Αφηρημένο

Στόχοι

ΜΕΤ είναι ένας υποδοχέας υπάρχει στην μεμβράνη των κυττάρων NSCLC και είναι γνωστό ότι προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και τη μετανάστευση.

ΚΟΑ

αριθμού αντιγράφων γονιδίου είναι μια κοινή γενετική τροποποίηση και αναστολή o ΚΟΑ αναδύεται ως μια πολλά υποσχόμενη στοχευμένη θεραπεία με NSCLC. Εδώ στόχος μας είναι να συνδυάσουμε σε μια μετα-ανάλυση, τα δεδομένα σχετικά με την επίδραση των υψηλών

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου για τη συνολική επιβίωση των ασθενών με εκτομή NSCLC.

Μέθοδοι

δύο ανεξάρτητοι ερευνητές που εφαρμόζονται παράλληλα στρατηγικές αναζήτησης με τους όρους «ΚΟΑ και καρκίνο των πνευμόνων», «ΚΟΑ ΚΑΙ NSCLC», «

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου και την πρόγνωση» στο PubMed μέχρι τον Ιανουάριο του 2014. Επιλέξαμε τις μελέτες που διερεύνησε η συνδέσμου

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου με την επιβίωση, σε ασθενείς που έλαβαν χειρουργική επέμβαση.

Αποτελέσματα

Μεταξύ 1096 τίτλους που εντοπίστηκαν στην αρχική έρευνα, θα ανακτηθεί 9 μελέτες για αναδρομική ομάδες με επαρκή ανακτήσιμα δεδομένα σχετικά με την προγνωστική επίδραση του

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου για την επιβίωση των ασθενών με NSCLC. Από αυτές, 6 χρησιμοποιούνται FISH και το υπόλοιπο 3 χρησιμοποιείται RT PCR για την αξιολόγηση του

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου στον πρωτογενή όγκο. Υπολογίσαμε το I

2 στατιστικό στοιχείο για την αξιολόγηση ετερογένεια (Ι

2 = 72%).

ΚΟΑ

αριθμού αντιγράφων γονιδίου προβλέψει χειρότερη συνολική επιβίωση όταν όλες οι μελέτες που συνδυάστηκαν σε ένα τυχαίο μοντέλο αποτελέσματα (HR = 1,78, 95% CI 1,22 – 2,60). Όταν συμπεριλήφθηκαν μόνο οι μελέτες που είχαν τουλάχιστον το 50% των ασθενών αδενοκαρκίνωμα των πληθυσμών τους, η επίδραση ήταν σημαντική (πέντε μελέτες, HR 1,55, 95% CI 1,23 – 1,94). Αυτό δεν ήταν αλήθεια, όταν περιλαμβάνονται μόνο οι μελέτες με όχι περισσότερο από το 50% των ασθενών που έχουν αδενοκαρκίνωμα ιστολογίας (τέσσερις μελέτες HR 2,18, 95% CI 0,97 – 4,90).

Συμπεράσματα

Ανώτατη

MET

αριθμού αντιγράφων γονιδίου στον πρωτογενή όγκο κατά τον χρόνο της διάγνωσης προβλέπει χειρότερη έκβαση σε ασθενείς με NSCLC. Αυτή η προγνωστική επίπτωση μπορεί να είναι αδενοκαρκίνωμα ιστολογίας συγκεκριμένες

Παράθεση:. Δήμου Α, Μη L, Chae YK, Tester WJ, Συρίγος KN (2014)

ΚΟΑ

Gene Αριθμός Αντιγραφή Προβλέπει χειρότερα Συνολική επιβίωση σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC)? Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (9): e107677. doi: 10.1371 /journal.pone.0107677

Επιμέλεια: Srikumar Π Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center & amp? Research Institute, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 8 Μαρ 2014? Αποδεκτές: 19 Αύγ 2014? Δημοσιεύθηκε: 18η Σεπτεμβρίου του 2014

Copyright: © 2014 Δήμου et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα δεδομένα που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτό το χειρόγραφο προέρχονται από δημοσιευμένες εργασίες που αναφέρονται στη βιβλιογραφία και μπορούν να βρεθούν στην ιστοσελίδα Pubmed

Χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) είναι η κύρια αιτία θανάτου που σχετίζονται με τον καρκίνο σε όλο τον κόσμο [1] . Η τρέχουσα θεραπεία για μεταστατική ασθένεια εξαρτάται από ανάλυση σύντροφος του ιστού σε μεγάλο βαθμό και αποτελείται από στοχευμένη θεραπεία βιολογικής όταν μια μετάλλαξη οδηγός είναι παρών ή συμβατική χημειοθεραπεία για την απουσία ενός υποθετικού στόχου [2] – [4]. Ευαισθητοποίηση μεταλλάξεις στην περιοχή της κινάσης της τυροσίνης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) ή μετατοπίσεις που αφορούν το κινάσης αναπλαστικού λεμφώματος (ALK) και ROS1 προβλέπουν απόκριση σε αναστολείς τυροσίνης κινάσης του EGFR (ΤΚΙδ) και αναστολείς ALK αντίστοιχα. Από την άλλη πλευρά, ως κλινικό όφελος από τη χημειοθεραπεία με πλατίνα διπλές έχει φτάσει σε ένα οροπέδιο, καθίσταται προφανές ότι η περαιτέρω προσδιορισμό των υποθετικών στόχων και τη βελτιστοποίηση των στοχευμένων στρατηγικών θεραπείας κατέχει την προϋπόθεση της βελτίωσης στις κλινικές εκβάσεις.

Η MET υποδοχέας έχει χαρακτηριστεί ως ένας διαμεμβρανικός υποδοχέας που ενεργοποιείται από τον Παράγοντα ανάπτυξης ηπατοκυττάρου (HGF). Σε NSCLC ΜΕΤ μπορεί να είναι παρόν σε θεραπεία αφελή περιπτώσεις [5], αλλά μπορεί επίσης να προκύψουν μετά από θεραπεία με TKIs όπου μεσολαβεί δευτερεύουσα αντίσταση στην αναστολή του EGFR [6]. Ο υποδοχέας ΜΕΤ οδηγεί σε πολλαπλασιασμό και αναστολή της απόπτωσης με την ενεργοποίηση του κατάντη ΡΙ3Κ /ΑΚΤ και οδοί ERK [7], [8], ενώ προάγει την μετάσταση μέσω του συστήματος STAT των παραγόντων μεταγραφής [9], [10]. Δεδομένης της σημασίας της ΚΟΑ στη βιολογία του NSCLC, ορισμένοι ειδικοί αναστολείς ΚΟΑ έχουν προταθεί ως πιθανές θεραπείες με ελπιδοφόρα πρώτα αποτελέσματα. Tivantinib, ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης σε συνδυασμό με erlotinib βρέθηκε να παρατείνει την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), σε σύγκριση με την erlotinib μόνη της σε μια μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς με μη-πλακώδες NSCLC [11]. Από την άλλη πλευρά, ο συνδυασμός της erlotinib με onartuzumab, η ΚΟΑ-ειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα παρατεταμένη PFS και OS σε σύγκριση με erlotinib και μόνο σε ασθενείς με MET-θετικό NSCLC [12].

ενίσχυση αντιγράφων του γονιδίου είναι ένας κοινός μηχανισμός της MET υπερέκφραση και μπορεί να ανιχνευθεί με αλυσίδα μεταγραφάσης αντίδραση πολυμεράσης αντίστροφης (RT PCR) ή φθορισμού in situ υβριδισμού (FISH). Μια σειρά από μελέτες έχουν διερευνήσει την προγνωστική ρόλο του

ΚΟΑ

ενίσχυση γονιδίου αντίγραφο NSCLC. Σε αυτή την συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση, στόχος μας είναι να επανεξετάσει ποσοτικά την επίδραση της υψηλής έναντι χαμηλής

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου για τη συνολική επιβίωση των ασθενών με εκτομή NSCLC

Μέθοδοι.

Επιλογή

Εμείς περιλαμβάνονται μελέτες οι οποίες αξιολογήθηκαν

ΚΟΑ

αριθμού αντιγράφων γονιδίου με RT PCR, ψάρι ή ισοδύναμο σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που υποβλήθηκαν σε χειρουργικές εκτομές. Επιπλέον, μόνο οι μελέτες που ανέφεραν την αναλογία κινδύνου (HR) για την αύξηση του

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου για την επιβίωση ή παρέχονται επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό του HR είχαν συμπεριληφθεί. Αποκλείσαμε μελέτες δεν δημοσιεύονται αναλυτικά στην αγγλική γλώσσα.

στρατηγική αναζήτησης και να μελετήσουν την αναγνώριση

Μπήκαμε τους όρους «συνάντησε και τον καρκίνο του πνεύμονα», «συνάντησε ΚΑΙ NSCLC», «

MET

αριθμού αντιγράφων γονιδίου και την πρόγνωση »στο MEDLINE μέχρι τον Ιανουάριο του 2014. Δύο συντάκτες (AD και LN) επανεξέτασε τις περιλήψεις από την αναζήτηση και την επιλογή των επιλέξιμων μελετών για την πλήρη αναθεώρηση δημοσίευση. Στη δεύτερη φάση της αναθεώρησης, οι ίδιοι συγγραφείς επέλεξαν τις μελέτες που πληρούν όλα τα κριτήρια επιλεξιμότητας της μελέτης. Επιπλέον, συμπεριλάβαμε στην αναζήτηση όλες τις βιβλιογραφίες των συγκεκριμένων μελετών. Σε περίπτωση διαφωνίας, η μελέτη συμπεριληφθούν ή να εξαιρεθούν με βάση τη συναίνεση από όλους τους συντελεστές. Στην περίπτωση των δημοσιεύσεων με επικάλυψη πληθυσμούς, συμπεριλήφθηκε μόνο η δημοσίευση με πιο πλήρη στοιχεία.

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο συγγραφείς (AD και LN) εξάγεται το HR για τη συνολική επιβίωση με το συνοδευτικό 95 % CI ως μέτρο αποτελέσματος από τις προσδιοριζόμενες μελέτες. Επιπλέον συλλέχθηκαν σχετικές κλινικοπαθολογική στοιχείων, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των συμμετεχόντων, τα χρόνια της διάγνωσης, το έτος δημοσίευσης, τις ιστολογικές τύπους, το στάδιο TNM, η μέση ηλικία, τη φυλή και το φύλο των συμμετεχόντων. Σημειώσαμε ασθενείς οι οποίοι είχαν αρχικά συμπεριληφθεί στις μεμονωμένες μελέτες, αλλά όχι σε τελική ανάλυση. Εξετάσαμε την ενότητα μεθόδους σε κάθε περιλαμβάνεται μελέτη και σημείωσε τον ακριβή προσδιορισμό του ΚΟΑ αντιγράφων του γονιδίου αξιολόγηση αριθμό καθώς και το όριο της υψηλής ΚΟΑ ανίχνευση αριθμού αντιγράφων του γονιδίου.

Η αξιολόγηση της ποιότητας των στοιχείων

Κάθε συμπεριλαμβανόμενη μελέτη δόθηκε μια βαθμολογία ποιότητας βάσει ενός εργαλείου αξιολόγησης της ποιότητας αρχικά περιγράφεται στη μελέτη από Χάλυβες et al [13]. Εν συντομία, όλες οι συνεισφέροντες αξιολογείται κάθε μεμονωμένη μελέτη σε κάθε μία από τέσσερις τομείς, συμπεριλαμβανομένων της επιστημονικής σχεδιασμό, την περιγραφή των μεθόδων, την ανάλυση των δεδομένων και δυνατότητα γενίκευσης των αποτελεσμάτων. Κάθε κατηγορία έλαβε ένα σκορ 0-10 και βαθμολογίες προστέθηκαν σε μια μέγιστη βαθμολογία των 40. Η τελική βαθμολογία υπολογίζεται ως ποσοστό κυμαίνεται 0-100% με την υψηλότερη βαθμολογία που υποδηλώνει βελτίωση της ποιότητας των δεδομένων.

Η στατιστική ανάλυση

ένα οικόπεδο δάσος χρησιμοποιήθηκε το σύνολο των HRs από την μονοπαραγοντική ανάλυση μόνο μελέτες σε συνοπτική HR της επίδρασης των υψηλών

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου για την επιβίωση. Η δοκιμή I

2 χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Στην περίπτωση του Ι

2 & gt? 50%, η περίληψη ΥΕ και το συνοδευτικό 95% CI υπολογίστηκαν με ένα τυχαίο μοντέλο επιδράσεις ενώ εμείς χρησιμοποιήσαμε ένα σταθερό επιπτώσεις μοντέλο στην περίπτωση της χαμηλής ετερογένεια, όπως ορίζεται από I

2 ≤50%. Ψάξαμε για μεροληψία δημοσίευσης με τη βοήθεια ενός οικοπέδου χοάνη. Η στατιστική σημαντικότητα ορίστηκε στο επίπεδο του 0,05. Όλα τα στατιστικά στοιχεία έγιναν με RevMan 5.2.8 κατεβάσει από την ιστοσελίδα της Cochrane (https://tech.cochrane.org/revman/download).

Αποτελέσματα

Μελέτη οικόπεδο επιλογής

Η αρχική μας έρευνα εντοπίστηκαν 1096 τίτλους. Μετά την εξέταση των αντίστοιχων περιλήψεις αποκλείσαμε 1020 δημοσιεύσεις για την ύπαρξη σχόλια ή αναφορές περιστατικών, για την εστίαση σε κυτταρικές σειρές ή μη-ανθρώπινα υποκείμενα, που δεν είναι σχετικές με τον υποδοχέα ΚΟΑ, που δεν είναι σχετικές με NSCLC, ή βάσει των κριτηρίων γλώσσας (σχήμα 1). Μετά την αρχική εξέταση εντοπίσαμε 76 μελετών για τις οποίες πραγματοποιήσαμε την πλήρη αναθεώρηση του κειμένου. Από το υποσύνολο αυτό των μελετών επιλέξαμε 9 που πρέπει να περιλαμβάνονται στη συνοπτική ανάλυση μετά την αφαίρεση των 67 για να μην περιληφθεί η συνολική ανάλυση επιβίωσης, δεν την εκτίμηση του αριθμού αντιγράφων του γονιδίου, δεν αναφέρουν την αναλογία τους κινδύνους και τα οποία περιέχουν επικαλυπτόμενα δεδομένα (εικόνα 1). Βρήκαμε τρεις μελέτες που πραγματοποιήθηκαν ανάλυση επιβίωσης των υψηλών

ΚΟΑ

αντίγραφο γονιδίου αριθμό όγκων, αλλά δεν αναφέρει το HR [14] – [16]. Jin et al [15] ανέφεραν στοιχεία για 141 χειρουργικά αδενοκαρκινώματα I στάδιο? βρήκαν ότι η αύξηση του αριθμού αντιγράφων του γονιδίου ΚΟΑ σχετίζεται με χειρότερη συνολική επιβίωση (p = 0.01) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (p & lt? 0.001), παρ ‘όλα αυτά δεν υπήρχε HR ανέφερε. Από την άλλη πλευρά, Tanaka et al [16] μελέτησαν

MET

αριθμού αντιγράφων γονιδίου σε 136 χειρουργικά αδενοκαρκινώματα πνεύμονα και χρησιμοποιούνται τόσο PathVysion και το σύστημα Cappuzo να καθορίσει υψηλής και χαμηλής

MET

αντίγραφο γονιδίου αριθμός. Με την πρώην μεθοδολογία, οι ερευνητές εντόπισαν χειρότερη συνολική επιβίωση με την υψηλότερη

ΚΟΑ

αριθμού αντιγράφων γονιδίου (p = 0.03), ενώ με το τελευταίο μεθοδολογίας δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ της

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου και η συνολική επιβίωση (ρ = 0,22). Τέλος, Okuda et al [14] μελέτησαν

ΚΟΑ

αριθμού αντιγράφων γονιδίου με RT PCR σε ένα ασιατικό πληθυσμό των 213 ασθενών και με τη χρήση ενός σημείου περικοπή των τριών

ΚΟΑ

αντίγραφα γονιδίου ανέφεραν μικρότερη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με υψηλότερο αριθμό αντιγράφων του γονιδίου

η

χαρακτηριστικά Μελέτη

Εντοπίσαμε ένα σύνολο εννέα μελέτες [17] – [25]. πληροί όλα τα κριτήρια επιλεξιμότητας που πρέπει να περιλαμβάνονται στην μετα ανάλυση (πίνακας 1). Υπήρχαν έξι μελέτες σε χώρες της Ασίας και τρεις σε μη-ασιατικούς πληθυσμούς, τέσσερις μελέτες που περιλαμβάνονται περιπτώσεις διαγιγνώσκονται πριν από το 2004 μόνο, τρεις μελέτες αξιολόγησαν την

ΚΟΑ

αριθμού αντιγράφων γονιδίου με RT PCR, τέσσερα με τα ψάρια και τα δύο με ασήμι in situ υβριδισμού (SISH). SISH χρησιμοποιεί οπτική μικροσκοπία αντί του φθορισμού επιτρέπει την ταυτόχρονη αξιολόγηση των αριθμών αντιγράφου γονιδίου και τη μορφολογία των κυττάρων, ενώ την ίδια στιγμή επιτρέπει την διατήρηση του σήματος για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε σύγκριση με τα ψάρια. ποιοτική ανάλυση αποκάλυψε ότι όλες οι μελέτες, αλλά κάποιος έπρεπε συγκρίσιμα αποτελέσματα ποιότητας. Εν ολίγοις, οι περισσότερες από τις μελέτες που περιγράφονται επαρκώς τα κριτήρια επιλεξιμότητας για τον πληθυσμό της μελέτης, που περιλαμβάνονται δημογραφικά στοιχεία του ασθενούς, αποκάλυψε την πηγή του ιστού, περιγράφεται η μέθοδος του

αντίγραφο γονιδίου ΚΟΑ

αξιολόγηση αριθμό, ο σχεδιασμός της μελέτης, οι στόχοι και η

αριθμού αντιγράφων γονιδίου ΚΟΑ

θετικότητα αποκοπεί (Checklist S1). Περιορισμοί για τη μελέτη της ποιότητας περιλαμβάνονται παρατήρησης του σχεδιασμού, η έλλειψη τύφλωση, έλλειψη θετικών και αρνητικών μαρτύρων, η έλλειψη πληροφοριών σχετικά με υποθέσεις εξαφανισμένων και ιστών χειρισμό (Πίνακας S1). Πήγαινε et al [24] ανέφερε την αναλογία των κινδύνων σε ασθενείς με ιστολογία εκ πλακώδους επιθηλίου μόνο (n = 97 από την αρχική ομάδα των 180 ασθενών).

Η

Η ανάλυση επιβίωσης

Στη συνέχεια, ποσοτικοποιηθεί την περίληψη επίδραση των υψηλών

MET

αριθμού αντιγράφων γονιδίου στην επιβίωση των ασθενών με τη χρήση ενός τυχαίου μοντέλου αποτέλεσμα, όπως φαίνεται στο δάσος οικόπεδο του σχήματος 2. η ετερογένεια σε όλες τις μελέτες είναι στατιστικά σημαντική (Ι

2 = 72%, p = 0,0003) και το καθαρό ΥΕ και 95% CI είναι 1,78 (1,22 – 2,60) υποδεικνύοντας μία χειρότερη συνολική επιβίωση με την υψηλότερη

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου.

η

ανάλυση ευαισθησίας

προσπαθήσαμε να εξηγήσει την παρατηρούμενη ετερογένεια σε σχέση με διαφορετικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού στις διάφορες μελέτες. Βρήκαμε ένα αρνητικό καθαρό αποτέλεσμα των

ΚΟΑ

αριθμού αντιγράφων γονιδίου στην επιβίωση σε μελέτες με ασιατικούς πληθυσμούς (HR = 2,31 95% CI 1,31 – 3,79), σε μελέτες όπου η αναφερόμενη ιστολογία ήταν αδενοκαρκίνωμα σε περισσότερο από το ήμισυ του περιπτώσεις (HR = 1,55 95% CI 1,23 – 1,94), σε μελέτες που χρησιμοποιούνται FISH (HR = 1,48 95% CI 1.6 έως 2.6) και σε μελέτες όπου οι ασθενείς διαγνώστηκαν πριν από το 2004 (HR = 1,70 95% CI 1,34 – 2,16) (πίνακας 2). Αντίθετα δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική καθαρή επίδραση του

ΚΟΑ

αριθμού αντιγράφων γονιδίου στη συνολική επιβίωση σε μελέτες με μη-ασιατικούς πληθυσμούς, μελέτες όπου αδενοκαρκίνωμα ιστολογίας έχει αναφερθεί σε λιγότερο από το ήμισυ των περιπτώσεων και σε μελέτες όπου RT PCR χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η

ΚΟΑ

αριθμού αντιγράφων γονιδίου (πίνακας 2).

η

προκατάληψη δημοσίευση

Τέλος, προσπαθήσαμε να εκτιμηθεί ο κίνδυνος για τη δημοσίευση προκατάληψη με σε οικόπεδο χοάνη (εικόνα 3). Παρά το γεγονός ότι φαίνεται να υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους της μελέτης και την εκτίμηση επιπτώσεων που προσθέτει κάποια ασυμμετρία στο οικόπεδο υπάρχουν, υπάρχουν τέσσερις μελέτες που δεν φθάνουν στατιστική σημασία.

Η

Συζήτηση

στην παρούσα μελέτη εξετάσαμε την βιβλιογραφία για

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου και η πιθανή συσχέτιση με την επιβίωση σε ασθενείς με χειρουργικά NSCLC. Εμείς περαιτέρω συνδυασμό των διαθέσιμων στοιχείων σε μια μετα-ανάλυση και βρήκε μια αθροιστική αναλογία κινδύνους του 1,78 δείχνει χειρότερη συνολική επιβίωση με την υψηλότερη

ΚΟΑ

αριθμού αντιγράφων γονιδίου σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Στην ανάλυση υποομάδων της Ασίας εθνότητα, τη μεθοδολογία FISH, αδενοκαρκίνωμα ιστολογίας και έτος διάγνωσης νωρίτερα από ό, τι το 2004 ήταν οι δείκτες της αρνητικής επίδρασης της ΚΟΑ αριθμού αντιγράφων του γονιδίου για την επιβίωση. Εμείς αξιολογήσαμε την ετερογένεια σε διάφορες μελέτες με το I

2 Στατιστική και διαπίστωσε σημαντική ετερογένεια, όταν όλες οι μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Είναι ενδιαφέρον, ετερογένεια ήταν χαμηλή μεταξύ των μελετών, συμπεριλαμβανομένων κυρίως περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος και μεταξύ των μελετών, συμπεριλαμβανομένων ασθενών που έχουν διαγνωστεί πριν από το 2004.

Η αρνητική επίδραση των υψηλότερων

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου για τη συνολική επιβίωση των ασθενών με NSCLC μπορεί να εξηγηθεί από το ρόλο της ΚΟΑ στη βιολογία του καρκίνου. Μεταξύ των διαφόρων καθοδικών πορειών που ενεργοποιούνται από το ΚΟΑ, ο καταρράκτης JAK /STAT έχει ιδιαίτερη σημασία για την προώθηση της κινητικότητας των κυττάρων, η μετανάστευση και η μετάσταση [26], [27]. Στη μελέτη μας, μόνο μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν χειρουργική επέμβαση συμμετείχαν. Δυστυχώς, ένας σημαντικός αριθμός αυτών των ασθενών θα υποτροπιάσουν, παρά την εκτομή R0 και θα πεθάνουν τελικά από τη νόσο τους. Είναι πιθανό ότι οι ασθενείς, οι οποίοι υποτροπιάζουν μετά από μια εκτομή R0, έχουν υψηλότερο μεταστατικό δυναμικό και ως εκ τούτου λανθάνουσες μεταστάσεις κατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης. Στο πλαίσιο αυτό, τα υψηλότερα

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου θα μπορούσε να προσδιορίσει μια υποομάδα ασθενών με υψηλότερο μεταστατικό δυναμικό.

Υπάρχουν μια σειρά από εύλογες εξηγήσεις για τα αποτελέσματα της ανάλυσης ευαισθησίας στην παρούσα μετα -ανάλυση. Κατ ‘αρχάς, οι μελέτες που περιλαμβάνουν ασθενείς που διαγνώστηκαν πριν το 2004 είχαν δημοσιευθεί νωρίτερα εισάγοντας μια πιθανή προκατάληψη χρονική υστέρηση στην ερμηνεία των δεδομένων [28]. Εναλλακτικά, επικουρική χημειοθεραπεία ιδρύθηκε μετά το 2004 για τους ασθενείς μετά από εκτομή στην περίπτωση του σταδίου II, III, ή IB με δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες [29]. Η πιθανή χρήση επικουρική χημειοθεραπεία σε ασθενείς διαγιγνώσκονται μετά το 2004 θα μπορούσε να ανατραπεί η προγνωστική σημασία της

ΚΟΑ

αριθμού αντιγράφων γονιδίου σε αυτό το υποσύνολο των μελετών και την αύξηση της ετερογένειας. Επιπλέον, η διπλή θετικότητα για

ΚΟΑ

ενίσχυση γονιδίου και

EGFR

μεταλλάξεις μπορεί να συγχύσει τα αποτελέσματα μετά το 2004 στην περίπτωση της θεραπείας με έναν αναστολέα EGFR ΤΚΙ μετά την εξέλιξη της νόσου. Η επίδραση της διπλής θετικότητας για

ΚΟΑ

ενίσχυση γονιδίου και

EGFR

μεταλλάξεις μπορεί να ευθύνονται για τις διάφορες επιδράσεις της αυξημένης

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου για την πρόγνωση μεταξύ της Ασίας και της μη-Ασίας πληθυσμούς. Είναι πιθανό ότι διαφορετική επίδραση των υψηλών

ΚΟΑ

αριθμού αντιγράφων γονιδίου στην επιβίωση σε πληθυσμούς ασθενών με διακριτά χαρακτηριστικά κλινικοπαθολογική μπορεί να αντανακλούν διαφορές σε άλλα μονοπάτια που τροποποιούν την οδό ΚΟΑ.

Δεν είναι σαφές πώς η βιολογία του υποδοχέα ΚΟΑ διαφέρει μεταξύ αδενοκαρκίνωμα και το καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων σε NSCLC. Μια πιθανότητα είναι ότι οι πρόσθετες histotype συγκεκριμένες γενετικές αλλοιώσεις μπορεί να παρεμβαίνει με το καθαρό αποτέλεσμα της ΚΟΑ, ή ρυθμίζουν την έκφραση ΚΟΑ. Krishnaswamy et al [30] ανέφεραν την παρουσία μεταλλάξεων βλαστικής σειράς στην σημαφορίνης τμήμα του υποδοχέα ΜΕΤ που συμβαίνουν κατά προτίμηση σε ασιατικές πληθυσμούς και καρκινώματα πλακωδών κυττάρων. Η παρουσία του N375S, η πιο κοινή μετάλλαξη σε αυτή την ομάδα των μεταλλάξεων μειώνει τη συγγένεια του υποδοχέα ΚΟΑ σε αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων και σχετίζεται με αντίσταση στην ΜΕΤ αναστολή με τον αναστολέα SU11274 ΚΟΑ. Είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστο αν αυτές οι μεταλλάξεις ή άλλα μόρια κανονισμό ΚΟΑ ευθύνονται για την παρατηρούμενη διαφορά στην ένωση μεταξύ των υψηλών

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου και την επιβίωση.

Η αναστολή της ΚΟΑ είναι σήμερα εφικτό μικρό τυροσινικής κινάσης αναστολείς όπως tivantinib ή με μονοκλωνικά αντισώματα, όπως onartuzumab. Tivantinib όπως φαίνεται στην δίκη MARQUEE [31], [32] παρατείνει την επιβίωση χωρίς εξέλιξη, αλλά όχι τη συνολική επιβίωση, όταν συνδυάζονται με erlotinib σε σύγκριση με μόνο του στην προεπεξεργασία μη επιλεγμένο πληθυσμό με μη πλακώδους NSCLC erlotinib. Μία ανάλυση των υποομάδων σε MET-θετικά από τους ασθενείς ανοσοϊστοχημεία έδειξαν όφελος τόσο στην ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση και τη συνολική επιβίωση. Κατά παρόμοιο τρόπο, η μελέτη MetLung [33] σε σύγκριση onartuzumab σε συνδυασμό με erlotinib σε σύγκριση με μόνο του στο MET-θετικό erlotinib με ανοσοϊστοχημεία προκατεργάστηκαν πληθυσμός των ασθενών με NSCLC ανεξάρτητα από ιστολογικός τύπος. Λαμβάνοντας υπόψη τα αποτελέσματα της παρούσας μετα-ανάλυση, θα είναι ενδιαφέρον να δούμε αν το δυνητικό όφελος από onartuzumab είναι παρούσα σε όλες τις θετικές ασθενείς ΚΟΑ ή περιορίζεται σε ΚΟΑ θετικούς ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα μόνο. Η μελέτη MetLung έκλεισε πρόωρα με βάση τα δεδομένα από την ενδιάμεση ανάλυση η οποία έδειξε καμία διαφορά στην συνολική επιβίωση, που ήταν το κύριο αποτέλεσμα [33]. Είναι ενδιαφέρον, ότι πρόσφατα παρουσιάστηκε το 2014 ASCO Ετήσια συνάντηση που crizotinib αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με FISH αποδεδειγμένη

ΚΟΑ

ενίσχυση σε μια δοκιμή φάσης I [34]. Αυτές οι δύο μελέτες δημιουργούν την υπόθεση ότι

ΚΟΑ

καθεστώς ενίσχυσης θα μπορούσε να είναι μια καλύτερη προγνωστική βιοδείκτη για την αναγνώριση ΚΟΑ στοχευμένες θεραπείες σε σχέση με την έκφραση της πρωτεΐνης με ανοσοϊστοχημεία. Εντοπίσαμε σημαντική ετερογένεια όταν όλα τα συγκεκριμένων μελετών που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση. Πιθανοί λόγοι για την ετερογένεια μπορεί να είναι πληθυσμούς με διαφορετικά δημογραφικά στοιχεία, πιθανή παρεμβολή του

ΚΟΑ

γονίδιο αριθμό αντιγράφων προγνωστικές επιπτώσεις και επικουρική χημειοθεραπεία, καθώς και προ-και αναλυτικές διακύμανση μεταξύ των διαφόρων μελετών. Για παράδειγμα, το σημείο κοπής για την υψηλή

ΚΟΑ

αριθμού αντιγράφων γονιδίου κυμαίνεται μεταξύ 3 και 5, ενώ ορισμένες μελέτες χρησιμοποιούν in situ υβριδισμού και άλλοι RT PCR. Επιπλέον, η χρήση των αρχειοθετημένων ιστών αποτελεί δυνητικό κίνδυνο για την απώλεια σήματος σε δοκιμασίες FISH και RT PCR. Είναι ενδιαφέρον, βρήκαμε ότι οι μελέτες όπου οι περισσότεροι από τους ασθενείς είχαν αδενοκαρκίνωμα ιστολογίας ήταν σχετικά ομοιογενής όπως ήταν μελέτες στις οποίες οι ασθενείς είχαν διαγνωσθεί πριν από το 2004.

Υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί σε αυτή την μετα-ανάλυση. Πρώτον, είναι μια μετα-ανάλυση των αναδρομικών μελετών και, ως εκ τούτου φέρει τις προκαταλήψεις της αναδρομικής σχεδιασμός των επιμέρους μελετών. Δεύτερον, ο αριθμός των μελετών είναι μικρός, αυξάνοντας το σφάλμα τύπου Ι. Επιπλέον, παρατηρήσαμε ένα μοτίβο ασυμμετρία στο οικόπεδο χοάνη. Ασυμμετρία στην οικόπεδα χοάνη απεικονίζεται με μια συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του δείγματος και μια εκτίμηση της επίδρασης αποτέλεσμα και αυτό υποδεικνύει την παρουσία σφάλματος εκ της δημοσίευσης, ετερογένεια ή, εναλλακτικά, μπορεί να είναι το αποτέλεσμα του τυχαίου σφάλματος [28]. Σε μας μετα-ανάλυση, υπάρχει ένα σημαντικό ποσοστό των μελετών που δεν αναφέρουν στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα (τέσσερα από τα εννέα). Εάν μόνο προκατάληψη δημοσίευση αντιπροσωπεύει την ασυμμετρία οικόπεδο χοάνη, θα περίμενε κανείς περισσότερες μελέτες που δείχνουν τη σύνδεση της

ΚΟΑ

αριθμού αντιγράφων γονιδίου με τη συνολική επιβίωση, είτε θετική είτε αρνητική. Ως εκ τούτου, πιστεύουμε ότι η ετερογένεια μεταξύ των μελετών αντιπροσωπεύει εν μέρει για την παρατηρούμενη ασυμμετρία. Τέλος, υπήρχαν τρεις μελέτες οι οποίες δεν συμμετείχαν στη μετα-ανάλυση, επειδή δεν αναλογία κινδύνους αναφέρθηκε [14] – [16]. Παρ ‘όλα αυτά, είναι απίθανο ότι η παράλειψη αυτών των μελετών έχει αλλάξει το σωρευτικό αποτέλεσμα των υψηλών

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου για την επιβίωση, όπως και οι δύο αναφέρουν θετική σημαντική επίδραση στη συνολική επιβίωση και οι δύο περιλαμβάνουν ως επί το πλείστον ή μόνο ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα ιστολογία.

Εν κατακλείδι, εδώ παρουσιάζουμε μια μετα-ανάλυση εννέα αναδρομικές μελέτες που αναλύουν την προγνωστική επίδραση του

ΚΟΑ

αριθμό αντιγράφων του γονιδίου στον NSCLC. Προτείνουμε ότι το χειρότερο συνολική επιβίωση που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με υψηλότερο αριθμό αντιγράφων του γονιδίου θα μπορούσε να είναι histotype συγκεκριμένες και δημιουργεί την υπόθεση ότι οι ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα και υψηλή

αντίγραφο γονιδίου ΜΕΤ

numbermight δυνητικά να επωφεληθούν από επικουρική χημειοθεραπεία μετά την εκτομή.

Υποστήριξη Πληροφορίες

πίνακα S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0107677.s001

(XLSX)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107677.s002

(DOC)