Αφηρημένο

Ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι η δεύτερη κύρια αιτία του καρκίνου που σχετίζονται με το θάνατο που ταλανίζουν άνδρες Ηνωμένες Πολιτείες. Οι περισσότερες θεραπείες to-ημερομηνία για τη μεταστατική προστάτη περιλαμβάνουν θεραπεία αποστέρησης ανδρογόνων και δεύτερης γενιάς αντι-ανδρογόνα όπως οξικό αμπιρατερόνη και enzalutamide. Ωστόσο, η πλειονότητα των ασθενών τελικά αναπτύσσουν αντίσταση σε αυτές τις θεραπείες και υποτροπή στο θανατηφόρο, ο ευνουχισμός ανθεκτική μορφή της PCA, ώστε να οποίου παραμένει καμμία ικανοποιητική θεραπευτική επιλογή. Ως εκ τούτου, υπάρχει άμεση ανάγκη για την ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπευτικών παραγόντων προς αυτό τον πληθυσμό ασθενών. Imidazopyridines έχουν πρόσφατα δειχθεί ότι έχουν Akt κινάσης ανασταλτική δραστικότητα? Έτσι, σε αυτή τη μελέτη, διερευνήσαμε την ανασταλτική δράση των νέων παραγώγων ιμιδαζοπυριδίνης HIMP, Μ-MeI, OMP, και ETOP σε διαφορετικές ανθρώπινες ευνουχισμό-ανθεκτικά κύτταρα PCa. Μεταξύ αυτών των ενώσεων, HIMP και M-MeI βρέθηκαν να διαθέτουν επιλεκτική δόση και το χρόνο εξαρτώμενη αναστολή της ανάπτυξης: μείωσαν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του προστάτη ευνουχισμό ανθεκτικά και γλιτώσει καλοήθη επιθηλιακά κύτταρα του προστάτη. Χρησιμοποιώντας LNCaP C-81 κύτταρα σαν το σύστημα μοντέλο, οι ενώσεις αυτές μείωσε επίσης το σχηματισμό αποικιών καθώς και κυτταρική προσκόλληση και μετανάστευση, M-MeI ήταν η πιο ισχυρή σε όλες τις μελέτες. Περαιτέρω έρευνα αποκάλυψε ότι ενώ HIMP αναστέλλει πρωτίστως την ανάπτυξη των κυττάρων του προστάτη μέσω καταστολής της ΡΙ3Κ /Akt μονοπάτι σηματοδότησης, M-MeI μπορούν να αναστείλουν τις δύο Akt και του υποδοχέα ανδρογόνων μονοπάτια /ΡΙ3Κ και σταματά την κυτταρική ανάπτυξη κατά τη φάση G2. Έτσι, τα αποτελέσματά μας δείχνουν τη νέα ένωση M-Mei να είναι μια πολλά υποσχόμενη υποψήφιος για τη θεραπεία του προστάτη ευνουχισμό ανθεκτικά, και τις μελλοντικές μελέτες για τη διερεύνηση του μηχανισμού αναστολής ιμιδαζοπυριδίνης μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη αποτελεσματικών αντι-προστάτη.

Παράθεση: Ingersoll MA, Λυών AS, Muniyan S, D ‘Cunha Ν, Robinson Τ, Hoelting K, et al. (2015) Μυθιστόρημα Παράγωγα ιμιδαζοπυριδίνης έχουν αντι-όγκου επίδραση στην ανθρώπινη Ευνουχισμός-ανθεκτικά κύτταρα του καρκίνου του προστάτη. PLoS ONE 10 (6): e0131811. doi: 10.1371 /journal.pone.0131811

Επιμέλεια: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, ΑΥΣΤΡΙΑ

Ελήφθη: 10 Φεβ 2015? Δεκτές: 7 Ιούνη, 2015? Δημοσιεύθηκε: 29, Ιουνίου, 2015

Copyright: © 2015 Ingersoll et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας [CA88184 (MFL), CA138791 (SKB)], Υπουργείο άμυνας προστάτη Επιχορηγήσεις κατάρτισης [PC094594 (MFL), PC121645 (MFL)], και το Πανεπιστήμιο της Νεμπράσκα Ιατρικό Κέντρο Γέφυρα Ταμείο (MFL). Η ανάλυση κυτταρικού κύκλου διεξήχθη στο Μηχανισμό UNMC κυτταρομετρίας ροής πυρήνα εν μέρει υποστηρίζεται από επιχορήγηση UNMC Έπλι Κέντρο Καρκίνου [CA036727] (Ken Cowan). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του προστάτη (PCA) παραμένει η πιο συχνά διαγιγνώσκεται με συμπαγείς όγκους και η δεύτερη κύρια αιτία του καρκίνου που σχετίζονται με το θάνατο στους άνδρες Ηνωμένες Πολιτείες, διατηρώντας μια ανάγκη για νέες αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές [1]. Επί του παρόντος, η θεραπεία αποστέρησης ανδρογόνων (ADT) είναι η τυπική διάρκεια της θεραπείας για μεταστατική προστάτη, ωστόσο, οι περισσότεροι ασθενείς προστάτη υποτροπιάζουν μέσα σε 1-3 χρόνια και να αναπτύξουν τον ευνουχισμό ανθεκτικά (CR) προστάτη που δεν ανταποκρίνεται στην ADT [2,3,4 ]. Το 2004, ένας συνδυασμός docetaxel και πρεδνιζόνη έδειξε να αυξάνει την επιβίωση των ασθενών μεσαίο από 2-3 μήνες, καθιστώντας τη θεραπεία πρότυπο-of-care για CR προστάτη [5]. Πρόσφατα, η FDA έχει εγκρίνει πρόσθετες ενώσεις όπως τα νέα ταξάνη χημειοθεραπευτικούς καμπαζιταξέλης [6], αναστολέα σύνθεσης ανδρογόνων οξικό αμπιρατερόνη [7], AR αναστολέας σηματοδότηση enzalutamide [8], ανοσοθεραπευτικό sipuleucel-T [9], και των οστών μικρο-περιβάλλον στόχευση ραδιοφαρμάκου alpharadin (ραδίου-223) για τη θεραπεία της ΚΟ του προστάτη [10]. Ωστόσο, αυτές οι θεραπευτικές επιλογές είναι μόνο σε θέση να παρατείνει την επιβίωση από μερικούς μήνες και η μέση περίοδος της ΚΟ προστάτη επιβίωσης των ασθενών παραμένει λιγότερο από δύο χρόνια [11]. Παρά τις προόδους στις στρατηγικές μετα-ADT θεραπείας, CR προστάτη παραμένει μια ανίατη ασθένεια? ως εκ τούτου υπάρχει μεγάλη ανάγκη για εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές

Αν και έλλειψης ευαισθησίας στα ανδρογόνα μπορεί να εκδηλώνεται με πολλούς τρόπους.? που προτείνεται εναλλακτικός μηχανισμός είναι η αυξημένη ενεργοποίηση της Akt σηματοδότησης υπό ανδρογόνων υποβαθμισμένες συνθήκες. Akt είναι γνωστό ότι ρυθμίζει τον κυτταρικό κύκλο, το μεταβολισμό, την αγγειογένεση, και την επιβίωση των κυττάρων σε PCa και ενεργοποίηση του μπορεί να συμβάλλει στην αντοχή των όγκων σε ADT και αντι-ανδρογόνα [12,13]. Ένας μηχανισμός μέσω του οποίου μπορεί να συνεισφέρει Akt προς PCA επιβιωσιμότητας είναι μέσω της διαφοροποίησης του υποδοχέα ανδρογόνων (AR) σηματοδότησης. Εκτός από την επαγωγή της κυτταρικής ανάπτυξης, AR έχει επίσης ένα ρόλο στη ρύθμιση της απόπτωσης. Μετά φωσφορυλίωση του AR σε Ser-210 και Ser-790 με Akt, AR-απόπτωση καταστέλλεται. Μέσω αυτού του μηχανισμού, η ενισχυμένη δραστικότητα Akt σε PCa μπορεί να συνεισφέρει προς PCA επιβίωσης κατά ADT [13]. Πράγματι, η γενετική απώλεια ή /και μεταλλάξεις στο φωσφατιδυλινοσιτόλης-3 κινάση (ΡΙ3Κ) /Akt μονοπάτι που οδηγούν σε σηματοδοτούν απορρύθμιση μπορεί να παρουσιάζει στην ενημερωμένη 42% των πρωτογενών όγκων του προστάτη και πάνω από 90% των μεταστατικών όγκων, καθιστώντας το ένα προτεραιότητα επόμενο -σε-line θεραπευτικό στόχο [14]. Πρόσφατα, έρευνες ιμιδαζοπυριδίνες, μία νέα κατηγορία ενώσεων που περιέχουν αρωματικές αλδεΰδες και μία ομάδα πυριδίνης, έδειξαν αυτές οι ενώσεις διαθέτουν ισχυρή Akt κινάσης ανασταλτική δραστικότητα [15-17]. Τα στοιχεία δείχνουν αυτές οι ενώσεις έχουν αντι-πολλαπλασιαστική δράση έναντι κυττάρων CR προστάτη με την ικανότητα να αναστέλλουν ταυτόχρονα AR και ΡΙ3Κ /Akt /mTOR μονοπάτια σηματοδότησης, καθιστώντας τα υποσχόμενα θεραπευτικά μέσα [18].

Για να διερευνηθεί η αποτελεσματικότητα ιμιδαζοπυριδίνες ‘ για τη θεραπεία του προστάτη, το μοντέλο προοδευτική κυττάρων LNCaP, αρχικά χαρακτηρίζεται από το Lin et. al.

JBC

1998, χρησιμοποιήθηκε ως το πρωταρχικό μοντέλο κύτταρο σε αυτή τη μελέτη. Τα LNCaP C-81 κύτταρα μη εξαρτώμενου από ανδρογόνα (ΑΙ), εκφράζουν ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA) σε απουσία των ανδρογόνων, και να αποκτήσει την ικανότητα να συνθέτουν τεστοστερόνης από χοληστερόλη κάτω από (SR) συνθήκες στεροειδούς με μειωμένες [19-22]. C-81 κύτταρα επίσης έχουν αυξημένη πολλαπλασιασμό, την ικανότητα να σχηματίσουν αποικίες, και των μεταναστευτικών δυναμικό [21,23]. Το πιο σημαντικό, LNCaP C-81 κύτταρα διατηρούν AR έκφρασης και αντιστοιχούν στην έκφραση του AR στην πλειοψηφία των προστάτη καθώς και προηγμένες CR προστάτη [19]. Αυτό τους καθιστά μια ανώτερη μοντέλο κυττάρων για θεραπευτικούς μελέτες σε σύγκριση με πολλές άλλες κυτταρικές σειρές του προστάτη. Άλλες κυτταρικές σειρές έχουν επιλεγεί για αυτή τη μελέτη περιλαμβάνουν MDA PCa2b-AI, PC-3, και RWPE1. Κατά την διέλευση, κύτταρα MDA PCa2b συμπεριφέρονται παρόμοια με τα κύτταρα LNCaP και μετατοπιστεί από ανδρογόνα-ευαίσθητο (AS) σε χαμηλή διέλευση στο AI σε υψηλό πέρασμα. MDA PCa2b-AI (MDA-AI) κύτταρα διατηρούν επίσης την έκφραση AR και διαθέτουν ενισχυμένη tumorgenicity? αυτό κάνει LNCaP C-81 μοντέλα προτιμότερο κυττάρων MDA-AI και για τη μελέτη αδενοκαρκίνωμα του προστάτη. Περαιτέρω, λόγω της ικανότητας των παραγώγων ιμιδαζοπυριδίνης να στοχεύουν τόσο Akt και μονοπάτια AR, είναι φρόνιμο να διερευνήσει επιδράσεις των ενώσεων επί AR-αρνητικά κύτταρα PC-3 για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητά τους σε κύτταρα τα οποία στερούνται κλασικό μηχανισμούς ανδρογόνων σηματοδότησης. Επιπλέον, PC-3 κυτταρικές γραμμές είναι πιο αντιπροσωπευτικά των καρκίνωμα νευροενδοκρινικού μικρών κυττάρων από περισσότερο κλινικά κυρίαρχο αδενοκαρκίνωμα [24]? Ως εκ τούτου, αυτή η κυτταρική γραμμή θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τα μοντέλα όπως κυτταρικές σειρές LNCaP και MDA PCa2b να επεκτείνει την κλινική χρησιμότητα. Τέλος, απαθανάτισε καλοήθους επιθηλίου του προστάτη κύτταρα RWPE1 ενεργούν ως μάρτυρας για να μετρηθεί η επιλεκτικότητα των ενώσεων παραγώγων ιμιδαζοπυριδίνης. Έτσι τα μοντέλα των κυττάρων μας αντιπροσωπεύουν καθαρά την πλειοψηφία των μοριακών γεγονότων που παρατηρήθηκαν σε κλινικές εφαρμογές των σύγχρονων θεραπειών του προστάτη.

Τα αποτελέσματά μας καταδεικνύουν αυτά τα παράγωγα ιμιδαζοπυριδίνης είναι σε θέση να καταστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των ανθρωπίνων PCa κυττάρου σε ένα δόση και το χρόνο-εξαρτώμενο τρόπο. Είναι σημαντικό, ένωση Μ-Mei παρουσίασαν επιλεκτική δραστικότητα κατά του πολλαπλασιασμού των κυττάρων CR προστάτη σε σύγκριση με καλοήθη επιθηλιακά κύτταρα του προστάτη. Επιπλέον, αυτή η ένωση βρέθηκε επίσης ότι αναστέλλει την κυτταρική μετανάστευση, προσκόλληση, και

in vitro

ογκογονικότητας. Τα δεδομένα μας είναι η πρώτη που αποδεικνύει την αντικαρκινική επίδραση των παραγώγων μυθιστόρημα ιμιδαζοπυριδίνης HIMP, Μ-Mei, OMP, και ETOP σε κύτταρα ΚΟ του προστάτη και δείχνει Μ-Mei να είναι μια πολλά υποσχόμενη προβάδισμα θεραπευτικός παράγοντας για μελλοντικές μελέτες.

Υλικά και Μέθοδοι

Υλικά