρξης της θεραπείας του διαβήτη. Έχουμε συνοψίζονται τα δεδομένα έτσι ώστε κάθε ασθενής είχε το κάπνισμα για κάθε ημερολογιακό έτος. Θεωρήσαμε «καπνιστής» ενός ασθενούς, αν αυτός ή αυτή είχε μια τρέχουσα κατάσταση του καπνίσματος στην ινσουλίνη glargine ή NPH ημερομηνία έναρξης έτους. Ασθενείς με τρέχουσα κατάσταση καπνιστή κατά τα έτη πριν από την ημερομηνία έναρξης της ινσουλίνης glargine ή NPH θεωρήθηκαν «παρελθόν καπνιστές».

2.4. Η στατιστική ανάλυση

Κατ ‘αρχάς, σε σύγκριση με τα κλινικά χαρακτηριστικά όπως η ηλικία, το φύλο, τη διάρκεια του διαβήτη, ΒΜΙ, το κάπνισμα, τα φάρμακα, δοκιμών ελέγχου για τον καρκίνο, και τον αριθμό της επίσκεψης ιατρού μεταξύ των νέων glargine χρηστών και νέους χρήστες NPH ( Τραπέζι 1). Για την προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς λόγω διοχέτευση μεταξύ της ινσουλίνης glargine και NPH, η βαθμολογία τάση για glargine έναρξη υπολογίστηκε για όλες τις μεταβλητές που χρησιμοποιούν μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης [19]. Εν συντομία, η σταθεροποιημένη αντίστροφη πιθανότητα βάρη θεραπείας υπολογίστηκε. Στη συνέχεια εφαρμόζονται τα βάρη και να ελέγχεται ότι οι ομάδες θεραπείας ήταν ισορροπημένη σε σχέση με τις συμμεταβλητές στο σταθμισμένο ψευδο-πληθυσμού (Πίνακας 1).

Η

Χρησιμοποιήσαμε μια πρόθεση για θεραπεία προσέγγιση για την πρωτογενή ανάλυση της σχέσης μεταξύ της χρήσης της ινσουλίνης και την επίπτωση του καρκίνου. Δοκιμάσαμε ποσοστά εμφάνισης καρκίνου σε νέες glargine χρήστες σε σχέση με τους νέους χρήστες NPH από τη στιγμή της έναρξης του φαρμάκου μέχρι το χρονικό σημείο της: (1) διάγνωση τυχόν καρκίνου (εκτός από τον καρκίνο του δέρματος μη-μελάνωμα), (2) το θάνατο, (3) τερματισμό της υγειονομικής περίθαλψης στο MGH (που ορίζεται ως ένα χρόνια μετά το τελευταίο διαθέσιμο ημερομηνία επίσκεψης στη βάση δεδομένων), ή (4) το τέλος της μελέτης (31 Δεκεμβρίου, 2010)? ανάλογα με το ποια ήρθε πρώτη. Η συσχέτιση μεταξύ της χρήσης ινσουλίνης και της εμφάνισης καρκίνου αναλύθηκε στο σταθμισμένο ψευδο-πληθυσμού που χρησιμοποιεί Cox μοντέλα αναλογικών κινδύνων.

Για την περαιτέρω ανάλυση, συμπεριλάβαμε αθροιστική δόση ως χρονικά μεταβαλλόμενα συμμεταβλητή στο μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox. Με κάθε νέο ρεκόρ για την ινσουλίνη glargine ή NPH (ανάλογα με το ποια θεραπεία ξεκίνησε), αθροιστική δόση υπολογίστηκε και οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν σε αμοιβαία αποκλειόμενες κατηγορίες αθροιστική δόση (0-10 Ku, ≥10-20 Ku, ≥20-50 Ku, ≥50 kU κλπ). Χρόνος σε κίνδυνο για καρκίνο περιστατικό άρχισε μία φορά ασθενής φτάσει στο αντίστοιχο αθροιστική δόση και κατέληξε μία φορά ασθενής φτάσει στο επόμενο επίπεδο αθροιστική δόση. Εάν ένας ασθενής είχε μια εκδήλωση καρκίνου, που μετρήθηκε στην κατηγορία της δόσης, όταν αυτό συνέβη. Όλα τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση SAS Έκδοση 9.2 (SAS, Cary, NC, USA). Το ονομαστικό επίπεδο σημαντικότητας για όλες τις αναλύσεις ήταν P & lt?. 0.05

Αποτελέσματα

Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τα αρχικά χαρακτηριστικά της νέας ινσουλίνης glargine και νέους χρήστες NPH. Μετά την εφαρμογή βαθμολογία ροπή, όλες οι δημογραφικές μεταβλητές ισορροπημένο σε ομάδες θεραπείας. Η τρέχουσα καπνιστής στη γραμμή βάσεως ήταν περίπου το ένα τρίτο και στις δύο ομάδες. Συνοδές παθολογικές καταστάσεις συμπεριλαμβανομένων των διαβητικών επιπλοκών ήταν επίσης χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων μετά την εφαρμογή βαθμολογίας τάση. Ομοίως, από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα, ιδιαίτερα μετφορμίνη, ήταν συγκρίσιμα μεταξύ ινσουλίνης glargine χρηστών και των χρηστών NPH στη χρήση προηγούμενη φαρμακευτική αγωγή. Δεν υπήρχε διαφορά στον αριθμό των ασθενών που έλαβαν δοκιμασίες προσυμπτωματικού ελέγχου του καρκίνου είτε σε ακατέργαστη ή τάση βαθμολογίας εφαρμοστεί συγκρίσεις. Σε σύγκριση χρησιμοποίησης της υγειονομικής περίθαλψης 1 έτος πριν από τη συνταγή του δείκτη, ο συνολικός αριθμός των επισκέψεων κέντρο πρωτοβάθμιας φροντίδας και των επισκέψεων κέντρο διαβήτη δεν διέφεραν μεταξύ ινσουλίνης glargine χρηστών και των χρηστών NPH (Πίνακας 1). Έτσι, μετά την προσαρμογή για την τάση να έχουν υποστεί επεξεργασία με ινσουλίνη glargine έναντι NPH, δεν υπήρχε διαφορά στα ποσοστά ή αναλογίες σημαντικών κλινικών χαρακτηριστικών που σχετίζονται με καρκίνους συγκρίνοντας νέα glargine χρήστες με νέους χρήστες NPH.

Το φάσμα της συνέχειας -up ήταν 1-71 μήνες και η διάμεση παρακολούθηση ήταν 37,2 μήνες (34,7 και 39,4 μήνες στην ινσουλίνη glargine και την ομάδα NPH, αντίστοιχα). Είκοσι τρεις ασθενείς πέθαναν κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Ως κύρια έκβαση, βρήκαμε 54 περιπτώσεις καρκίνου περιστατικό που συνέβη μετά τη νέα χρήση της ινσουλίνης στην πρόθεση για θεραπεία ανάλυση (Πίνακας 2). Από αυτές τις περιπτώσεις, 26 γεγονότα συνέβησαν στην ομάδα glargine και 28 σημειώθηκαν στην ομάδα NPH. Μαστού και του προστάτη ήταν πιο συχνές και του παχέος εντέρου, του παγκρέατος, των πνευμόνων, των νεφρών και καρκίνους που ακολουθείται επόμενη (Πίνακας Α σε S1 File). Αφού ληφθούν υπόψη πιθανές κλινικές συγχυτικούς παράγοντες, η αναλογία κινδύνου για τον καρκίνο συχνότητα σύγκριση νέο glargine με νέους χρήστες NPH ήταν 0,65 (95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,36, 1,19), υποδεικνύοντας καμία αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε νέες glargine χρήστες σε σχέση με τους νέους χρήστες NPH.

υπάρχει μια πιθανότητα ότι η διάγνωση του καρκίνου κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους της παρακολούθησης δεν μπορεί να συσχετισθεί με τη θεραπεία με ινσουλίνη. Μεταξύ των 56 ασθενών που ανέπτυξαν καρκίνο κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης, 8 στην ομάδα της ινσουλίνης glargine και 8 στην ομάδα NPH αναπτύξει καρκίνο του μέσα στον πρώτο χρόνο της θεραπείας. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στον κίνδυνο της εμφάνισης καρκίνου μεταξύ της ινσουλίνης glargine και τη χρήση NPH με εξαίρεση τις περιπτώσεις αυτές. Οι καμπύλες επιβίωσης του καρκίνου δωρεάν μεταξύ τους νέους χρήστες της ινσουλίνης glargine και νέους χρήστες των NPH φαίνεται στο Σχήμα 1.

Η

Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, το 5,4% είχαν περάσει σε άλλα ινσουλίνη μακράς δράσης, και 12,5% σταματήσει τη λήψη μακράς δράσης ινσουλίνης πριν το τέλος της μελέτης. Αθροιστική δόση της ινσουλίνης υπολογίστηκε μέχρι αυτά τα σημεία. Τα δεδομένα με αθροιστική δόση ινσουλίνης αναλύθηκε στον Πίνακα 3 (As-ανάλυση θεραπευμένων). Δεδομένου ότι αυτό που απαιτείται για να πραγματοποιηθεί ως μια ανάλυση ως επεξεργασμένα, τα υποκείμενα της μελέτης (n = 772) στον Πίνακα 3 είναι ελαφρώς λιγότερες από ότι (n = 882) στον Πίνακα 2, όπου συμπεριλαμβάνεται ο καθένας. Οι αριθμοί των υποκειμένων στον Πίνακα 3 απεικονίζουν τον αριθμό των συμμετεχόντων σε κάθε αθροιστική κατηγορία δόσης: δηλαδή, κάθε ασθενή υπολογίζεται στην πρώτη κατηγορία δόση (n = 503 στην glargine και n = 269 στην ομάδα NPH), διότι ο καθένας σε αυτή την ανάλυση είχαν κάποια έκθεση στο φάρμακο. Αν αυτοί οι ασθενείς βιώνουν μια εκδήλωση καρκίνου πριν φτάσουν μια αθροιστική δόση των 10 K, τότε εκδήλωση καρκίνου τους υπολογίζεται σε αυτή την κατηγορία δόσης, καθώς και. Οι αριθμοί για τη δεύτερη κατηγορία δόση (n = 391 στην glargine και n = 210 στην ομάδα NPH) αντανακλούν τον αριθμό των ασθενών που είχαν μια αθροιστική δόση τουλάχιστον 10 K? Αυτοί οι 601 ασθενείς είναι ένα υποσύνολο των 772 ασθενών οι οποίοι βρίσκονται στην πρώτη (0-10 Κ) δόση κατηγορία. Στα αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλα προσαρμοστεί για την ηλικία και το φύλο, καμία συσχέτιση του αυξημένου κινδύνου καρκίνου με αυξημένη δόση της ινσουλίνης βρέθηκε (Πίνακας 3).

Η

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη των νέων Οι χρήστες ινσουλίνης (μέση ηλικία, 60 χρόνια? μέση διάρκεια του διαβήτη, 8 ετών), η θεραπεία με ινσουλίνη glargine δεν αύξησε συχνότητα εμφάνισης καρκίνων σε σύγκριση με τους χρήστες NPH μετά την προσαρμογή για την έναρξη παράγοντες κινδύνου του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων ΔΜΣ και το κάπνισμα. Επιπλέον, η περαιτέρω προσαρμογή της δόσης της ινσουλίνης δεν επηρεάζει αυτή την ουδέτερη επίδραση της ινσουλίνης glargine στη συχνότητα του καρκίνου.

Δεδομένου ότι οι τέσσερις μελέτες που δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό

Diabetologia

το 2009 δημιούργησε μια τέτοια ανησυχία για τον κίνδυνο καρκίνου με ινσουλίνη glargine χρήση [1] – [4], αρκετές νέες μελέτες έχουν δημοσιευθεί σε σχέση με αυτό το θέμα, το οποίο είναι ακόμα ασαφή και να έχουν τους δικούς τους περιορισμούς [5], [7], [8], [10] – [ ,,,0],12]. Σε μια αναδρομική μελέτη ασθενών με διαβήτη τύπου 2 έχουν εγγραφεί στο Medicare των ΗΠΑ, τα στοιχεία για τις σημαντικές κλινικές παράγοντες κινδύνου για καρκίνο συμπεριλαμβανομένου του καθεστώτος του καπνίσματος και του βαθμού της παχυσαρκίας δεν προσαρμόστηκαν για [10]. Στη μελέτη με τη χρήση της βάσης δεδομένων του συστήματος γαλλική Εθνική Ασφαλιστική Υγείας, το κάπνισμα δεν αντιπροσώπευαν [8]. Μια άλλη μελέτη, χρησιμοποιώντας δεδομένα φαρμακείο διανομής στην Ολλανδία είχε μια πιθανότητα μεροληψίας κατανομής και κάτω προσήλωση στην ινσουλίνη glargine [7]. Πιο πρόσφατα, δύο μεγάλες μελέτες κοόρτης από το γαλλικό σύστημα πληροφοριών ασφάλιση υγείας και την Inovalon Ιατρική Αποτελέσματα Έρευνας για την αποτελεσματικότητα και Οικονομίας Μητρώο δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο οποιουδήποτε καρκίνου σε χρήστες ινσουλίνης glargine σε σύγκριση με άλλα μακράς δράσης χρήστες ινσουλίνης [14], [15 ].

σε αντίθεση με αυτές τις προηγούμενες μελέτες, έχουμε ανακτήσει μια σειρά από σχετικές κλινικές και βιοχημικές πληροφορίες, όπως την αρχική τιμή BMI, το κάπνισμα, συγχορηγούμενα φάρμακα, και προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου από την EMR, και εκτέλεσε το τελικό μοντέλο παλινδρόμησης με προσαρμογή με αυτό πλήρη στοιχεία. Για το κάπνισμα κατάσταση ειδικότερα, ορίσαμε το κάπνισμα με τη χρήση της Επεξεργασίας Φυσικής Γλώσσας από τις περιλήψεις απαλλαγή EMR [18]. Είναι σημαντικό να επισημάνουμε ότι καμία από αυτές τις μεταβλητές παρατηρήθηκαν να συγχύσει τη συσχέτιση μεταξύ της χρήσης ινσουλίνης και της εμφάνισης καρκίνου.

Για τη μελέτη αυτή, ξεκινήσαμε με περισσότερους από 20.000 ασθενείς και μετά από προσεκτική διαδικασία επιλογής είχαμε μόνο 54 καρκίνους περιπτώσεις. Αυτό υποδηλώνει ότι με προσεκτική επιλογή των ασθενών, μόνο ένα πολύ μικρό ποσοστό ισχύουν για την εξέταση συγκεκριμένων αλληλεπιδράσεων, όπως αυτή μεταξύ της δόσης ινσουλίνης glargine και της εμφάνισης καρκίνου. Αυτό δείχνει επίσης σημασία σχολαστική επιλογή και προσαρμογές για την επίτευξη αποφασιστικής απάντηση σε αυτό το ασαφές αλληλεπίδραση.

Πιο πρόσφατα, η μελέτη ORIGIN έδειξε ότι δεν υπήρξε αύξηση της επίπτωσης του καρκίνου με τη θεραπεία με ινσουλίνη glargine πάνω από 6 χρόνια σε άτομα με προδιαβήτη ή πρώιμο διαβήτη σε σύγκριση με το πρότυπο περίθαλψης [13]. Αλλά ο πληθυσμός της μελέτης ORIGIN αποτελούνταν από ανθρώπους που κανονικά δεν θα πρέπει να συνταγογραφείται η ινσουλίνη και η μελέτη δεν είχε ενεργό συγκριτή, όπως η ινσουλίνη NPH. Αυτό μπορεί να εξηγήσει τις σημαντικές διαφορές στα χαρακτηριστικά βασικής γραμμής μεταξύ προέλευσης και μελέτη, συμπεριλαμβανομένων συνοσηρότητα μας, διαβητικών επιπλοκών, και άλλα φάρμακα [5]. Πράγματι, υπάρχει η πιθανότητα ότι οι γιατροί έχουν την τάση να ξεκινήσει ή να στραφούν στην ινσουλίνη glargine σε ασθενείς οι οποίοι είναι ήδη πιο επιρρεπείς στην ανάπτυξη καρκίνων του [6]. Οι ασθενείς που είναι γενικά λιγότερο υγιής είναι πιο πιθανό να είναι συνταγογραφηθεί εύκολα χορηγούνται ημερησίως ινσουλίνη glargine σε σχέση με άλλους τύπους ινσουλίνης? Αυτή η προκατάληψη κατανομή είναι ένας από τους περιορισμούς των προηγούμενων μελετών [1], [6], [20], [21].

Η δουλειά μας απέδωσε αντικρουόμενα αποτελέσματα, χρησιμοποιώντας έναν ενεργό σχεδιασμό της μελέτης σύγκρισης. Δηλαδή, η μελέτη μιμείται απόφαση μεταχείριση μεταξύ των δύο μεγάλες ινσουλίνες ενεργεί παρά τη σύγκριση αγωγή με μη επεξεργασμένο ασθενείς. Ακόμη και οι γιατροί καπέλο δεν διοχετεύουν συγκεκριμένες ασθενείς με βάση το ΔΜΣ τους, το κάπνισμα, ούτε HbA1c κατά προτίμηση σε κάποιο από τα μακράς δράσης ινσουλίνες σύγκριση εδώ.

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει συσχέτιση μεταξύ της δόσης ινσουλίνης glargine και του κινδύνου καρκίνου [1] , [22]. Προκειμένου να διερευνηθεί αυτή η σχέση, μπορούμε μελλοντικά κατηγοριοποιούνται αθροιστική δόση της ινσουλίνης και διαπίστωσε ότι η προσαρμογή της δόσης της ινσουλίνης δεν άλλαξε την ουδέτερη επίδραση της ινσουλίνης glargine στη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου.

Σε αυτό το πλαίσιο, είχαμε αρκετά πλεονεκτήματα σε ο σχεδιασμός της μελέτης. Χρησιμοποιήσαμε τους νέους χρήστες ΝΡΗ ως δραστικό σύγκρισης και δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων σε σχέση με τη σοβαρότητα του διαβήτη και άλλων δυνητικών κινδύνων καρκίνου. Υιοθετήσαμε επίσης εξελιγμένα μεθοδολογία για να εκτελέσει μια αναδρομική διαχρονική μελέτη χρησιμοποιώντας δεδομένα EMR. Εφαρμόσαμε αυστηρά και καινοτόμα κριτήρια για την απόκτηση νέων χρηστών της ινσουλίνης glargine και της NPH χωρίς καρκίνο διαδεδομένη κατά τη διάρκεια 19 μηνών πριν από την έναρξη της ινσουλίνης. Ο λανθάνων αυτός περίοδο μας βοήθησε να αποκλείσει νωχελικός περιπτώσεις καρκίνου στις οποίες ο καρκίνος μπορεί να υπάρχουν ήδη πριν από τη διάγνωση. Χρησιμοποιώντας αυτή τη διαδικασία, οι νέες glargine ή χρηστών NPH χωρίς νωχελικός καρκίνων θα μπορούσε να επιλεγεί με ακρίβεια, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι μέθοδοι αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως παράδειγμα για μελλοντικές μελέτες προσπαθούν να χρησιμοποιήσουν τα δεδομένα EMR. Μπορούμε επίσης αντιπροσώπευε για κλινικές επισκέψεις και σε νοσοκομείο, το οποίο θα μπορούσε να οδηγήσει σε μεγαλύτερη πιθανότητα ανίχνευσης του καρκίνου. Πιστεύουμε ότι η μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε σε αυτή τη μελέτη μπορεί να λειτουργήσει ως ένα πιθανό μοντέλο για άλλους που μπορεί να προσπαθήσει να χρησιμοποιήσει τα δεδομένα EMR για pharmacoepidemiologic μελέτη.

Υπάρχουν επίσης αρκετοί περιορισμοί αυτής της μελέτης. Κατ ‘αρχάς, η διάρκεια παρακολούθησης δεν ήταν αρκετά για να εκτιμήσει τον κίνδυνο ορισμένων μορφών καρκίνου, αν και το μέσο μήκος μας συνέχειας μπορεί να συγκριθεί με προηγούμενες μελέτες [22]. Επιπλέον, ο αριθμός των συμμετεχόντων στη μελέτη δεν ήταν τόσο σημαντική όσο εκείνη των πρόσφατων μελετών [14], [15]. Επιπλέον, λόγω του περιορισμένου αριθμού των περιπτώσεων καρκίνου, δεν θα μπορούσαμε να αξιολογεί τον ατομικό κίνδυνο καρκίνου. Ωστόσο, από κλινική άποψη, αναμφισβήτητα οι ασθενείς δεν ενδιαφέρονται πραγματικά τι καρκίνο αναπτύσσουν μεταξύ εκείνων εξακριβωθεί. Δεύτερον, υπάρχει μια πιθανότητα ότι ορισμένοι ασθενείς μπορούν να θεραπευτούν σε άλλα νοσοκομεία. Αλλά η στρατηγική προσλήψεων της επιλογής τους πιστούς ασθενείς είναι πιθανό να μειώσει αυτή την ευκαιρία. Τέταρτον, δεν εξετάστηκε η τήρηση της φαρμακευτικής αγωγής ινσουλίνης.

Εν κατακλείδι, δεν υπάρχει σήμα καρκίνο με ινσουλίνη glargine βρέθηκε σε αυτό το προσεκτικά χαρακτηρίζεται κλινική ομάδα με διαβήτη. Ενώ η μελέτη μας είναι περιορισμένη σε μέγεθος, αποφύγαμε δυνατότητες για σημαντικές στρεβλώσεις (ή μεροληψία) με την εφαρμογή ενός νέου χρήστη, ενεργό σχεδιασμό συγκριτική μελέτη. έτσι μελέτη μας ενισχύει την απόδειξη ότι η ινσουλίνη glargine δεν αυξάνει τον κίνδυνο για τυχόν αποτελέσματα του καρκίνου σε σύγκριση με την κύρια εναλλακτική θεραπεία του, την ινσουλίνη NPH.

Υποστήριξη Πληροφορίες

αρχείου S1.

Ένα σχήμα υποστήριξης (Σχήμα Α) και τον πίνακα (Πίνακας Α). Σχήμα Α, Μελέτη διαδικασία υπόκειται επιλογή χρησιμοποιώντας Επιλεξιμότητα Cohort Αλγόριθμος. Πίνακας Α, Συχνότητα ICD-9 κωδικούς που ορίζουν «Κάθε Καρκίνου»

doi:. 10.1371 /journal.pone.0109433.s001

(RTF)