Αφηρημένο

αμινοακυλο-tRNA συνθετάσες (ARSs) και ARS-αλληλεπιδρούν πολυλειτουργικό πρωτεΐνες (AIMPs) εμφανίζουν αξιοσημείωτη λειτουργική ευελιξία πέρα ​​από την καταλυτική τις δραστηριότητές τους σε σύνθεση πρωτεϊνης. Οι μη κανονικές λειτουργίες τους έχουν παθολογικά συνδέονται με καρκίνους. Εδώ περιγράφεται ενοποιητική γονιδίωμα-ευρεία ανάλυση μας ARSs να δείξει τον καρκίνο που σχετίζεται με δραστηριότητες στον πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (GBM), την πιο επιθετική κακοήθη πρωτοπαθούς όγκου του εγκεφάλου. Έχουμε επιλέξει πρώτα 23 ARS /AIMPs (που μαζί αναφέρονται ως ARSN), 124 druggable γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο στόχο (DTGS) και 404 αλληλεπιδρούν μεταξύ πρωτεϊνών (PPIs) της ARSs χρησιμοποιώντας δείκτη γονίδιο του καρκίνου του NCI. 254 δεδομένα GBM Affymetrix μικροσυστοιχιών στο The Cancer Genome Atlas (TCGA) χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό των ανιχνευτών των οποίων η έκφραση ήταν πιο συσχετίζεται έντονα με την επιβίωση (οικόπεδα Kaplan-Meier σε σχέση με τους χρόνους επιβίωσης, log-rank t-test & lt? 0,05). Η ανάλυση εντόπισε 122 σύνολα ανιχνευτή όπως υπογραφές επιβίωσης, συμπεριλαμβανομένων των 5 ARSN (VARS, QARS, αυτοκίνητα, NARS, FARS), και 115 του DTGS και αναστολέων αντλίας πρωτονίων (PARD3, RXRB, ATP5C1, HSP90AA1, CD44, thrA, TRAF2, KRT10, MED12 κ.λπ.). Αξίζει να σημειωθεί, 61 ανιχνευτές επιβίωση σχετιζόμενες με διαφορικά εκφραζόμενο σε τρεις διαφορετικές υποομάδες πρόγνωση σε ασθενείς GBM και έδειξε συσχέτιση με την καθιερωμένη δείκτες πρόγνωσης, όπως η ηλικία και φαινοτυπική μοριακές υπογραφές. Αυτοκίνητα και FARS έδειξε επίσης σημαντικά υψηλότερη συσχέτιση με διαφορετικά μοριακά δίκτυα σε ασθενείς GBM. Στο σύνολό τους, τα ευρήματά μας καταδεικνύουν αποδείξεις για τη βιολογία-κυρίαρχη συμβολή ARSN στη βιολογία της GBM

Παράθεση:. Kim YW, Kwon C, Liu JL, Κιμ SH, Kim S (2012) Μελέτη Ένωση Καρκίνου του αμινοακυλο -tRNA συνθετάση του δικτύου Σηματοδοσίας στο γλοιοβλάστωμα. PLoS ONE 7 (8): e40960. doi: 10.1371 /journal.pone.0040960

Επιμέλεια: Natarajan Kannan, University of Georgia, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 9, Μάρ 2012? Αποδεκτές: 15 Ιούνη, 2012? Δημοσιεύθηκε: 31 Αυγούστου, 2012

Copyright: © Kim et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από την επιχορήγηση Παγκόσμια Frontier Έργου (NRF-M1AXA002-2010-0029785) του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών χρηματοδοτείται από το Υπουργείο Παιδείας, Επιστημών και Τεχνολογίας της Κορέας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

θηλαστικών συνθετάσες αμινοακυλ-tRNA (ARSs) και ARS-αλληλεπιδρούν πολυλειτουργικό πρωτεΐνες (AIMPs) διενεργεί το πρώτο βήμα της σύνθεσης πρωτεϊνών καταλύοντας την απολίνωση των αμινοξέων σε συγγενή tRNAs τους. Ωστόσο, περιέχουν επίσης άλλους τομείς που δεν σχετίζονται με καταλυτικές δραστηριότητες για να σχηματίσουν διαφορετικές σύμπλοκα με το άλλο ή με άλλα κυτταρικά ρυθμιστικούς παράγοντες. Αυτή η δομική πολυπλοκότητα φαίνεται να συνδέεται με μία λειτουργική ευελιξία, και έχουν επεκτείνει τις λειτουργίες τους έχουν εμπλακεί σε μία ποικιλία ανθρώπινων ασθενειών συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων [1]. Αρκετές ARSs αποδειχθεί ότι είναι ασυνήθιστα επέκτασης ή υποβιβασμού ρυθμίζονται σε ηπατώματα, καρκίνος του παχέος εντέρου, λέμφωμα του Burkett, αδενοκαρκίνωμα του προστάτη, του καρκίνου του μαστού, σάρκωμα, ορθοκολικό αδενοκαρκίνωμα και αδένωμα της υπόφυσης [2] – [5]. Επιπλέον, η λειτουργική ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης, διαφοροποίησης, RNA splicing, κυτοκίνη δραστηριότητες, και την αγγειογένεση ARSs σε διάφορες νοσηρές καταστάσεις όπως ο καρκίνος του μαστού, ο καρκίνος του παχέος εντέρου, του καρκίνου του προστάτη, και καρκίνο νεφρικών κυττάρων έχει μελετηθεί [6] – [10 ]. Η υπερέκφραση του MRS αναφέρθηκε επίσης σε κακοήθη ινώδη ιστιοκυτώματα, σαρκώματα, κακοήθη γλοιώματα και γλοιοβλαστώματα [1]. Αυτοί οι όγκοι έχουν ενίσχυση της θέσεως χρωμοσώματος 12q13, όπου το γονίδιο για MRS επικαλύπτει με το γονίδιο για CHOP, η οποία λειτουργεί ως ένας αναστολέας της C /EBP12. Αυτή η ενίσχυση πιθανώς ως αποτέλεσμα την υπερέκφραση του MRS και CHOP, η οποία μπορεί να προάγει ένα ευνοϊκό περιβάλλον για την εξέλιξη του όγκου [11]. Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι η ARSs έχουν συνδεθεί με καρκίνους του ανθρώπου, βιολογική σημασία τους δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητός.

Εδώ περιγράφεται ενοποιητική γονιδίωμα-ευρεία ανάλυση μας ARSs να δείξει τον καρκίνο που σχετίζεται με τις ρυθμιστικές δραστηριότητες με έμφαση στην γλοιοβλάστωμα πολύμορφο (GBM) [12] με τη χρήση δείκτη του NCI γονίδιο του καρκίνου (CGI) [13] και ο καρκίνος Genome Atlas (TCGA) βάσεων δεδομένων [14]. Κατ ‘αρχάς, επιλέξαμε 23 ARS /AIMPs (ARSN), 124 σχετίζονται με τον καρκίνο druggable geneset στόχου (DTG) και 404 αλληλεπιδρούν μεταξύ πρωτεϊνών (PPIs) της ARSs. Στη συνέχεια, θα εκχωρηθεί κάθε geneset σε διάφορες προγνωστική μοριακές υπογραφές του GBM (GEO προσχώρηση # GSE4271) συμπεριλαμβανομένων προνευρικών (PN), πολλαπλασιαστικές (Prolif) και τα μεσεγχυματικά (MES) [15] και εντοπίστηκαν γονίδια επιβίωσης που σχετίζονται με τα οποία εκφράζονται διαφορικά μεταξύ δείγματα σε κάθε υπότυπο σε σύγκριση με άλλους υπότυπους. Δείξαμε πολλών υποψηφίων που είναι πιο πιθανό να αλληλεπιδρούν με αμινοακυλο-ίΚΝΑ συνθετάση και διαφορετικές συμμετοχή τους σε κάθε συγκεκριμένη υπότυπο. Έτσι, η μελέτη μας υποδηλώνει δυνητική συμβολή των ARSs με τους δέκτες γονίδιο PPI στο φαινότυπο της GBM.

Αποτελέσματα

ARSN Δείχνει Δυνητικά Σύνδεσης με Καρκίνοι μέσω αλληλεπιδράσεων με DTGS

Για να εξεταστεί η πιθανή συσχέτιση της οικογένειας ARS με καρκίνο σε συστημικό επίπεδο, συγκρίναμε τα προφίλ έκφρασης των γονιδίων που κωδικοποιούν την ανθρώπινη 20 κυτταροπλασματική ARSs και AIMP1-3 (AIMPs) με εκείνα των γνωστών DTGS λαμβάνεται από το δείκτη γονίδιο του καρκίνου του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (CGI). Οι λεπτομερείς διαδικασίες ανάλυσης που περιγράφεται στο Σχήμα 1. Έχουμε επιλέξει 124 DTGS που μπορεί να αλληλεπιδράσει με 23 ARS /AIMPs, και 404 γονίδια, όπως πρωτεϊνών που αλληλεπιδρούν του ARSs. Για τη σύγκριση, έχουμε επιλέξει και 1874 μη σχετίζονται με τον καρκίνο γονίδια (nonCAGs) (κάθε geneset περιγράφεται λεπτομερώς στον πίνακα S1). Στο πρώτο παράδειγμα από το CGI, οι genesets χρησιμοποιήθηκαν για να δείξουν τον καρκίνο που σχετίζεται με τις ρυθμιστικές δραστηριότητες Cytoscape. Έχουμε κατηγοριοποιούνται τα δεδομένα σε δέκα ομάδες καρκίνου (του εγκεφάλου, του κόλου, του νεφρού, του τραχήλου, αιμοποιητικό και λεμφικό, του ήπατος, του προστάτη, του πνεύμονα, του μαστού, και γαστρικό καρκίνο).

Η

Χρησιμοποιώντας τις καρκινο-συναφές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ARSs και AIMPs, και τρεις genesets, όπως αναμενόταν, ένας μεγάλος αριθμός της γραμμής που βασίζεται στον κόμβο της ARSN-DTGS δείχνει υψηλότερη συσχέτιση μεταξύ ARSN και DTGS από ARSN-αναστολέων αντλίας πρωτονίων (Εικόνες S1, S2, S3, S4). Ένας χάρτης του καρκίνου-ένωση ιδρύθηκε επίσης να εμφανίσετε πόσο ARSs και AIMPs θα μπορούσε να είναι διαφορετικά αλληλεπιδρά με δέκα διαφορετικούς καρκίνους (Εικόνες S5, S6, S7, S8, S9, S10, S11, S12, S13, S14). Τέσσερα μεγάλα σύνολα καρκίνος συνδέεται με συνιστώσες του δικτύου αλληλεπίδρασης σύνδεσης καρκίνος δείχθηκαν στο Σχήμα 2. Το μέγεθος του κόμβου του καρκίνου δείχνει τον αριθμό των αλληλεπιδράσεων με το καφετί γονίδιο κόμβο. Μεταξύ των συνιστωσών του ARSN, σχετικά υψηλότερες δίκτυο που σχετίζεται με καρκίνο φάνηκε από GARS, MARS, οι πόλεμοι, RAR, ΑΥΤΟΚΙΝΗΤΑ, AIMP1 (SCYE1) και AIMP3 (EEF1E1) (πράσινο κόμβων). Επίσης, AIMP1, MARS, και RARS έχουν σχετικά υψηλότερη συσχέτιση με καρκίνους, υποδεικνύοντας δυνητική σημασία τους στη βιολογία του καρκίνου και τις ανάγκες των παθολογικών μηχανιστικών μελετών.

3501 γονίδια επιλέχθηκαν από το εγχειρίδιο επιμέλεια, την κλινική εξέταση και την αιτιώδη σχέση με Καρκίνος. Χρησιμοποιώντας 11 δημόσια βάση δεδομένων που δείχνει τις επιμέλεια των αλληλεπιδράσεων των ανθρώπινων πρωτεϊνών (HPRD, BioGRID, KEGG, Reactome, BIND, μέντα, άθικτο, InnateDB, DIP, string, και PharmDB), επιλέξαμε περαιτέρω 124 DTGS και 404 γονίδια όπως PPIs της ARSs. Χρησιμοποιώντας έναν καρκίνο που σχετίζεται με την ανάλυση των αλληλεπιδράσεων, ένας χάρτης του καρκίνου-ένωση ιδρύθηκε για να εμφανίσετε πόσο ARSs και AIMPs θα μπορούσε να είναι διαφορετικά αλληλεπιδρά με δέκα διαφορετικούς καρκίνους. Κάθε κόμβος καφέ είναι το κάθε γονίδιο των αντίστοιχων καρκίνο και κάθε μέγεθος κόμβος δείχνει το βαθμό του καρκίνου που εξαρτάται από συν-σύνδεσης ενός γονιδίου. Γραμμή δείχνει την συν-συσχέτιση μεταξύ δέκα καρκίνους και επτά ARSN. Το μέγεθος κόμβος καρκίνος δείχνει τον αριθμό των αλληλεπιδράσεων με το καφετί γονίδιο κόμβο. Επτά συστατικά του ARSN (πράσινο κόμβων) παρουσιάζουν σχετικά υψηλότερη δικτύου σχετίζονται με τον καρκίνο.

Η

Συσχέτιση Χάρτης υπογραφές Ορίστε ARSN υποκατηγορίες γλοιοβλάστωμα

Για τον καρκίνο που σχετίζεται με τη συστηματική ανάλυση των ARSs και AIMPs, εφαρμόσαμε τις genesets στο 254 GBM Affymetrix U133plus2 μικροσυστοιχιών σύνολο δεδομένων στο TCGA. Σε αυτό το σύνολο δεδομένων, εντοπίσαμε 846 με αποτέλεσμα σετ καθετήρα συμπεριλαμβανομένων 168 DTGS και 678 PPIs που μπορούν να αλληλεπιδρούν άμεσα με ARSs και AIMP1-3. Για σύγκριση, επιλέξαμε και 978 σετ καθετήρα μεταξύ 1874 nonCAGs (κάθε probeset περιγράφεται λεπτομερώς στον πίνακα S2). Για να κατανοήσουμε τις αλληλεπιδράσεις ARSN με κάθε DTGS /PPIs /nonCAGs και να απεικονίσει τη σχέση μεταξύ των genesets, ένας χάρτης συσχέτιση έγινε. Πρώτον, η probeset DTGS ήταν συγκεντρωμένα με βάση συντελεστές συσχέτισης Pearson που σχετίζονται με πρότυπα έκφρασης τους διαμέσου των 254 ιστούς GBM στα πρότυπα έκφρασης του ARSN πάνω από το ίδιο σύνολο των ιστών, όπως φαίνεται στο Σχήμα 3α. Στη συνέχεια συγκεντρωμένα PPIs και nonCAGs βάσει αυτών των συντελεστών συσχέτισης. Σε αυτή την ανάλυση, ένα κόκκινο χρώμα υποδεικνύει ότι δύο γονίδια τείνουν να είναι προς τα πάνω ή προς τα κάτω ρυθμισμένα μαζί (θετικά)? Το μπλε χρώμα δηλώνει την αντίθετη τάση (αρνητικά). Το σύμπλεγμα χάρτη του συσχετισμού geneset-geneset έδειξε μια σχετικά θετική ή αρνητική συσχέτιση μεταξύ δύο συνόλων γονιδίων. Για τις τρεις σειρές αλληλεπίδραση στην οποία ο κανόνας συντελεστής συσχέτισης για περισσότερο από 0,4 απέδωσαν σημαντικά, διερευνήσαμε την συχνότητα μεγαλύτερη από 0,4 για να προσδιοριστεί εάν οποιοδήποτε σύνολο είχε σχετικά υψηλές συχνότητες σημαντική συσχέτιση. Τα ιστογράμματα συχνότητας που φαίνεται στο Σχήμα S15. Για το σύνολο ARSN-DTG, ο συντελεστής συσχέτισης πάνω από 0.4 είχε μία σχετικά υψηλή συχνότητα 0,35% έναντι 0,51% του ARSN-ΠΠΑ. Για την ARSN-nonCAG σύνολο, μια σχετικά χαμηλή συχνότητα 0,09% παρουσιάστηκε. Επίσης, οι διαφορές στις μέσες τιμές μεταξύ των συνόλων είναι στατιστικά σημαντική (P & lt? 0.001, μονόδρομη ANOVA).

(α) Εντοπίσαμε 846 με αποτέλεσμα σετ καθετήρα συμπεριλαμβανομένων 168 DTGS και 678 PPIs που μπορούν να αλληλεπιδρούν άμεσα με ARSN χρησιμοποιώντας 254 GBM Affymetrix U133plus2 μικροσυστοιχιών σύνολο δεδομένων σε TCGA. Για τη σύγκριση, έχουμε επιλέξει και 978 σετ καθετήρα μεταξύ 1874 nonCAGs. Για να καταλάβουμε ARSN-DTGS /PPIs /nonCAGs αλληλεπιδράσεις και να απεικονίσει τη σχέση μεταξύ genesets, ένας χάρτης συσχέτιση έγινε με βάση τα επίπεδα συσχέτισή τους με κάθε σετ. Τα σετ καθετήρα που παρουσιάζονται σε μορφή πίνακα, όπου σειρές αντιπροσωπεύουν μεμονωμένα γονίδια του DTGS, PPIs, και nonCAGs, αντίστοιχα, και οι στήλες αντιπροσωπεύουν κάθε γονίδιο ARSN. Κάθε κύτταρο στη μήτρα αντιπροσωπεύει το επίπεδο συσχέτισης ενός γονιδίου σε ένα ARSN. Κόκκινο χρώμα δείχνει ότι το γονίδιο που τείνει να είναι πάνω ή κάτω-ρύθμιση μαζί? Μπλε χρώμα δείχνει την αντίθετη τάση (Η πιο σκοτεινή, τόσο ισχυρότερη είναι η σύνδεση μεταξύ των δύο γονιδίων). (Β) Ιεραρχική ανάλυση ομαδοποίηση έδειξε ότι ARSN μοιράστηκαν σε τρεις ομάδες με 31 DTGS (FDR & lt? 0.005). 31 DTGS δημιουργήθηκαν σε μια εποπτευόμενη ιεραρχική ανάλυση ομαδοποίησης. (Γ) Ιεραρχική ομαδοποίηση των ARSN με βάση τα 16 DTGS βασίζεται σε μη γραμμική συσχέτιση μεταξύ δύο συνόλων γονιδιακής έκφρασης. 16 DTGS συσχετίστηκαν με τρεις υποομάδες της ARSN.

Η

Για να κατανοήσουμε σαφώς μοριακές αλληλεπιδράσεις κάθε geneset, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις εποπτευόμενων ιεραρχική ομαδοποίηση χρησιμοποιώντας το χάρτη, που δείχνει ότι τρεις συστάδες οδηγήσει σε χαμηλό ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη ( FDR & lt? 0.005), φαίνεται έτσι να παρέχει σημαντική διαδραστικό ιδιαιτερότητες της κάθε ομάδας (Σχήμα 3β). ARSN μοιράστηκαν σε τρεις ομάδες. Η πρώτη ARSN υποομάδα φαίνεται να σχετίζεται στενά με DTGS. Εντοπίσαμε ότι πολλά ARSN όπως πόλεμοι, RAR και AIMP1 έδειξε μια πολύ σημαντική συσχέτιση με 31 γονίδια DTG (Πίνακας S3) (θετική συσχέτιση με 21 DTGS και αρνητική συσχέτιση με 10 DTGS), γεγονός που υποδηλώνει δυνητική συμβολή τους στην βιολογία GBM. Η δεύτερη υποομάδα περιλαμβάνει 11 ARSN (τα EPR, VARS, NARS, LARS, FARS, KARS, yars, MARS, AIMP3, και AIMP2) και έδειξε αντιστραφεί βιολογικών λειτουργιών με 31 DTGS σε σύγκριση με την πρώτη ομάδα. Ωστόσο, η τρίτη ομάδα, συμπεριλαμβανομένων 9 ARSN (ΕΕΔ, Dars, SARS, GARS, ΑΣΕ, πίσσες, QARS, HARS, και τα αυτοκίνητα) έδειξαν σχετικά χαμηλή συντελεστές συσχέτισης. Οι τρέχουσες μέθοδοι ομαδοποίησης δεδομένων μικροσυστοιχιών περιορίζεται σε γραμμική συσχέτιση μεταξύ των τιμών της έκφρασης μεμονωμένων γονιδίων και φαινότυπο. Για να καταλάβουμε μη γραμμικές συσχετίσεις μεταξύ γονιδιακής έκφρασης και φαινότυπο που μπορεί να μην είναι γραμμική ενώσεων, χρησιμοποιήσαμε μια ποσοτική (αριθμητική) γνώρισμα ανάλυση στην οποία θα μπορούσαμε να κάνουμε σχέσεις που βασίζονται στην μη γραμμική συσχέτιση μεταξύ δύο συνόλων γονιδιακής έκφρασης. Η μέθοδος αυτή είναι ένα χρήσιμο εργαλείο για την ανίχνευση τάξεις γονίδιο συσχετίζεται με ένα ποσοτικό γνώρισμα και να εξερευνήσει τα πρότυπα των γονιδίων τάξης ένωση. Σε αυτή την ανάλυση, 16 DTGS (Πίνακας S4) συσχετίστηκαν με τρεις υποομάδες του ARSN (Σχήμα 3c, Ρ & lt? 0,05). Τα αποτελέσματα των δύο μεθόδων σύνδεσης έδειξε τον ίδιο αριθμό συμπλέγματος με τις παρόμοιες τάσεις των ενώσεων. 9 DTGS (UBE2I, KRAS, MARCKS, NFKB1, NR3C1, TP53, VKORC1, ΥΥ1, και HLA-Β) επικαλύπτονται για τις γραμμικές και μη γραμμικές ενώσεις. Από την άλλη πλευρά, 4 γονίδια (NF1, CYP1A2, TGFB2, και CTGF) δεν ανιχνεύθηκαν ως διαφορικά αλληλεπίδρασε με ARSN με τη μέθοδο γραμμικής σύνδεσης. Ωστόσο, δεν θα μπορούσαμε να δείξουμε αν τα μη γραμμικά προφίλ αντικατοπτρίζουν τις γενικές τάσεις των συλλόγων, τόσο περισσότερες μελέτες που απαιτούνται. Μια συγκριτική ανάλυση του προτύπου σύνδεσης μεταξύ της αντλίας πρωτονίων και του ατόμου ARSN παρουσιάστηκε στο σχήμα S16 και S17. Σε αυτή την περίπτωση, ARSN μοιράστηκαν σε δύο ομάδες, που δείχνει μια εξαιρετικά θετική και αρνητική συσχέτιση με 119 γονίδια PPI. Αλλά έδειξε ένα χαμηλό ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη (FDR & lt? 0.014, έτσι φαίνεται να παρέχει αδύναμη διαδραστικό ιδιαιτερότητες του ΠΠΑ σε σύγκριση με DTGS Η ανάλυση μη γραμμικής ένωση επίσης έδειξε δύο ομάδες ARSN έχει μια πολύ σημαντική συσχέτιση με 117 γονίδια ΠΠΑ σύνολό τους.. , αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ARSNs προτείνει πιθανούς μηχανισμούς και τις διαδικασίες που εμπλέκονται στη ρύθμιση DTGS.

ARSN έκφραση και συσχέτιση με την επιβίωση σε ασθενείς με GBM

Για την αναγνώριση προτύπων γονιδιακής έκφρασης που κατατάσσουν GBM όγκων σε ARSN βιολογία-κυρίαρχες ομάδες, χρησιμοποιήσαμε 846 σύνολα ανιχνευτή όπως περιγράφηκε προηγουμένως εμείς εντοπίστηκε για πρώτη φορά σετ ανιχνευτών των οποίων η έκφραση πιο συσχετίζεται έντονα με την επιβίωση. (οικόπεδα Kaplan-Meier σε σχέση με τους χρόνους επιβίωσης, log-rank t-test & lt? 0,05) η ανάλυση διαπίστωσε ότι. 122 με αποτέλεσμα σετ καθετήρα ARSN (VARS, QARS, αυτοκίνητα, NARS, FARS), DTGS (ΡϋΕ4Α, NF1, NBN, CETP, Smad3, HIST3H2A, TFRC, PTPRC, ΜΤΑΡ, κλπ), και PPIs (PARD3, RXRB, ATP5C1, HSP90AA1, CD44, thrA, TRAF2, KRT10, MED12, κλπ) που συσχετίστηκαν με την επιβίωση σε ασθενείς με GBM (Πίνακας S5). Η επίδραση διαφόρων γονιδίων εκφράσεις για επιβίωση που φαίνεται στα Σχήματα S18, S19, S20. Στη συνέχεια, πραγματοποιήσαμε μια επιβλεπόμενη ομαδοποίηση με τα 122 probesets και δείγματα GBM (GEO προσχώρηση # GSE4271) που δείχνει καλά γνωστούς υποτύπους γλοιοβλάστωμα, όπως Προνευρικά (PN? Διάμεση επιβίωση της υποκατηγορίας PN είναι 174,5 εβδομάδες), υπερπλαστική (Prolif? 60,5 εβδομάδες) και μεσεγχυματικά (Mes? 65,0 εβδομάδες) [15]. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 4α, η ανάλυση έδειξε ότι το 61 σύνολα ανιχνευτή μεταξύ 122 σύνολα διερευνητή εκφράζονται διαφορικά σε τρεις διακριτές υποομάδες με βάση τη στατιστική cut-off (Ρ = 0,01), συμπεριλαμβανομένων των αυτοκινήτων και FARS, και 59 σύνολα ανιχνευτή (Πίνακας S6 ). Χρησιμοποιώντας 61 probeset ως υπογραφή, ο υπότυπος PN έδειξε κυρίαρχο χαρακτηριστικό πρότυπο έκφρασης των συνόλων γονιδίων σε σύγκριση με Prolif και Mes υποτύπους, υποδηλώνοντας συνεπής μοτίβα πρόβλεψη από μία υπογραφή που έκφραση 61 ανιχνευτή. Για να προσδιορίσετε αν τα αυτοκίνητα και FARS συμβάλλουν στις διαφορές στα βιολογικά χαρακτηριστικά των όγκων GBM, εξετάσαμε την έκφραση των δύο ARSs. Όπως φαίνεται στην Εικόνα 4b, ΟΡΚ υπερεκφράστηκε σε Prolif και Mes υποτύπων, ενώ FARS υπερεκφράστηκε σε PN υπότυπο. Kaplan-Meier για την επιβίωση και log-rank αναλύσεις έδειξαν ότι η μέση συνολικό χρόνο επιβίωσης της ομάδας υπό-εκφράζεται CARS ήταν μεγαλύτερη (66,9 εβδομάδες) από εκείνη του υπερ-εκφράζεται ομάδα (51,4 εβδομάδες). Επίσης, η διάμεση συνολική χρόνος επιβίωσης υπερεκφράζεται ομάδα FARS ήταν μεγαλύτερη (59.2 εβδομάδες) από εκείνη του υπο-εκφράζονται ομάδα (50,0 εβδομάδες).

(α) Ταυτοποιήσαμε σύνολα ανιχνευτή του οποίου η έκφραση πιο στενά με επιβίωσης (Kaplan-Meier για σχέση με τους χρόνους επιβίωσης, log-rank t-test & lt? 0,05). Αυτή η ανάλυση διαπίστωσε ότι 122 με αποτέλεσμα σετ καθετήρα ARSN, DTGS και PPIs που συσχετίστηκαν με την επιβίωση σε ασθενείς με GBM. Στη συνέχεια, πραγματοποιήσαμε μια επιβλεπόμενη ομαδοποίηση με τις probesets και υποτύπους GBM, όπως προνευρικών (PN), πολλαπλασιαστικές (Prolif) και τα μεσεγχυματικά (MES). Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι το 61 probeset ως γονίδια υπογραφή εκφράστηκαν διαφορικά στις τρεις διακριτές υποομάδες. Οι 61 ομάδες ανιχνευτών που παρουσιάζονται σε μορφή πίνακα, όπου σειρές αντιπροσωπεύουν μεμονωμένα γονίδια και οι στήλες αντιπροσωπεύουν κάθε ιστό. Κάθε κύτταρο στη μήτρα αντιπροσωπεύει το επίπεδο έκφρασης ενός γονιδίου σε ένα άτομο ιστό. Κόκκινα και πράσινα κύτταρα αντανακλούν υψηλά και χαμηλά επίπεδα έκφρασης, αντίστοιχα. (Β) οι υποομάδες του όγκου διακρίνονται από τα αυτοκίνητα και FARS. Οριζόντιες γραμμές δηλώνουν τις μέσες τιμές. CARS είναι εμπλουτισμένο σε Mes και Prolif υποομάδες, ενώ FARS στο PN υποομάδα. Κάθε οικόπεδο Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση σε 130 ασθενείς GBM ομαδοποιούνται βάσει της έκφρασης των αυτοκινήτων και FARS. Η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων ήταν σημαντική όταν η τιμή Ρ ήταν μικρότερη από 0,05. (Γ) Ιεραρχική ομαδοποίηση του συνόλου δεδομένων GSE4290 των 81 δειγμάτων GBM από ασθενείς με GBM και 23 μη καρκινικούς ιστούς με βάση τα 61 σετ καθετήρα. Κάθε γονίδιο με μια κατάσταση έκφρασης φαίνεται στο Σχήμα Συμπληρωματική S21-S23. Εννέα ανιχνευτές ήταν σημαντικά υπερεκφράζεται στα δείγματα μη-όγκου, με 2 ανιχνευτές δεν εμφανίζονται σε αυτή την ανάλυση

Η

Για την αναζήτηση της έκφρασης των 61 σύνολα ανιχνευτή σε φυσιολογικούς ιστούς εγκεφάλου., Αξιολογήσαμε τα σετ καθετήρα » υπογραφές έκφραση με άλλα σύνολα δεδομένων ανεξάρτητη έκφραση δημόσιας γονιδίου GBM (π.χ., GSE4290 σύνολο δεδομένων) [16]. Στο σύνολο δεδομένων GSE4290, τα επίπεδα έκφρασης των 61 σύνολα ανιχνευτή ήταν διαφορετικά μεταξύ ενός συνόλου μη όγκων και όγκων GBM (Σχήμα 4γ). CARS ήταν υπερεκφράζεται στους όγκους GBM, ενώ FARS δεν υπερεκφράζεται σημαντικά σε κάθε ιστό. Ενδιαφέροντος, τα σύνολα δεδομένων GSE4290 για αστροκυτώματα (II και III) και ολιγοδενρρογλοιώματα (ΙΙ και ΙΙΙ), δεν συσχετίσεις εντοπίστηκαν με τις 61 σειρές ανιχνευτών (σχήματα S21, S22, S23), γεγονός που υποδηλώνει ότι το 61 ανιχνευτών υπογραφή ήταν ειδική για GBM.

αυτοκίνητα και FARS οι συσχετισμοί με διαφορετικά μοριακά δίκτυα σε ασθενείς με GBM

Για να διερευνηθεί αν υπάρχει κάποια διαφορά στα δίκτυα αλληλεπίδρασης των αυτοκινήτων και FARS στις τρεις υποτύπους, επιλέξαμε 48 γονίδια (Πίνακας S7) που μπορούν να αλληλεπιδρούν άμεσα με τα αυτοκίνητα και FARS χρησιμοποιώντας προηγουμένως δημοσιευμένα δεδομένα μας [1]. Στη συνέχεια, πραγματοποιήσαμε μια επιβλεπόμενη ομαδοποίηση με τα 48 γονίδια και τα δείγματα GBM (GEO προσχώρηση # GSE4271). Όπως φαίνεται στο Σχήμα 5α, η ανάλυση έδειξε ότι 24 ανιχνευτές (16 γονίδια) μεταξύ 48 γονίδια εκφράζονται διαφορικά στα τρία διακριτά υποομάδες (Ρ = 0,001). Στο Σχήμα 5β, αρκετά αλληλεπιδρούν, όπως PACSIN2 και SMAD9, ήταν υπερεκφρασμένο υπότυπο PN, ενώ HNRNPR και ΚΚΠ ήταν υπερεκφράζεται σε Prolif υπότυπο. Χρησιμοποιώντας 16 γονίδια ως μοριακή αλληλεπίδραση υπογραφή των αυτοκινήτων και FARS, ο υπότυπος PN έδειξε ένα διαφορετικό χαρακτηριστικό του προτύπου έκφρασης του κάθε παράγοντα αλληλεπίδρασης σε σύγκριση με Prolif και Mes υποτύπους, προτείνοντας διαφορετικά μοτίβα αλληλεπίδραση των δύο ARSs σε κάθε υπότυπο. Να ανιχνεύσει τις διαφορές στα λειτουργικά χαρακτηριστικά, τοποθετήσαμε διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων στο πλαίσιο των σημερινών γνώσεων interactome, χρησιμοποιώντας τα εργαλεία Ingenuity Pathways Ανάλυση (

P

για όλους & lt? 0,05), δείχνει ότι η μεταβολική διαδικασία RNA (FARSB , SMAD9, FARS2, MAPK3, HNRNPR και RARS) ήταν σημαντικά σχετίζονται με PN και Prolif υποτύπους. Σημαντικά επάνω ρυθμισμένη μοριακή λειτουργίες για PN υπότυπο ήταν σηματοδότησης υποδοχέων δραστικότητα της πρωτεΐνης και φωσφορυλίωση πρωτεΐνης μονοπάτι (SMAD9, MAPK3, και MAP3K5). Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι οι διαφορές μοριακού αλληλεπίδραση των αυτοκινήτων και FARS σε κάθε υπότυπο μπορεί να σχετίζεται με διαφορές στις κλινικές εκβάσεις των ασθενών GBM. Στο σύνολό τους, αυτή η μελέτη εντόπισε εξαιρετικά διασυνδεδεμένο δίκτυο των εκτροπών, συμπεριλαμβανομένων 61 σετ καθετήρα (59 PPIs και 2 ARSs) με τα κάτω-ρυθμίζονται τα αυτοκίνητα και το up-ρυθμίζεται FARS, που πρότεινε ότι η διαφορά των διασυνδέσεων θα μπορούσε να έχει σημαντικό ρόλο στην μακροπρόθεσμη επιβίωση των ασθενών στην GBM. Έτσι, τα αποτελέσματα μας υποδεικνύουν πιθανή συμβολή της ARSs με τους αλληλεπιδρούν γονίδιο σύνολα για το φαινότυπο της GBM.

Συζήτηση

Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι οι αμινοακυλο-tRNA συνθετάσες (ARSs) εμφανίζουν αξιοσημείωτη λειτουργική ευελιξία και τους έχουν μη κανονικά λειτουργίες έχουν παθολογικά συνδέονται με καρκίνους. Αυτή η μελέτη καταδεικνύει ότι ενοποιητική γονιδιώματος σε επίπεδο ανάλυσή μας δείχνει ARSs σχετίζονται με τον καρκίνο δραστηριότητες στην GBM και καθορίζει 61 σύνολα ανιχνευτή όπως υπογραφές επιβίωσης που εκφράζονται διαφορικά σε τρεις διαφορετικές υποομάδες πρόγνωση σε ασθενείς με GBM. Τα δίκτυα αλληλεπίδρασης των αυτοκινήτων και FARS αποκαλύπτουν τις διαφορές μοριακής αλληλεπίδρασης των αυτοκινήτων και FARS σε κάθε υπότυπο, γεγονός που υποδηλώνει τις πιθανές διαφορές στις κλινικές εκβάσεις της GBM. Το έργο αυτό υποδηλώνει υψηλότερη συσχέτιση με διαφορετικά μοριακά δίκτυα της ARSs στη βιολογία της GBM, και μπορεί να δώσει το κλειδί βιολογικών μηχανισμών πίσω από τη διαφορά των υποτύπων.

ARSs και AIMPs έχουν διερευνηθεί ως θεραπευτικοί στόχοι κατά του καρκίνου από το δίκτυο κριτηρίων χαρτογράφησης και γνωστούς παράγοντες ισχυρή αλληλεπίδραση πρωτεΐνης-πρωτεΐνης για τους περισσότερους από αυτούς τους genesets, αλλά αυτά έχουν παραμεληθεί λόγω της έλλειψης των συσχετισμών του γονοτύπου-φαινοτύπου σε ορισμένες κλινικές καταστάσεις [1]. Η ευρεία αποδοχή ότι οι μη-συμβατικές λειτουργίες του ARSs επικυρωθεί έχει κεντρίσει το ενδιαφέρον στη διερεύνηση το λόγο ότι υπάρχουν πολλές ασθένειες που σχετίζονται με ARSN [17], [18]. Ενώ πολυάριθμες γενετικές αλλοιώσεις έχουν περιγραφεί σε ARSN [18], [19], όπως οι δείκτες έχουν αποδειχθεί μη ουσιωδών στην καθοδήγηση πολυπλοκότητες της νόσου. Είναι ενδιαφέρον ότι, τα τελευταία έκφραση προφίλ μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι οι ρυθμιστικές μοριακή δίκτυα μπορούν να είναι βασικοί παράγοντες για τον έλεγχο της ογκογένεσης [1], [10], [20]. Στην παρούσα μελέτη, εντοπίσαμε δυναμικό δίκτυα μοριακή αλληλεπίδραση που σχετίζονται με την πολυπλοκότητα του όγκου, καθώς και υποκατηγορίες της νόσου σε μονοπάτια σηματοδότησης GBM.

ARSN Δείχνει τον καρκίνο που σχετίζεται με αλληλεπιδράσεις

Συγκρίναμε τα προφίλ έκφρασης του γονίδια που κωδικοποιούν το 23 ARSN με DTGS που λαμβάνονται από το δείκτη γονίδιο του καρκίνου του ΝΚΜ (CGI) και δημιούργησε ένα χάρτη του καρκίνου-σύνδεσης δείχνει πόσο ARSs και AIMPs θα μπορούσε να είναι διαφορετικά αλληλεπιδρά με δέκα διαφορετικούς καρκίνους. Η ισχυρή συσχέτιση μεταξύ ARSN και των δέκα καρκίνους είναι συνεπής με τα προηγούμενα ευρήματά μας [1]. Στην προηγούμενη ανάλυσή μας, το 23 ARSN έδειξε προφίλ έκφρασης που είναι παρόμοιες με εκείνες του ΠΟΔ σε δέκα διαφορετικούς τύπους καρκίνου και που διακρίνονται σαφώς από το πρότυπο της nonCAGs (σε συνδυασμό

P

& lt? 0,0001). ARSN έδειξε ένα υψηλό βαθμό σύνδεσης στις περισσότερες από τις εξετασθείσες καρκίνων, εκτός από το πάγκρεας, προστάτη, ήπατος, και γαστρικών καρκίνων, η οποία ήταν σύμφωνη με τα αποτελέσματα μας. Λόγοι για την σύνδεση των ARSN με ορισμένους τύπους καρκίνου (π.χ., λεμφώματα, του μαστού), αλλά όχι τους άλλους (π.χ., του παγκρέατος, του προστάτη), θα πρέπει να μελετηθεί περαιτέρω. Μεταξύ των συνιστωσών του ARSN, σε δύο αποτελέσματα μας, τόσο GARS και AIMP1 έδειξαν σχετικά υψηλότερα δίκτυο σχετίζονται με τον καρκίνο, υποδεικνύοντας δυνητική σημασία τους στη βιολογία του καρκίνου. Ενώ έχει σημειωθεί πρόοδος στην κατανόηση του ρόλου των AIMP1 στον καρκίνο [21], [22], GARS λειτουργίες στη βιολογία του καρκίνου δεν έχουν καθοριστεί. Αρκετές προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει GRS-σχετίζεται φαινοτύπους ότι 11 διακριτές μεταλλαγμένα αλληλόμορφα για GRS στον ανθρώπινο πληθυσμό προκάλεσε CMT (Charcot-Marie-Tooth) νευρωνικής ασθένειας [19] και GRS αυξορρύθμιση σε ασθενείς αυτοανοσίας [23] και ελαττώματα στο GARS είναι η αιτία του άπω νωτιαία μυϊκή νευροπάθεια τύπου 5 [24]. Συνεπής με την καθιερωμένη συσχετίσεις των GRS σε διάφορες ασθένειες, έχουμε ήδη διαπιστώσει ότι GRS πρωτεΐνες ή θραύσματα έχουν δραστικότητα για να επάγει απόπτωση των καρκινικών κυττάρων ειδικά. Σε προηγούμενη μελέτη μας, οι πρωτεΐνες GRS εκκρίνονται από τα μακροφάγα συνδέθηκε με καρκινικά κύτταρα και εμπλέκονται σε ειδικές αντικαρκινικές δραστηριότητες μέσω κασπάσης 3 ενεργοποίησης και απενεργοποίησης ΜΑΡΚ [25], [26]. Ενώ η τρέχουσα ανάλυση χρησιμοποιεί μια ανάλυση μεγάλης κλίμακας, αυτά τα μόρια είναι αντιπροσωπευτική ενός ιδιαίτερου ενδιαφέροντος για τους νέους δείκτες που σχετίζονται με θεραπείες για τον καρκίνο.

(α) Θα προσδιορίζονται σετ ανιχνευτών των οποίων η έκφραση πιο στενά με τα αυτοκίνητα και FARS σε κάθε υπότυπο. Αυτή η ανάλυση διαπίστωσε ότι 88 με αποτέλεσμα σετ καθετήρα από τα 48 γονίδια. Στη συνέχεια, πραγματοποιήσαμε μια επιβλεπόμενη ομαδοποίηση με τις probesets και υποτύπους GBM, όπως προνευρικών (PN), πολλαπλασιαστικές (Prolif) και τα μεσεγχυματικά (MES). Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι 24 probeset ως γονίδια υπογραφή εκφράστηκαν διαφορικά στους τρεις διακριτές υποομάδες (Ρ = 0,001). Οι 24 ομάδες ανιχνευτών που παρουσιάζονται σε μορφή πίνακα, όπου σειρές αντιπροσωπεύουν μεμονωμένα γονίδια και οι στήλες αντιπροσωπεύουν κάθε ιστό. Κάθε κύτταρο στη μήτρα αντιπροσωπεύει το επίπεδο έκφρασης ενός γονιδίου σε ένα άτομο ιστό. Κόκκινα και πράσινα κύτταρα αντανακλούν υψηλά και χαμηλά επίπεδα έκφρασης, αντίστοιχα. (Β) οι υποομάδες των όγκων διακρίνεται από αλληλεπιδρούν αυτοκινήτων και FARS. Οριζόντιες γραμμές δηλώνουν τις μέσες τιμές.

Η

Διαπίστωση ARSN Βιολογίας που σχετίζονται με Ασθενής Δευτερεύων στο γλοιοβλάστωμα

Για GBM που σχετίζονται με συστηματικές αναλύσεις των ARSs και AIMPs, πραγματοποιήσαμε ARSN-DTGS /PPIs /nonCAGs αλληλεπίδραση αναλύει και οπτικοποιούνται τη σχέση χρησιμοποιώντας διάφορες χάρτες συσχέτισης, που δείχνει μια σημαντική θετική ή αρνητική συσχέτιση μεταξύ ARSN και άλλα δύο σύνολα γονιδίων. Pearson συντελεστής συσχέτισης είναι ένα από τα πιο βολικό μέτρα για την αξιολόγηση ομοιότητες γονιδιακής έκφρασης. Στο σύνολο δεδομένων μας (254 GBM Affymetrix U133plus2 microarray σύνολο δεδομένων), χρησιμοποιήσαμε αρκετά αριθμός του συνόλου δεδομένων επειδή ένας μικρότερος αριθμός δείγματος τείνει να παράγει μεγαλύτερες εύρος τιμών συσχέτισης μεταξύ δύο οποιωνδήποτε γονιδίων [27]. Επίσης δεν είχαμε ενσωματώσει άλλες σύνολο δεδομένων με τη δημόσια βάση δεδομένων, επειδή η επιλογή της μεθόδου GeneChip κανονικοποίηση επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό την απόδοση των δεδομένων συν-έκφραση. Χρησιμοποιήσαμε την ίδια Pearson συντελεστής συσχέτισης να συγκρίνει κάθε σύνολο δεδομένων και έδειξαν τις διαφορές μεταξύ των συνόλων δεδομένων στατιστικά σημαντική (P & lt? 0.001, μονόδρομη ANOVA). WARS, RAR και AIMP1 στην πρώτη ομάδα έδειξε σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό συσχέτισης με 31 DTGS. Ενώ τα περισσότερα μέλη ARSN στη δεύτερη ομάδα έδειξε αδύναμη συσχετίσεις, MARS στην τρίτη ομάδα διακρίνεται από έντονα αρνητική συσχέτιση με την DTGS. Δύο εξαιρετικά συναφείς ομάδες έδειξαν ενεργοποίηση των ANSN και γονιδιακής έκφρασης DTGS, ενδεικτικό της βιοσύνθεσης πρωτεΐνης και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, αντίστοιχα. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει την υπερέκφραση του MRS σε γλοίωμα και γλοιοβλαστώματα [11], αλλά δεν έχουν αναφέρει την αιτία του καρκίνου. Αξίζει να σημειωθεί, WRS- και ομάδες MRS-καθοδηγούμενη χαρακτηρίζονται από μια άλλη ανάλυση υπογραφή που έχει συνδεθεί με τα ρεύματα των τύπων γονιδίου κατηγορίας σύνδεσης. Σε αυτή την ανάλυση, τα γονίδια γλοιοβλαστώματα όπως KRAS, NF1, MARCKS, TGFb2, TP53, και NFKB1 οδήγηση ήταν διαφορετικά συσχετίζονται με τρεις τάξεις του ARSN δείχνει πολύ παρόμοιες ομάδες να αναφέρεται ανωτέρω [28] – [33]. Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ARSNs προτείνει πιθανούς μηχανισμούς και τις διαδικασίες που εμπλέκονται στον καρκίνο που σχετίζεται με ρύθμιση της GBM βιολογίας [34].

Αρκετές κλινικές πληροφορίες, όπως το στάδιο του όγκου και της ποιότητας είναι ισχυρά πρόβλεψης της έκβασης σε ασθενείς με καρκίνους [35 ], [36]. Παρά το γεγονός ότι αυτοί οι παράγοντες δεν προβλέπουν την επιβίωση ή την ανταπόκριση στη θεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο [36], μικροσυστοιχίες DNA αναλύσεις έχουν αναγνωρίσει γονίδια των οποίων η έκφραση συσχετίζεται με τα επίπεδα επιβίωσης σε καρκίνους [37]. Αρκετές μελέτες γονιδιακής έκφρασης έχουν προσδιορίσει προγνωστική σύνολα γονιδίου χρησιμοποιώντας μια στατιστική αποκοπής μόνο, αλλά αυτά τα γονίδια δεν έχουν επικυρωθεί για πιο ακριβή διάγνωση και πρόγνωση. Για τον εντοπισμό κλινικά σχετική προφίλ γονιδιακής έκφρασης συσχετίζεται με μακροχρόνια επιβίωση και ARSN βιολογίας-κυρίαρχη υποομάδες σε όγκους GBM, εμείς αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά σετ ανιχνευτών των οποίων η έκφραση πιο συσχετίζεται έντονα με την επιβίωση, δείχνει 122 με αποτέλεσμα σετ καθετήρα σε ασθενείς με GBM. Χρησιμοποιώντας καλά-γνωστούς υποτύπους γλοιοβλάστωμα όπως PN, Prolif και Mes [15], βρήκαμε ότι ένα σύμπλεγμα από 61 γονιδίων υπογραφή εκφράστηκαν διαφορικά στις τρεις διακριτές υποομάδες. Ο υπότυπος PN έδειξε ένα κυρίαρχο χαρακτηριστικό του προτύπου έκφρασης των 61 γονιδίων σύνολα, ενώ Prolif υπότυπος φαίνεται παρόμοια με Mes υπότυπο. Οι υπότυποι Prolif και Mes θα μπορούσε να εμφανιστεί να ποικίλουν ανάλογα με την απλή έκταση της έκφρασης αυτών των 61 υπογραφών σε σύγκριση με PN υποτύπου και όχι διαμετρικά αντίθετα ρυθμιζόμενη σε σύγκριση με 35 γονίδια υπογραφή όπως αναφέρθηκε προηγουμένως [15]. Ωστόσο, οι 61 ομάδες διερευνητή συσχετίζονταν σημαντικά με την επιβίωση μεταξύ των 846 σύνολα ανιχνευτή που μπορεί να αλληλεπιδράσει άμεσα με ARSN, και εκφράζονται διαφορικά στα τρία διακριτά υποομάδες με βάση τη στατιστική cut-off (Ρ = 0,01). Συνεπώς, η παρούσα μελέτη δείχνει ότι οι διαφορές μοριακού αλληλεπίδραση των ARSN σε κάθε υπότυπο μπορεί να σχετίζεται με διαφορές στις κλινικές εκβάσεις των ασθενών GBM. Επίσης, ένα εξαιρετικά διασυνδεδεμένο δίκτυο των 61 σετ καθετήρα μπορεί να συσχετίζονται με τις καθιερωμένες καλύτερους δείκτες επιβίωσης του PN, όπως νεαρότερη ηλικία και ο βαθμός ΙΙΙ-όπως ιστολογία [15]. Αξίζει να σημειωθεί ότι η έκφραση των αυτοκινήτων και FARS φαίνεται να είναι μοναδική για τους όγκους του υποτύπου ΡΝ. Στη συνέχεια χρησιμοποίησαν τα δίκτυα αλληλεπίδρασης των αυτοκινήτων και FARS να διερευνήσει τις διαφορές μοριακής αλληλεπίδρασης των αυτοκινήτων και FARS σε κάθε υπότυπο, γεγονός που υποδηλώνει τις πιθανές διαφορές στις κλινικές εκβάσεις των ασθενών GBM. Η προσέγγισή μας αλληλεπίδραση πρωτεΐνης που βασίζεται στο δίκτυο είναι να διερευνήσει διασυνδεόμενων πρωτεΐνες που είναι υπεύθυνες για συγκεκριμένες κυτταρικές λειτουργίες [38]. Χρησιμοποιώντας τα δίκτυα ΠΠΑ, οι εντοπίστηκαν γονίδια που σχετίζονται με την ασθένεια θα μπορούσε να είναι λειτουργικά συνδεδεμένα και να αποκαλύψουν το κλειδί βιολογικών μηχανισμών πίσω από τη διαφορά των υποτύπων [39], [40].

Η σημαντική συσχέτιση μεταξύ αυτοκινήτων και FARS, και η PN υπογραφή υποστηρίζει κατάταξης μας, που συνδέει την ύπαρξη μιας ARSN βιολογίας-κυρίαρχη υποομάδα, που δεν περιγράφονται σε άλλες μελέτες. Έτσι, οι 61 γονίδιο υπογραφές μπορεί να συσχετίζονται με τις καθιερωμένες δείκτες επιβίωσης του PN [41], αλλά στην παρούσα μελέτη δεν θα μπορούσε να δείξει μια σαφή υπόθεση για να εξηγήσει τη σχέση δύο φτωχή πρόγνωση υποτύπους με τις υπογραφές. Έτσι, περαιτέρω μελέτες και επαναλήψιμα αποτελέσματα είναι απαραίτητα για την αξιολόγηση της ARSN βιολογίας-κυρίαρχη υποομάδα στη βιολογία της GBM.