Abstract

Η αγγειογένεση έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη. Η πλειοψηφία των μελετών του καρκίνου του προστάτη επικεντρώνεται στην ατομική πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs), ενώ οι SNP-SNP αλληλεπιδράσεις πρότεινε έχει μεγάλη επίδραση στην αποκαλυπτήρια του υποκείμενου μηχανισμού των πολύπλοκων ασθενειών. Χρησιμοποιώντας 1.151 ασθενείς με καρκίνο του προστάτη στον καρκίνο Genetic Markers ευαισθησίας (CGEMS) σύνολο δεδομένων, 2651 SNPs σε γονίδια που σχετίζονται με την αγγειογένεση επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη αξιολογήθηκαν. SNP-SNP αλληλεπιδράσεις κυρίως αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας το-δύο σταδίων (TRM) προσέγγιση Τυχαία Δάση συν πολυπαραγοντική Adaptive Παλινδρόμηση Splines στην ομάδα CGEMS, και στη συνέχεια επαναξιολογούνται στην ομάδα Moffitt με 1.040 ασθενείς. Για τις προσδιοριζόμενες ζεύγη γονιδίων, cross-αξιολόγησης εφαρμόστηκε για την αξιολόγηση SNP αλληλεπιδράσεις και στις δύο ομάδες μελέτης. Πέντε SNP-SNP αλληλεπιδράσεις σε τρία ζεύγη γονίδιο (

MMP16 + ROBO1

,

MMP16 + ΚΠΣ 1

, και

MMP16 + EGFR

) ταυτοποιήθηκαν να συνδέεται με επιθετικό καρκίνο του προστάτη σε αμφότερες τις ομάδες . Τρία ζευγάρια των SNPs (rs1477908 + rs1387665, rs1467251 + rs7625555 και rs1824717 + rs7625555) ήταν

MMP16

και

ROBO1

, ένα ζευγάρι (rs2176771 + rs333970) στο

MMP16

και

ΚΠΣ 1

, και ένα ζευγάρι (rs1401862 + rs6964705) στο

MMP16

και

EGFR

. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το

MMP16

μπορεί να παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη. Με την ενσωμάτωση νέων ευρημάτων μας και των διαθέσιμων βιοϊατρική βιβλιογραφία, προτάθηκε ένα υποθετικό δίκτυο αλληλεπίδρασης γονιδίων. Το δίκτυο αυτό αποδεικνύει ότι προσδιορίζονται οι αλληλεπιδράσεις SNP-SNP μας είναι βιολογικά σχετικές και δείχνει ότι EGFR μπορεί να είναι το κομβικό σημείο για τις αλληλεπιδράσεις. Τα ευρήματα παρέχουν πολύτιμες πληροφορίες για τον εντοπισμό συνδυασμούς γονότυπο σε κίνδυνο ανάπτυξης επιθετικού καρκίνου του προστάτη και τη βελτίωση της κατανόησης σχετικά με τη γενετική αιτιολογία της αγγειογένεσης που σχετίζεται με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη

Παράθεση:. Lin ΗΥ, Amankwah EK, Tseng TS, Qu X , Chen DT, Πάρκο JY (2013) SNP-SNP δικτύου Αλληλεπίδραση στην αγγειογένεση γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη Επιθετικότητα. PLoS ONE 8 (4): e59688. doi: 10.1371 /journal.pone.0059688

Επιμέλεια: Xiaoning Qian, Πανεπιστήμιο της Νότιας Φλόριντα, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 27 Αυγ του 2012? Αποδεκτές: 17 του Φεβρουαρίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: 3 Απρίλη του 2013

Copyright: © 2013 Lin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από την αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία (IRG-93-092-14, PI: WJP /HYL)? και το Εθνικό Ίδρυμα Καρκίνου (R01CA128813, PI: JYP). EKA υποστηρίζεται από μια υποτροφία πρόληψη του καρκίνου από το National Cancer Institute (R25T CA147832). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του προστάτη λογαριασμούς για το 29% της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου και 9% των θανάτων από καρκίνο και είναι η πιο κοινή μορφή καρκίνου και η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στις αμερικανικές άνδρες το 2012 [1]. Ο καρκίνος του προστάτη έχει μια σημαντική κλινική ετερογένεια. Οι γιατροί έχουν, συνεπώς, συχνά δυσκολία να διακρίνουν μεταξύ των ασθενών που θα αναπτύξουν νωχελικός και επιθετικούς όγκους κατά τη στιγμή της διάγνωσης του καρκίνου του προστάτη [2]. Για τους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη με χαμηλό κίνδυνο, συντηρητική διαχείριση και τη θεραπεία συνιστάται επειδή μπορεί να παρατηρηθεί ένας νωχελικός πορεία για μεγάλο χρονικό διάστημα. Αρκετά χαρακτηριστικά (όπως το ειδικό προστατικό αντιγόνο, το κλινικό στάδιο και το βαθμό του όγκου) έχουν χρησιμοποιηθεί για την ταξινόμηση των ασθενών υψηλού κινδύνου που χρειάζονται άμεση θεραπεία και οι ασθενείς χαμηλού κινδύνου που χρειάζονται συντηρητική θεραπεία. Κατά τη χρήση των υπαρχόντων χαρακτηριστικών περίπου 20% αυτών των ασθενών με καρκίνο του προστάτη χαμηλού κινδύνου πέθανε λόγω συντηρητική θεραπεία [3]. Επομένως, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για την ταυτοποίηση βιοδεικτών, προκειμένου να βελτιωθεί η ακρίβεια πρόβλεψη της επιθετικότητας του καρκίνου του προστάτη.

Η αγγειογένεση είναι μια βιολογική διαδικασία που περιλαμβάνει τη διαίρεση και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό μικροαγγείωση [4], [5]. Ο σχηματισμός των αιμοφόρων αγγείων είναι σημαντική για την ανάπτυξη των οργάνων κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης και συνεχίζει να συμβάλλει στην ανάπτυξη των οργάνων μετά τη γέννηση. Κατά τη διάρκεια της ενήλικης ζωής, οι περισσότεροι τα αιμοφόρα αγγεία παραμένουν αδρανή και αγγειογένεση περιορίζεται στην ωοθήκη ποδηλασία και στον πλακούντα κατά την εγκυμοσύνη [4], [5], [6]. Παρ ‘όλα αυτά, τα ενδοθηλιακά κύτταρα διατηρούν την ικανότητά τους να διαιρούνται ταχέως σε αιμοφόρα αγγεία σε απόκριση σε φυσιολογικές διεγέρσεις, όπως υποξία, και την αγγειογένεση επανενεργοποιείται κατά την επούλωση των πληγών και την επισκευή [4], [5], [7]. Η διαδικασία της μεταγεννητικής αγγειογένεσης ρυθμίζεται από μια συνεχή αλληλεπίδραση (που καθιερώνει μια ισορροπία) από διεγέρτες όπως αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), βασικός αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών (bFGF), του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF), ιντερλευκίνες (ILS), μετατρέποντας αυξητικός παράγοντας βήτα (TGF-β), παράγοντα νέκρωσης όγκων άλφα (TNF-α), αιμοπεταλικό αυξητικό παράγοντα (PDGF), και μεταλλοπρωτεϊνασών μήτρας (MMPs) και αναστολείς όπως ενδοστατίνη, αιμοπετάλια παράγοντα-4, tumastin, θρομβοσπονδίνη-1, αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου-1 και αγγειοστατίνη [4], [5], [6], [7], [8]. Ωστόσο, σε πολλές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου του προστάτη, η ισορροπία μεταξύ διεγερτών και αναστολέων κλίνει να ευνοεί διεγέρτες, με αποτέλεσμα ένα «αγγειογόνος διακόπτη» [9], [10]. Η λεγόμενη «αγγειογόνος διακόπτης» μπορεί να προκύψει από μεταβολές στα επίπεδα έκφρασης των γονιδίων στο μονοπάτι της αγγειογένεσης.

πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNP) σε γονίδια αγγειογένεση μπορεί να μεταβάλλει την έκφραση γονιδίων και επηρεάζουν τη διαδικασία της αγγειογένεσης σε προστάτη καρκίνου και ανέστειλαν ανάπτυξη όγκου σε ζωικά μοντέλα [11], [12]. Πράγματι, αρκετές SNPs σε γονίδια που επηρεάζουν την αγγειογένεση γονιδιακή έκφραση έχουν ταυτοποιηθεί. Αυτές οι παραλλαγές μπορούν ενδεχομένως να συμβάλουν στην ενδο-ατομική διακύμανση του κινδύνου και την εξέλιξη των όγκων του προστάτη [13]. Επιπλέον, η αγγειογένεση φαίνεται ότι σχετίζεται με το σκορ Gleason, το στάδιο του όγκου, εξέλιξη, μετάσταση και επιβίωση μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του προστάτη [14], [15].

Αν και ο αριθμός των μελετών για την αξιολόγηση του ρόλου των SNPs σε γονίδια αγγειογένεση περιορίζεται, αρκετές από τις μελέτες υποστηρίζουν τη συσχέτιση μεταξύ αγγειογένεσης και την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη. Μέχρι στιγμής, τα αποτελέσματα από διάφορες γονιδιώματος σε επίπεδο σύνδεσης (GWA) μελέτες υποψήφιο γονίδιο και υποδηλώνουν ότι SNPs στο μονοπάτι αγγειογένεση μπορεί να είναι σημαντική στην πρόοδο του καρκίνου του προστάτη και την επιθετικότητα. Στις μελέτες υποψήφιο γονίδιο,

VEGF

-1154A και -634C αλληλόμορφα συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο υψηλότερου βαθμού όγκου [16]. Jacobs

et al

. (2008) αξιολόγησαν 58 SNPs σε εννέα γονίδια αγγειογένεση και διαπιστώθηκε ότι τρεις συσχετισμένες SNPs (rs1477017, rs17301608, και rs11639960) στην

ΜΜΡ2

συνδέθηκαν με συνολικά και προχωρημένο καρκίνο του προστάτη [17]. Επιπλέον, οι άνδρες με το

IL-10

819 ΤΤ γονότυπο έτειναν να έχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης υψηλής ποιότητας καρκίνο του προστάτη [18]. Σε μια μελέτη GWA, Thomas

et al.

Παρατηρηθεί ότι ένα nonsynonymous SNP (rs4072111) που αλλάζει μια σερίνη σε προλίνη στο

IL-16

συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο επιθετικού καρκίνου του [ ,,,0],19]. Μια άλλη μελέτη GWA παρατηρήθηκαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ επιθετικό καρκίνο του προστάτη και τρεις διαγονιδιακές SNPs (rs11199874, rs10749408 και rs10788165) που εκτείνονται σε μια περιοχή 590 kb στο χρωμόσωμα 10q26 που περιλαμβάνει

FGFR2

, ένα γονίδιο αγγειογένεση [20]. Penney παρατηρούμενες συσχετίσεις με τη θνησιμότητα των SNPs στο

IL-18

(rs360729, και rs243908) και

IL-11

(rs12709950) σε τους το πρώτο στάδιο σάρωσης, αλλά κανένας δεν επαναλήφθηκαν στο στάδιο δύο σάρωση [21].

για να αξιολογηθεί πλήρως γενετικές παραλλαγές στα γονίδια της αγγειογένεσης που σχετίζεται με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη, εξετάστηκαν τα αποτελέσματα των δύο μεμονωμένων SNPs και τις αλληλεπιδράσεις SNP-SNP. Η πλειοψηφία των σημερινών μελέτες επικεντρώνονται στην αξιολόγηση των επιμέρους αποτελεσμάτων SNP? Ωστόσο, το ένα-προς-ένα των ενώσεων μπορεί να μην είναι αρκετή για να εξηγήσει την πολυπλοκότητα της αιτιότητας νόσου. Πρόσφατα έχει αποδειχθεί ότι το γονίδιο γονίδιο /SNP-SNP αλληλεπιδράσεις μπορεί να έχει μεγαλύτερο αντίκτυπο στις αποκαλυπτήρια της αιτιότητας των πολύπλοκων ασθενειών [22], [23], [24], [25]. Καθαρό αλληλεπιδράσεις SNP-SNP, δηλαδή, εκείνοι με μικρή ή καθόλου σημαντικές ατομικές SNP αποτελέσματα, έχουν αναφερθεί σε αρκετές ασθένειες, όπως ο καρκίνος του μαστού [26], [27], του καρκίνου του προστάτη [28], και η ρευματοειδής αρθρίτιδα [29].

Για να ξεπεραστούν οι προκλήσεις σε υψηλή διαστάσεων δεδομένων, ψάξαμε αλληλεπιδράσεις SNP-SNP που χρησιμοποιούν τη μέθοδο TRM, σε δύο στάδια Τυχαία δάση συν πολυπαραγοντική Adaptive Παλινδρόμηση Splines (MARS). Συμβατικές μελέτες χρησιμοποιούν ένα μοντέλο πρόσθετο για SNPs, και την αναζήτηση για ζεύγη αλληλεπιδράσεων SNP χρησιμοποιώντας λογιστική παλινδρόμηση. Η προσέγγιση αυτή δεν είναι επαρκής, επειδή μια υπόθεση πρόσθετο μοντέλο δεν μπορεί να ισχύει. Έχει αποδειχθεί ότι η επιλογή γενετικό μοντέλο έχει μεγάλη επίπτωση στην ισχύ ανίχνευση ενώσεων [28]. Σε ορισμένες μελέτες, οι καθαρές αλληλεπιδράσεις SNP αγνοηθεί επειδή λαμβάνονται υπόψη μόνο SNPs με σημαντική ή περιθωριακή κύριο αποτέλεσμα. Για τη βελτίωση της ικανότητας πρόβλεψης του πολύπλοκη ασθένεια, τον προσδιορισμό των κατάλληλων γενετικών μοντέλων (όπως κυρίαρχο και υπολειπόμενες) και λαμβάνοντας υπόψη τις αλληλεπιδράσεις γονιδίου-γονιδίου στα μελέτες συσχέτισης προτείνονται [30]. Αυτή η προσέγγιση TRM, η οποία λαμβάνει διάφορα μοντέλα κληρονομικότητα και τις αλληλεπιδράσεις υπόψη τόσο μοτίβο διαλογή και την αλληλεπίδραση αναζήτηση βήματα, έχει δειχθεί ότι είναι ισχυρό σε ανίχνευση αλληλεπιδράσεων SNP σε μια μεγάλης κλίμακας μελέτη γενετική παραλλαγή [31].

Υλικά και Μέθοδοι

Δύο ομάδες χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Η ομάδα CGEMS χρησιμοποιήθηκε ως το πρωταρχικό σύνολο δεδομένων για τον εντοπισμό SNP-SNP αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη. Τα σημαντικά αποτελέσματα που προσδιορίζονται στα δεδομένα CGEMS στη συνέχεια επαναξιολογούνται χρησιμοποιώντας τα δεδομένα Moffitt. Όλα τα άτομα στην ανάλυσή μας ήταν άνδρες με ευρωπαϊκή καταγωγή, επειδή υπήρχαν διαθέσιμα στοιχεία για τους άνδρες με την ευρωπαϊκή καταγωγή στο σύνολο δεδομένων CGEMS. Μόνο μία κοινή δημογραφική μεταβλητή, την ηλικία κατά την εγγραφή, ήταν διαθέσιμο στις δύο ομάδες μελέτης. Ωστόσο, λόγω της διαφοράς σχεδιασμό της μελέτης, οι μεταβλητές της ηλικίας κατά την εγγραφή στις δύο ομάδες μελέτης δεν είναι συγκρίσιμα. Για τους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, η ημερομηνία της εγγραφής ήταν πριν από τη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη στη μελέτη CGEMS (μια ένθετη μελέτη ασθενών-μαρτύρων σε προοπτική μελέτη κοόρτης), αλλά ήταν μετά από τη διάγνωση του καρκίνου στην ομάδα Moffitt (μια περίπτωση μελετήσει μόνο) . Έτσι, οι αναλύσεις μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη αποτελέσματα.

CGEMS Πληθυσμός

Υπήρξαν 1.151 ασθενείς με καρκίνο του προστάτη (659 επιθετική και 492 μη-επιθετική ασθενείς) στον καρκίνο του προστάτη CGEMS γονιδιώματος ευρύ σύνολο δεδομένων . Οι συμμετέχοντες επιλέχθηκαν από τον προστάτη, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου και των ωοθηκών (PLCO) Cancer Screening Trial εγγραφής μεταξύ του 1993 και του 2003 [32]. Υπήρχαν 12%, 55% και 33% των ασθενών στην ηλικιακή ομάδα των & lt? 60, 60-69 και & gt? = 70 ετών, αντίστοιχα, κατά την ένταξη της μελέτης κοόρτης PLCO. Το σύνολο των δεδομένων περιείχε περίπου 550.000 SNPs γονότυπου με Illumina HumanHap300 και Illumina HumanHap250. Οι ασθενείς με Gleason σκορ ≥7 ή ≥stage III θεωρήθηκαν για να έχουν επιθετικό καρκίνο του προστάτη. Εντοπίσαμε γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που εμπλέκονται ή σχετίζονται με την αγγειογένεση μέσα από την αναζήτηση δημοσιευμένη βιβλιογραφία (PubMed) και η βάση δεδομένων της δημόσιας οδού (Cancer Genome Ανατομία του έργου, Κιότο Εγκυκλοπαίδεια των γονιδίων και γονιδιωμάτων και Gene Ontology). Εξετάστηκαν συνολικά 2.653 SNPs στα 161 γονίδια αγγειογένεση. Η ισορροπία Hardy-Weinberg εξετάστηκε στην ομάδα ελέγχου (n = 1.101), τα οποία δεν συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Μετά τον αποκλεισμό δύο SNPs χωρίς να ακολουθηθεί η ισορροπία Hardy-Weinberg (τιμή p & lt? 10

-4), συνολικά 2.651 SNPs εφαρμόστηκαν για περαιτέρω αναλύσεις. Ανισορροπίας σύνδεσης μεταξύ όλων των SNPs δοκιμή εξετάστηκε με βάση r

2 χρησιμοποιώντας το Haploview Tagger [33]. Μετά την επιλογή ενός SNP σε κάθε ζεύγος με ισχυρή ανισορροπία σύνδεσης της r

2 & gt?. 0.8, συνολικά 2.177 SNPs είχαν συμπεριληφθεί για αναλύσεις αλληλεπίδρασης

Moffitt Πληθυσμός

Η ομάδα Moffitt χρησιμοποιήθηκε στην εγκάρσια αξιολόγηση των SNPs σε γονίδια που σχετίζονται με την αγγειογένεση επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη. Ο πληθυσμός Moffitt αποτελείτο από μια ιστορική ομάδα των 1.040 περιπτώσεις προστατεκτομή αντιμετωπίζονται στο Κέντρο Καρκίνου Moffitt από το 1986 έως το 2003. Εντοπίσαμε 437 επιθετική περιπτώσεις και 603 μη-επιθετική περιπτώσεις με βάση τα ίδια κριτήρια επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη που χρησιμοποιήθηκε στην ομάδα CGEMS. Υπήρχαν 49%, 42% και 8% των ασθενών στην ηλικιακή ομάδα των & lt? 60, 60-69 και & gt? = 70 ετών, αντίστοιχα, κατά την ένταξη της μελέτης Moffitt. Υπήρχαν 681 SNPs αγγειογένεση γονοτύπου χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Illumina GoldenGate ™ (Illumina, San Diego, CA). Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review του Πανεπιστημίου της Νότιας Φλόριντα (Tampa, FL).

Ανάλυση των Ατομικών SNP Επιδράσεις

Στην ομάδα CGEMS, τρία μοντέλα κληρονομικότητα (κυρίαρχη, υπολειπόμενο και το μοντέλο πρόσθετο) αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης, και επιλέγεται το καλύτερο μοντέλο βασίστηκε στην τιμή-p ελάχιστο για κάθε SNP. Ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη (FDR) q-αξίας [34] υπολογίστηκε για την προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις. Οι σημαντικές SNPs με ρ-τιμή μικρότερη από 0.05 στο CGEMS στη συνέχεια επανεκτιμηθεί στην ομάδα Moffitt. Για λόγους συνέπειας, το ίδιο γενετικό μοντέλο με την ελάχιστη τιμή p στην ομάδα CGEMS εφαρμόστηκε στην ομάδα Moffitt για κάθε SNP. Οι κύριες επιδράσεις των SNPs που συμμετέχουν στις σημαντικές αλληλεπιδράσεις αξιολογήθηκαν επίσης.

Cross-αξιολόγηση των SNP-SNP Αλληλεπιδράσεις

Για τη διερεύνηση των αλληλεπιδράσεων SNP-SNP, το TRM, δύο σταδίων Τυχαία Δάση συν MARS, εφαρμόστηκε [31]. Στο πρώτο στάδιο της προσέγγισης TRM, επιλέγονται οι κορυφαίες υποψήφιες SNPs βασίστηκαν στην ελαχιστοποίηση του out-of-bag ποσοστό σφάλματος (OOB) κατάταξης σύμφωνα με την unscaled δείκτη σημασία ακρίβεια μετάθεση σε Τυχαία Δάση. Οι υποψήφιες SNPs που επιλέγονται κατά το πρώτο στάδιο είχαν διερευνηθεί μέχρι αμφίδρομη αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη χρησιμοποιώντας MARS. Στο πρώτο στάδιο, θα χρησιμοποιηθεί η προεπιλεγμένη 5.000 δέντρα για την κατασκευή του πρώτου δάσος και 2.000 δέντρα για όλες τις πρόσθετες δάση με τη χρήση του πακέτου varSelRF R. Ο αριθμός των τυχαία επιλεγμένων προγνωστικών ορίστηκε σε 47, την τετραγωνική ρίζα του αριθμού των προγνωστικών. Μεταξύ όλων τοποθετηθεί δάση, το τελικό σύνολο των μεταβλητών επιλέχθηκε με βάση το μικρότερο αριθμό μεταβλητών των οποίων το ποσοστό σφάλματος είναι μικρότερο από ένα τυπικό σφάλμα του ποσοστού σφάλματος ελάχιστο OOB. Στο MARS, οι μέγιστες λειτουργίες βάση 30 εφαρμόστηκε για να εξερευνήσετε πρότυπα αλληλεπίδρασης SNP-SNP μεταξύ των κορυφαίων υποψήφιων SNPs. Δέκα φορές διασταυρωμένης επικύρωσης χρησιμοποιήθηκε για να επιλέξετε το βαθμό ελευθερίας χρεώνονται ανά λειτουργία βάση.

Επειδή Τυχαία Δάση δεν επιτρέπει τις τιμές που λείπουν, τα σποραδικά λείπει ο γονότυπος δεδομένα τεκμαρτό χρησιμοποιώντας καταλόγισε έκδοση 2.0 με την HapMap3 CEU + ΤΠΔ δεδομένων ως πληθυσμό αναφοράς. Μεταξύ 2177 SNPs για αναζήτηση αλληλεπίδρασης, ο χαμένος ρυθμός δεδομένων ήταν χαμηλό: το ποσοστό λείπει μέση τιμή ήταν 2,6% και κατ ‘ανώτατο όριο ήταν 5,6%. Προκειμένου να διατηρηθεί όλα τα SNPs στις αναλύσεις, η αλληλεπίδραση μας αναλύσεις με βάση το συνδυασμένο σύνολο δεδομένων αποτελείται από τα αρχικά γονότυπου δεδομένα και τα τεκμαρτά στοιχεία. Οι επιμέρους SNP αποτελέσματα αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τα αρχικά δεδομένα.

Η προσέγγιση TRM δεν παρέχει μεταβλητή σημασία χρησιμοποιώντας p-τιμές, έτσι ώστε η μέθοδος εκκίνησης εφαρμόστηκε για την επιλογή των παραγόντων στο τελικό μοντέλο και τη μείωση των ψευδώς θετικών ευρημάτων. Οι συχνότητες εκκίνησης ενός null μοντέλο, δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της προσομοιωμένης αποτέλεσμα και τα SNPs δοκιμή, εφαρμόστηκαν για τον καθορισμό της cut-σημείο των μεταβλητών επιλογής σε TRM. Σε αυτό το null το μοντέλο, δημιουργείται ανεξάρτητα ένα δυαδικό αποτέλεσμα μεταβλητή με 659 άτομα σε μία ομάδα και 492 άτομα στην άλλη ομάδα, η οποία ήταν σύμφωνη με την κατάσταση επιθετικότητα στο σύνολο δεδομένων CGEMS. Έχουμε λάβει 500 δείγματα bootstrap με δειγματοληψία με αντικατάσταση από το null μοντέλο. Για κάθε προσδιορισμένο παράγοντα (ατομικές επιδράσεις ή αλληλεπιδράσεις), υπολογίστηκαν οι ψευδώς θετικές συχνότητες βασίζονται σε 500 δείγματα bootstrap. Το 95% εκατοστημόριο των συχνοτήτων εκκίνησης των ψευδώς θετικών παραγόντων ήταν 4,2%. Για συντηρητική σκοπούς, κρατήσαμε μόνο εκείνοι με συχνότητα εκκίνησης μεγαλύτερη από 5%. Για την εύκολη ερμηνεία, οι εντοπίστηκαν παράγοντες που συμπεριλήφθηκαν στην πολυμεταβλητή λογιστική παλινδρόμηση για την απόκτηση αναλογία πιθανοτήτων και τα διαστήματα τους εμπιστοσύνης 95%.

Το διάγραμμα ροής της πολλαπλής αξιολόγησης για την ανίχνευση αλληλεπιδράσεων SNP-SNP φαίνεται στο Σχήμα 1 . στο βήμα 1, οι αλληλεπιδράσεις SNP-SNP εντοπίστηκαν στην ομάδα CGEMS, αντιμετωπίζεται ως ένα σύνολο εκπαίδευσης, επανεκτιμήθηκαν στην ομάδα Moffitt. Μεταξύ των CGEMS προσδιορίζονται ζεύγη γονίδιο (το γονίδιο γονίδιο αλληλεπιδράσεις), θα ήταν επίσης ενδιαφέρεται να διερευνήσει κατά πόσον άλλες αλληλεπιδράσεις SNP-SNP θα μπορούσε να ανιχνευθεί στην ανεξάρτητη ομάδα Moffitt. Στο Βήμα 2, ψάξαμε περαιτέρω όλες τις πιθανές αλληλεπιδράσεις αμφίδρομη SNP-SNP των προσδιορισμένων ζεύγη γονιδίων (όπως

MMP16

+

ROBO1

) στην ομάδα Moffitt. Στο Βήμα 3, οι προσδιορίζονται SNP αλληλεπιδράσεις από το Βήμα 2 επανεκτιμήθηκαν στην ομάδα CGEMS. Οι καλύτερες «πρότυπα αλληλεπίδρασης» (όπως κυρίαρχο-κυρίαρχο μοντέλο) ανιχνεύθηκαν χωριστά στις δύο ομάδες που χρησιμοποιούν τον Άρη. Επιπλέον, ελέγξαμε κατά πόσο οι εντοπίστηκαν μοντέλα αλληλεπίδρασης ήταν καλύτερη από ό, τι τα μοντέλα με κύρια αποτελέσματά τους μόνο με τη χρήση των σταδιακή λογιστικών παλινδρομήσεων. αναλύσεις δεδομένων πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση SAS 9.3. TRM πραγματοποιήθηκε με τη χρήση MARS 2.0 (Salford Systems, San Diego, USA), και το πακέτο R του randomForest και varSelRF.

Στο βήμα 1, SNP-SNP αλληλεπιδράσεις που εντοπίζονται στην ομάδα CGEMS έχουν επανεκτιμηθεί στην Moffitt ομάδα. Στο βήμα 2, όλες τις πιθανές αλληλεπιδράσεις αμφίδρομη SNP-SNP από τα προσδιορισθέντα ζεύγη γονιδίων αξιολογήθηκαν στην ομάδα Moffitt. Στο Βήμα 3, οι προσδιορίζονται SNP αλληλεπιδράσεις από το Βήμα 2 επανεκτιμήθηκαν στην ομάδα CGEMS.

Η

Αποτελέσματα

Ο καρκίνος Γενετικοί δείκτες ευαισθησίας ομάδας (CGEMS), έχουμε αξιολόγησε το κύριο αποτέλεσμα των 2.651 SNPs αγγειογένεσης που σχετίζονται με την ιδιότητα του καρκίνου του προστάτη επιθετικότητα (ναι /όχι) χρησιμοποιώντας μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης. Υπήρχαν 279 SNPs σε 75 γονίδια με μια ακατέργαστη ρ-τιμή μικρότερη από 0.05. Μεταξύ αυτών των SNPs, η μεγαλύτερη FDR Q-τιμή ήταν 0.053. Αυτό δείχνει ότι λιγότερο από το 15 ψευδώς θετικά ευρήματα ήταν αναμενόμενα μεταξύ των κορυφαίων επιλεγμένα SNPs. Αυτές οι σημαντικές SNPs στη συνέχεια αξιολογήθηκαν στην ομάδα Moffitt. Μεταξύ αυτών των 279 SNPs, 160 SNPs ήταν διαθέσιμα στα δεδομένα Moffitt. Τέσσερις SNPs σε τρία γονίδια (

COL4A3

,

PDGFD

και

ELK3

) συνδέθηκαν με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη και στις δύο ομάδες CGEMS και Moffitt με ρ-τιμή μικρότερη από 0.05. Δύο SNPs (rs10498214 και rs6436661) στο

COL4A3

σχετίζονταν σημαντικά με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη. Εκείνοι με την CC γονότυπο σε σύγκριση με CT και TT γονότυπο σε rs10498214 έτειναν να έχουν υψηλότερο κίνδυνο επιθετικού καρκίνου του προστάτη (αναλογία πιθανοτήτων (OR) = 1,63 και p-value = 0,028 για CGEMS? OR = 1,53 και p-value = 0,047 για Moffitt). Το CC και CT γονότυπο του rs6436661 στο

COL4A3

αρνητικά που συνδέονται με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη (OR = 0,74, p-value = 0,040 για CGEMS? OR = 0,71, p-value = 0,034 για Moffitt). Οι άνδρες με το CC γονότυπο σε rs488753 (

PDGFD

) είχαν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν επιθετικό καρκίνο του προστάτη από αυτούς με την CT και TT γονότυπο (OR = 1,47, p-value = 0,035 για CGEMS? OR = 1,45, p -τιμή = 0,031 για Moffitt). Το CC και CT γονότυπο του rs2268509 στο

ELK3

συσχετιζόταν θετικά με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη (OR = 1,29, p-value = 0,047 για CGEMS? OR = 1,57, p-value = 0,002 για Moffitt)

Οι αλληλεπιδράσεις SNP σε γονίδια αγγειογένεση αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας την προσέγγιση TRM στην ομάδα CGEMS. Επελέγησαν συνολικά 14 παράγοντες χρησιμοποιώντας την προσέγγιση TRM (Σχήμα 2). Δύο κύρια αποτελέσματα της rs3093040 (στο

ΚΠΣ 1

) και rs1477908 (στο

MMP16

) επιλέχθηκαν, και εντοπίστηκαν 12 αμφίδρομη SNP-SNP αλληλεπιδράσεις. Για την επιλογή των παραγόντων στο τελικό μοντέλο και εσωτερικής επικύρωσης, εφαρμόστηκε η μέθοδος bootstrap. Χρησιμοποιώντας ένα bootstrap συχνότητα 5% ως cut-σημείο, επιλέγονται οι κορυφαίοι επτά παράγοντες: δύο κύριες επιδράσεις και πέντε αλληλεπιδρούν ζεύγη SNP. Οι δύο κύριες επιδράσεις ήταν οι βασικοί παράγοντες σε αυτά τα SNP ζεύγη. Μεταξύ των πέντε ζεύγη αλληλεπιδρώντων SNP, rs1477908 συμμετείχε σε δύο SNP ζεύγη και rs3093040 συμπεριλήφθηκε στα άλλα τρία ζεύγη SNP. Οι πέντε ζεύγη γονιδίων των προσδιορισμένων αλληλεπιδράσεις SNP-SNP ήταν

MMP16 + ROBO1, MMP16 + ΚΠΣ 1, ΚΠΣ 1 + FBLN5, ΚΠΣ 1 + HSPG2

, και

MMP16 + EGFR,

που σε μια σειρά κατάταξης με βάση τις συχνότητες εκκίνησης . Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, συμπεριλάβαμε αυτούς τους σημαντικούς παράγοντες σε ένα λογιστικό μοντέλο πολυμεταβλητών, και όλοι οι παράγοντες ήταν πολύ σημαντική (περιοχή ρ-τιμή: 0,015 έως 0,0001). Αυτά τα αποτελέσματα παρέμειναν παρόμοια μετά την προσαρμογή της ηλικίας (τα αποτελέσματα δεν φαίνονται).

Για τη μείωση των ψευδώς θετικών ευρημάτων, ο κώδικας εκκίνησης μέθοδος εφαρμόστηκε για την επιλογή των παραγόντων στο τελικό μοντέλο. Έχουμε λάβει 500 δείγματα bootstrap με δειγματοληψία με αντικατάσταση από το null μοντέλο. Για κάθε προσδιορισμένο παράγοντα, υπολογίστηκαν οι ψευδώς θετικές συχνότητες με βάση τα δείγματα 500 bootstrap. Οι παράγοντες με μια εκκίνησης συχνότητα μεγαλύτερη από 5% συμπεριλήφθηκαν στην πολυμεταβλητή μοντέλο (Πίνακας 1).

Η

Παρά το γεγονός ότι αυτοί οι πέντε αλληλεπιδράσεις SNP-SNP ήταν σημαντικές στην πολυμεταβλητή μοντέλο, αξιολογήσαμε την περαιτέρω αν αυτά τα SNP ζεύγη ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες για την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη. Οι πέντε αλληλεπιδρούν ζεύγη SNP είχαν τοποθετηθεί ξεχωριστά σε ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης. Σε κάθε 2-way αλληλεπίδραση στον Πίνακα 2, η ομάδα αναφοράς σημάνθηκε ως OR = 1. Ορίζουμε εκείνους με ή & gt? 1 ως ομάδα κινδύνου και εκείνων με OR & lt? 1 ως προστατευτική ομάδα. Για την εύκολη σύγκριση των μοντέλων αλληλεπίδρασης SNP μεταξύ των δύο ομάδων της μελέτης, τα σχέδια παρουσιάστηκαν χρησιμοποιώντας 3 × 3 πίνακες στο συμπλήρωμα (Πίνακες S1, S2, S3). Αυτά τα πέντε ζεύγη SNP συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη στην ομάδα CGEMS. Ειδικότερα, οι δύο πρώτες αλληλεπιδράσεις SNP-SNP rs1477908 ήταν (

MMP16

) + rs1387665 (

ROBO1

) και rs6994019 (

MMP16

) + rs3093040 (

ΚΠΣ 1

). ασθενείς με καρκίνο του προστάτη με την ΑΑ + συνδυασμός γονότυπο AG /GG του ζεύγους SNP του rs1477908 και rs1387665 ήταν πιο πιθανό να αναπτύξουν επιθετικό καρκίνο του προστάτη (OR = 1.83, p-value = 0,0002) από αυτά με το συνδυασμό γονότυπο ΑΑ + ΑΑ. Ασθενείς με το γονότυπο GG /GA στο rs3093040 ήταν πιο πιθανό να έχουν μια επιθετική μορφή καρκίνου του προστάτη από εκείνους με το γονότυπο ΑΑ, αλλά αυτό το αποτέλεσμα σημαντικά τροποποιήθηκε από rs6994019. Μεταξύ εκείνων με το γονότυπο GG /GA στο rs3093040, οι άνδρες με γονότυπο GG του rs6994019 ήταν πιο πιθανό να αναπτύξουν επιθετικό καρκίνο του προστάτη (OR = 2,22, p-value = 1,7 * 10

-5) από εκείνους με το γονότυπο ΑΑ του rs3093040? Παρ ‘όλα αυτά, αυτή η θετική συσχέτιση δεν ήταν σημαντική για εκείνους με το γονότυπο GT /ΤΤ του rs6994019 (OR = 1,36, p-value = 0,096).

Η

Αυτά τα 5 σημαντικές αλληλεπιδράσεις SNP-SNP αξιολογήθηκαν περαιτέρω χρησιμοποιώντας η ομάδα Moffitt (Στάδιο 1 στο Σχήμα 1). Μόνο ένα SNP-SNP αλληλεπίδραση του rs1477908 (

MMP16

) και rs1387665 (

ROBO1

) ήταν διαθέσιμο στην ομάδα Moffitt. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 2, παρατηρήσαμε ότι η υψηλή ομάδα κινδύνου ανάπτυξης επιθετικό καρκίνο του προστάτη ήταν εκείνοι με το ΑΑ και GG γονότυπο στο ζεύγος των rs1477908 και rs1387665 (OR = 1,39 και p-value = 0,065) στην ομάδα Moffitt. Οι ομάδες υψηλού κινδύνου που επιλέγονται τόσο της ομάδας είναι παρόμοια: ΑΑ + GG και ΑΑ + AG /GG του rs1477908 και rs1387665 στις ομάδες Moffitt και CGEMS, αντίστοιχα

Εκτός από την CGEMS εντοπιστεί αλληλεπιδράσεις SNP-SNP, θα διερευνηθεί εάν άλλα. SNP αλληλεπιδράσεις στα προσδιορισθέντα ζεύγη γονιδίων στην ομάδα Moffitt συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη. Αμφίδρομη SNP-SNP αλληλεπιδράσεις των πέντε εντοπίστηκαν ζεύγη γονιδίων (

MMP16 + ROBO1, MMP16 + EGFR, MMP16 + ΚΠΣ 1, ΚΠΣ 1 + FBLN5, και ΚΠΣ 1 + HSPG2

) αναζητήθηκαν (Βήμα 2, Σχήμα 1). Όπως φαίνεται στον Πίνακα 2, επιπλέον οκτώ αλληλεπιδράσεις SNP-SNP ανιχνεύθηκαν στην ομάδα Moffitt. Δύο αλληλεπιδράσεις ήταν στο ζεύγος γονιδίων του MMP16 + ROBO1, τρεις ήταν στην MMP16 + EGFR, ο ένας ήταν στο

MMP16

+

ΚΠΣ 1

και δύο ήταν στο ΚΠΣ 1 + HSPG2. Μεταξύ αυτών των οκτώ εντοπιστεί αλληλεπιδράσεις SNP-SNP, έξι ήταν διαθέσιμα στο CGEMS? Συνεπώς, στη συνέχεια επαναξιολογείται (Σχήμα 1, στάδιο 3).

Τρία ζεύγη γονίδιο παρατηρήθηκαν να έχουν τουλάχιστον ένα SNP-SNP αλληλεπίδραση με ένα παρόμοιο μοτίβο αλληλεπίδρασης στις δύο ομάδες μελέτης. Το παρόμοιο μοτίβο αλληλεπίδραση ορίστηκε ως τις προσδιοριζόμενες συνδυασμοί γονότυπου στις δύο ομάδες μελέτης, οι οποίες επικαλύπτονται και με την ίδια κατεύθυνση σε όρους ενός κινδύνου καρκίνου του προστάτη επιθετικότητα. Τρεις (rs1477908 + rs1387665, rs1467251 + rs7625555 και rs1824717 + rs7625555) ήταν το ζεύγος γονιδίων του

MMP16

και

ROBO1

. Η αλληλεπίδραση του rs1401862 και rs6964705 ήταν στο

MMP16

και

EGFR

, και ένα άλλο SNP ζευγάρι rs2176771 και rs333970 ήταν στο

MMP16

και

ΚΠΣ 1

. Με την εξαίρεση του ζεύγους SNP του rs1477908 και rs1387665, επιπλέον δύο SNP ζεύγη (rs1467251 + rs7625555 και rs1824717 + rs7625555) στο ζεύγος γονίδιο του

MMP16

και

ROBO1

συνδέθηκαν με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη. Στην ομάδα Moffitt, ασθενείς με καρκίνο του προστάτη με το GG /GA γονότυπο ΑΑ + στο ζεύγος SNP του rs1467251 και rs7625555 είχαν λιγότερες πιθανότητες να νοσήσουν επιθετικό καρκίνο του προστάτη σε σχέση με άλλους συνδυασμούς γονότυπο στην ίδια SNP ζεύγους (OR = 0,29, p-value = 0,024). Στην ομάδα CGEMS, η ομάδα χαμηλού κινδύνου ήταν εκείνα με την GA /ΑΑ + GG /GA γονότυπο στην ίδια SNP ζεύγους (OR = 0,59, p-value = 0,002). Όσο για την αλληλεπίδραση των rs1824717 και rs7625555, η ομάδα υψηλού κινδύνου επιθετικού καρκίνου του προστάτη στην ομάδα CGEMS ήταν ο συνδυασμός της ΑΑ και ΑΑ γονότυπος αυτού του ζεύγους SNP (OR = 1,91, p-value = 0,009), και η ομάδα υψηλού κινδύνου στο σύνολο Moffitt ήταν ο συνδυασμός της ΑΑ /AG και GA /γονότυπο ΑΑ (OR = 1,59, p-value = 0,008). Με το

MMP16

και

EGFR

, οι άνδρες με το συνδυασμό γονότυπο της GA /ΑΑ και ΑΑ σε ένα ζευγάρι SNP του rs1401862 και rs6964705 έτειναν να είναι λιγότερο πιθανό (OR = 0,58, p-value = 0,011) έχουν επιθετικό καρκίνο του προστάτη από ό, τι άλλοι συνδυασμοί γονότυπο των ζευγών SNP στην ομάδα CGEMS. Παρατηρήσαμε επίσης τη σημαντική μοτίβο αλληλεπίδρασης αυτού του ζεύγους SNP στην ομάδα Moffitt.

Οι κύριες επιδράσεις των SNPs που συμμετέχουν στις σημαντικές αλληλεπιδράσεις παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Αυτά τα κύρια αποτελέσματα δεν θα μπορούσαν να αναπαραχθούν μέσα στις δύο ομάδες μελέτης . Μεταξύ των 16 SNPs που εμπλέκονται στις αλληλεπιδράσεις SNP-SNP που συνδέεται με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη στην ομάδα CGEMS, 13 SNPs είχαν ρ-τιμή μικρότερη από 0.05 στα μονοπαραγοντική αναλύσεις. Μεταξύ των 16 SNPs στην ομάδα Moffitt, μόνο rs17172446 είχε μια ρ-τιμή μικρότερη από 0.05. Εμείς επιβεβαίωσε επίσης ότι τα μοντέλα αλληλεπίδρασης που παρατίθενται στον Πίνακα 2 ήταν καλύτερο από το κύριο αποτέλεσμα μόνο μοντέλα (τα αποτελέσματα δεν φαίνονται).

Η

Συζήτηση

μας ευρήματα εντοπίστηκαν πέντε αλληλεπιδράσεις SNP-SNP στα γονίδια που σχετίζονται με την αγγειογένεση επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη στην ομάδα CGEMS χρησιμοποιώντας την προσέγγιση νέων TRM. Πέντε πολύ σημαντικές αλληλεπιδράσεις SNP-SNP (p-value = 2 × 10

-5 έως 6 × 10

-4) με ένα μεσαίου και μεγάλου μεγέθους επίδραση επιτυχώς ανιχνευθεί ακόμη και με ένα σχετικά μικρό μέγεθος δείγματος περίπου 1.000 . Οι αναλογίες πιθανοτήτων αυτών των SNP αλληλεπιδράσεις κατηγοριοποιούνται από ένα μέσο (OR≥1.5) σε μεγάλο μέγεθος της επίδρασης (OR≥2) [35]. Η κλινική σημασία των αλληλεπιδράσεων SNP-SNP μπορεί να είναι μεγαλύτερη από ότι για μεμονωμένες SNPs που προσδιορίζονται σε μελέτες GWA. Η δύναμη πρόβλεψη του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου για τους SNPs που προσδιορίζονται σε μελέτες GWA περιορίζεται με τη διάμεση τιμή ανά αλληλόμορφο Ή 1,22 βασίζεται σε μια πρόσφατη ανασκόπηση [30].

προσδιορίζονται οι αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονίδιο μας μπορεί να είναι βιολογικά σχετικές Based σχετικά με την ανάλυση του δικτύου. Οι αλληλεπιδράσεις των πέντε ζεύγη γονιδίων (MMP16 + ROBO1, MMP16 + ΚΠΣ 1, MMP16 + EGFR, ΚΠΣ 1 + FBLN5, και ΚΠΣ 1 + HSPG2) έχουν αποδειχθεί με τη χρήση cross-αξιολόγηση στις ομάδες CGEMS και Moffitt. Ιδιαίτερα, οι πρώην τρεις ζεύγη γονιδίων είχαν τουλάχιστον μία αλληλεπίδραση SNP-SNP με ένα παρόμοιο μοτίβο αλληλεπίδρασης στις δύο ομάδες μελέτης. Μεταξύ των εντοπίζονται ζεύγη γονιδίων,

MMP16

και

ΚΠΣ 1

συμμετείχαν σε διάφορες αλληλεπιδρούν ζεύγη γονιδίων, έτσι μια σύνδεση δικτύου σιωπηρή. Για να ελέγξετε για τη βιολογική συνάφεια των ενώσεων και να εξερευνήσετε το υποκείμενο λειτουργικό μηχανισμό προσδιορίζονται οι αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονίδιο μας, προτάθηκε μια υποθετική γενετική κανονιστικού δικτύου (Σχήμα 3). Αυτό το δίκτυο γενετική αλληλεπίδραση που δημιουργείται με βάση δημοσιευμένα αλληλεπιδράσεων μεταξύ πρωτεϊνών σε

Homo σοφία

χρησιμοποιώντας τη βάση δεδομένων MetaCore από GeneGo Inc. Η διασύνδεση των βιοχημικών δικτύων διαδικασίας των ταυτοποιημένων γονιδίων έδειξε ότι οι έξι πρωτεΐνες που εμπλέκονται άμεσα ή έμμεσα στο

EGFR

μονοπατιού σηματοδότησης. Πρότεινε ότι αυτά τα γονίδια θα μπορούσε να συν-ρυθμίζονται από αρκετούς παράγοντες μεταγραφής μαζί, όπως E2F1, STAT1, ESR1, SP1, και ΑΡ-1, και έναν υποδοχέα (ιντεγκρίνης). Το πιο σημαντικό πρωτεΐνη στο δίκτυο ήταν EGFR, η οποία αλληλεπιδρά με τα υπόλοιπα πέντε πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην αγγειογένεση

aFive αλληλεπιδρούν ζεύγη γονιδίων:.

MMP16 + ROBO1, MMP16 + ΚΠΣ 1, ΚΠΣ 1 + FBLN5, ΚΠΣ 1 + HSPG2

, και

MMP16 + EGFR.

β κόμβοι αντιπροσωπεύει τις πρωτεΐνες, και οι γραμμές μεταξύ των κόμβων δείχνουν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτεϊνών. Πράσινο και κόκκινο γραμμές αντιπροσωπεύουν τις θετικές και αρνητικές επιπτώσεις, αντίστοιχα. Οι πρωτεΐνες των ταυτοποιημένων γονιδίων υποδηλώνεται από έναν κύκλο γύρω από τους κόμβους.

Η

Ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) είναι ένα κρίσιμο πρωτεΐνη στον πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων και εμπλέκεται στην ογκογένεση. Ο EGFR δεσμεύεται με το επιδερμικό αυξητικό παράγοντα (EGF) και έχει δειχθεί ότι παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης του προστάτη και τη λειτουργία [36], [37], [38]. Τα αποτελέσματά μας επίσης υποστηρίζεται από μια πρόσφατη μελέτη ολοκληρωμένη μικροσυστοιχιών. Wang

et al.

Πραγματοποιείται μια μετα-ανάλυση 10 προστάτη σύνολα δεδομένων έκφρασης καρκίνο μικροσυστοιχιών για τον εντοπισμό των κοινών υπογραφές σε δύο επίπεδα γονιδίων και μονοπάτι που σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη, και η οδός EGFR βρέθηκε σε εννέα σύνολα δεδομένων ,»Wang

et al.

performed a meta-analysis of 10 prostate cancer microarray expression datasets to identify the common signatures at both the gene and pathway levels associated with prostate cancer risk, and the EGFR pathway was found in nine datasets ,,,0