Αφηρημένο

Σε ριζική εκτομή γαστρικό καρκίνο η δυνατότητα να προβλεφθεί η περιοχή της υποτροπής θα μπορούσε να είναι κλινικά σημαντική για την επιλογή των μετα-χειρουργική αντιμετώπιση. Έχουμε στο παρελθόν έδειξαν ότι συγκεκριμένες ιντεγκρίνες όγκου γονότυπους ανεξάρτητα σχετίζονται είτε με περιτοναϊκή κάθαρση ή αιματογενή μεταστάσεις (ITGA και ITGV). Πρόσφατα VEGF και VEGF-R πολυμορφισμοί έχουν καταδειχθεί ότι ενδεχομένως να επηρεάσει την αγγειογένεση όγκων και τη μεταστατική διαδικασία σε γαστρικό καρκίνο. Στη συνέχεια διερευνήθηκε ο ρόλος των VEGFs και VEGF-R του γονότυπου για τον προσδιορισμό είτε περιτοναϊκή carcinosis ή αιματογενή μεταστάσεις σε ριζικά εκτομή ασθενείς με γαστρικό καρκίνο. Του όγκου του γονότυπου για ιντεγκρίνες (ITGA και ITGV) πραγματοποιήθηκε επίσης σύμφωνα με προηγούμενα ευρήματα μας. Γονοτυποποίηση για τον VEGF-A, VEGF-C, VEGFR-1,2,3 και ITGA και ITGV διεξήχθη επί pT4a ριζικά εκτομή γαστρικών όγκων επαναλαμβανόμενα είτε με περιτοναϊκή μόνο carcinosis ή αιματογενή μεταστάσεις. 101 ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης: 57 με περιτοναϊκή καρκινωμάτωση μόνο και 44 με μόνο αιματογενής διασπορά. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, εντερική ιστολογία και ο γονότυπος AC του rs699947 (VEGFA) έδειξαν να συσχετίζονται ανεξάρτητα με αιματογενή μεταστάσεις (p = 0,0008 και 0,008 αντίστοιχα), ενώ διάχυτη ιστολογία και η ΑΑ γονότυπο του rs2269772 (ITGA) ανεξάρτητα συσχετίζεται με περιτοναϊκή μόνο διάχυσης (ρ = & lt? 0,0001 και 0,03 αντίστοιχα). Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι συνδυάζουν πληροφορίες από γονότυπων του rs699947 (VEGFA, AC), rs2269772 (ITGA, ΑΑ) και ιστολογία του όγκου θα μπορούσε να επιτρέψει στους γιατρούς να εξατομικεύσουμε γαστρικού καρκίνου σε υψηλό κίνδυνο για υποτροπή είτε με περιτοναϊκή κάθαρση ή αιματογενής μεταστάσεις. Το εργαλείο επιλογής που απορρέουν από αυτή την ανάλυση μπορεί να επιτρέπει τη βέλτιστη χρήση των διαθέσιμων στρατηγικών θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς

Παράθεση:. Scartozzi M, Loretelli C, Γαλικία E, Mandolesi Α, Pistelli M, Bittoni A, et al. (2012) Ο ρόλος του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) και VEGF-R Γονοτυπικές στην καθοδήγηση της μεταστατικής διαδικασίας στην pT4a εκτομή γαστρικού Καρκινοπαθών. PLoS ONE 7 (7): e38192. doi: 10.1371 /journal.pone.0038192

Επιμέλεια: Kaustubh Ντάτα του Πανεπιστημίου της Νεμπράσκα Ιατρικό Κέντρο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 24η Ιανουαρίου του 2012? Αποδεκτές: 1η Μάη 2012? Δημοσιεύθηκε: 9 Ιούλ 2012

Copyright: © 2012 Scartozzi et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η παγκόσμια αποτέλεσμα για ριζική εκτομή ασθενείς με γαστρικό καρκίνο παρέμειναν ουσιαστικά αμετάβλητη σε όλη τη διάρκεια των ετών στις δυτικές χώρες, με ένα 5-ετών ποσοστό επιβίωσης κυμαίνεται μεταξύ 15% και 35% όλων των περιπτώσεων [1], [2]. Παρά τις πολλαπλές προσπάθειες, οι περισσότερες κλινικές μελέτες διερεύνησης του ρόλου των μετεγχειρητικών θεραπειών έδειξε αμφιλεγόμενα αποτελέσματα.

Στις δυτικές χώρες μόνο ένα μικρό όφελος επιβίωσης, έχει παρατηρηθεί για επικουρική χημειοθεραπεία κυρίως σε συγκεντρωτικές αναλύσεις και η ευεργετική επίδραση της χημειοακτινοθεραπεία φάνηκε περιορίζεται σε ασθενείς που λαμβάνουν ανεπαρκή εκκαθάριση των λεμφαγγείων [3], [4].

περιτοναϊκή carcinosis μπορεί να είναι η πρώτη περιοχή της υποτροπής σε περίπου 40 έως 50% των ασθενών που υποβάλλονται σε ριζική εκτομή [5], [ ,,,0],6], [7]. Με βάση αυτά τα δεδομένα ένας πιθανός ρόλος για ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία στην πρόληψη της περιτοναϊκής καρκινωμάτωσης έχει υποτεθεί [6], [7]. Ωστόσο, η συγκράτηση της νόσου με τοποπεριοχική θεραπεία μπορεί να είναι ανεπαρκής σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για αιματογενής μεταστάσεις και θα πρέπει να διατηρούνται καλύτερα μόνο σε όσους είναι πιθανόν να επαναληφθεί στο περιτόναιο χωρίς αιματογενής διάχυσης. Δυστυχώς προγνωστικοί παράγοντες για την ιστοσελίδα της υποτροπής και δυνητικά είναι σε θέση να προτείνει ένα εξατομικευμένο μετεγχειρητική στρατηγική είναι σχεδόν ανύπαρκτη. Αν και πολλές κλινικές καθοριστικούς παράγοντες έχουν αναλυθεί στο παρελθόν, μόνο λίγα από αυτά αποδείχθηκαν αποτελεσματικά σχετικές στην πρόβλεψη το χώρο της υποτροπής. Κλινικές και παθολογικοί παράγοντες όπως η συμμετοχή ορογόνου υμένα του όγκου, ιστολογία του όγκου (διάχυτη vs. εντερική), η έκταση της λεμφαδενεκτομής και η παρουσία των καρκινικών κυττάρων σε περιτοναϊκή πλύση κατά τη διάρκεια της λαπαροτομίας έχουν καταδειχθεί ως προγνωστική για την τοποθεσία των υποτροπών σε γαστρικό καρκίνο [4] [8], [9].

σε μια προηγούμενη ανάλυση διαπιστώσαμε ότι γονοτυπικός του rs2269772 (

ITGA

) και rs11902171 (

ITGV

) μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα κρίσιμο περιουσιακό στοιχείο στον ορισμό του ασθενείς με γαστρικό καρκίνο υψηλού κινδύνου για περιτοναϊκή carcinosis [10].

Οι Παράγοντες αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού (VEGF) υπεροικογένεια έχει αναγνωριστεί για την κριτική επιρροή αγγειογένεσης σε συμπαγείς όγκους. Τα δημοσιευμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι σε παρουσία όγκου παραγόντων που σχετίζονται με αγγειογένεση απομακρυσμένες μεταστάσεις είναι πιο πιθανό να συμβεί [11], [12].

Είναι ενδιαφέρον υπήρξε επίσης αποδειχθεί ότι η αγγειογόνος φαινότυπος μπορεί να διαφέρει μεταξύ εντερική-τύπου και διάχυτου τύπου γαστρικό καρκίνο. Σε διαφορετικές αναλύσεις όγκους εντερικού-τύπου φαίνεται στην πραγματικότητα περισσότερο βιολογικά εξαρτάται από την αγγειογένεση των όγκων από διάχυτη τύπου [13], [14], [15].

Single-νουκλεοτιδίων πολυμορφισμοί (SNPs) στο αγγειακό ενδοθηλιακής ανάπτυξης παράγοντες (VEGF) και οι υποδοχείς του VEGF έχουν γονίδια (VEGF-R) έχουν συσχετιστεί με νεοαγγειογένεσης όγκου μέσω διαφόρων βιολογικών μηχανισμών. Σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος συγκεκριμένες SNPs στο VEGF-R2 έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν σημαντικά την πυκνότητα μικροαγγείων [16]. Ειδικά SNPs στο γονίδιο VEGFA οδήγησε σε θέση να προσδιορίσει απόκριση σε χημειοθεραπεία μέσω διαμόρφωσης των αιμοφόρων αγγείων του όγκου δομή και τη λειτουργία [17].

όγκου λεμφαγγειογένεση εξαρτάται αυστηρά από την βιολογική δραστικότητα του VEGFC και VEGF-R3 [ ,,,0],18], [19]. Ενδιαφέρον λεμφικού διάχυση μαζί με την άμεση αποικισμό των καρκινικών κυττάρων αντιπροσωπεύει επίσης ζωτικής σημασίας, αλλά βιολογικά διακριτά, βήματα για την περιτοναϊκή διάχυση. Με βάση αυτές τις παραδοχές μπορούμε τότε υποθέτουν ότι η αλλαγμένη έκφραση του μονοπατιού VEGFC /VEGFR-3 μπορεί να επηρεάσει την περιτοναϊκή διάχυση των καρκινικών κυττάρων μέσω των λεμφαγγείων [20]. Από την άλλη πλευρά η οδός VEGFC /VEGF-R3 έχει επίσης καταδειχθεί σημαντικές για αιματογενή διάδοσης του καρκίνου, καθώς [21].

Προβλέποντας την τοποθεσία επανάληψης ανάμεσα άτομα υψηλού κινδύνου μπορεί να επιτρέψει για προσαρμοσμένες ανοσοενισχυτικό προσεγγίσεις. Ως εκ τούτου, εξέτασαν το ρόλο του VEGFs όγκου και VEGF-R πολυμορφισμοί στον προσδιορισμό είτε περιτοναϊκή carcinosis ή αιματογενή μεταστάσεις σε ριζικά εκτομή ασθενείς με γαστρικό καρκίνο. Κλινικά δεδομένα και τα αποτελέσματα SNPs για VEGFs όγκου, VEGF-R και ιντεγκρίνες έχουν αναλυθεί με σκοπό να προτείνει ένα βιολογικώς οδηγείται προφίλ που θα χρησιμοποιηθεί ως εργαλείο για την κατάλληλη επιλογή θεραπείας στον κατάλληλο ασθενή.

Μέθοδοι

ασθενείς Επιλογή

Ο πληθυσμός της μελέτης οι ασθενείς επιλέχθηκε από μια κεντρική βάση δεδομένων συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που πάσχουν από καρκίνο του στομάχου, που λειτουργεί σε τέσσερα διαφορετικά Ιδρύματα της περιοχής μας. Ταξινόμηση της Τ, Ν και Μ-παράγοντες που έγινε σύμφωνα με το αριθμητικό σύστημα που θεσπίστηκε με το 7

ου ΤΝΜ.

Μόνο οι ασθενείς που είχαν υποτροπιάσει εντός 2 ετών, είτε με περιτοναϊκή μόνο carcinosis ή αιματογενής μεταστάσεις μετά από θεραπευτική γαστρεκτομή για pT4a γαστρικό αδενοκαρκίνωμα, οι οποίοι δεν λαμβάνουν επικουρική χημειοθεραπεία και των οποίων ο όγκος του δείγματος ήταν διαθέσιμη επελέγησαν για προσδιορισμό του γονότυπου των όγκων. Οι ασθενείς με απομακρυσμένες μεταστάσεις είτε κατά τη στιγμή της διάγνωσης ή παρουσία αποφλοιωμένα κύτταρα όγκου σε περιτοναϊκή πλύση λαμβάνεται κατά λαπαροτομία εξαιρέθηκαν από την ανάλυση. Αποφασίσαμε να περιορίσει την ανάλυσή μας σε ασθενείς με όγκους pT4a καθώς αυτή η ομάδα των ασθενών που είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο για περιτοναϊκή διάχυση και θεωρείται συχνά για τοποπεριοχική θεραπεία όπως ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία. Ωστόσο, ένα όχι αμελητέο ποσοστό των ασθενών αυτών δεν θα επαναληφθεί σε τοπικό επίπεδο και, ως εκ τούτου ένα εργαλείο επιλογής σε αυτό το σκηνικό θα είναι ένα ιδιαίτερα πολύτιμο περιουσιακό στοιχείο για τους θεράποντες ιατρούς. Δεδομένου ότι οι περισσότερες υποτροπές καταχωρηθεί εντός 2 ετών από τη διάγνωση επιλέξαμε να αποκλείσει ασθενείς επαναλαμβανόμενες μετά από αυτό το χρονικό διάστημα, προκειμένου να αποκτήσει μια ομοιογενή πληθυσμό.

Παρακολούθηση των δύο ομάδων (περιτοναϊκή μόνο ή αιματογενή μεταστάσεις) εμφανίστηκαν σε τρεις μήνες χρονικά διαστήματα. Παρακολούθηση αποτελούνταν από φυσική εξέταση, μία γενική εξέταση αίματος, ακτινογραφία θώρακος και των ΗΠΑ της κοιλιάς ή αξονική τομογραφία όπως ενδείκνυται κλινικά. Ο τόπος και η ημερομηνία της πρώτης υποτροπής και η ημερομηνία του θανάτου καταγράφηκαν

Ηθική Δήλωση

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από επιτροπή δεοντολογίας AOU Ospedali Riuniti -. Umberto I του ιδρύματός μας. Όλοι οι ασθενείς με την προϋπόθεση ενημέρωσε γραπτή συγκατάθεση.

όγκου VEGF και VEGF-R Γονοτυπικές

VEGF και VEGF-R γονοτυπική διεξήχθη σε φορμόλη σταθερό παραφίνη-ενσωματωμένες μπλοκ ιστού (περίπου 30 mg) της πρωτογενούς γαστρικό δείγματα καρκίνου.

Παραφίνη απομακρύνθηκε με ξυλόλιο και τα δείγματα πλύθηκαν δύο φορές με 100% αιθανόλη. DNA απομονώθηκε από το αφαιρείται η παραφίνη ιστό χρησιμοποιώντας την RecoverAll ™ Total Nucleic Acid Kit Μόνωση για FFPE ιστούς (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. DNA από κάθε δείγμα ακολούθως εκλούεται σε 120 μΐ διάλυμα έκλουσης.

επιλεγμένα πολυμορφισμών ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) σε κάθε γονίδιο με τη χρήση του λογισμικού Pupasuite (https://pupasuite.bioinfo.cipf.es/index. JSF – έκδοση 2.0.0, bioinfo 2008), η βάση δεδομένων CIPF πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου (dbSNP) που παράγεται από το National Center for Biotechnology Information (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP) και με την αναθεώρηση του ιατρική βιβλιογραφία, χρησιμοποιώντας τα ακόλουθα κριτήρια:

ο πολυμορφισμός είχε κάποια πιθανότητα να αλλάξει τη δομή ή την έκφραση του γονιδίου σε βιολογικά σχετικό τρόπο (δηλαδή επηρεάζουν ESE αλληλουχίες, 3 ‘UTR ή περιοχή προαγωγού)?

ο ανήλικος συχνότητα αλληλόμορφο ήταν πάνω από 10% (με μόνη εξαίρεση του rs2305948, rs6877011 και rs307822)?.

το γενετικό πολυμορφισμό ιδρύθηκε και καλά τεκμηριωμένη

η

Περαιτέρω σκέψεις οδήγησε την επιλογή των SNPs για τη μελέτη μας. Μια συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας μιας συγκεκριμένης αλληλόμορφου σε μια πολυμορφική θέση και την έκφραση της αντίστοιχης πρωτεΐνης έχει τεκμηριωθεί προηγουμένως για τον VEGF [22], [23]. SNPs σε ρυθμιστικές αλληλουχίες, όπως εσώνια και 5 ‘και 3’ UTRs, έχει δειχθεί ότι μεταβάλλει mRNA σταθερότητα [24], [25] την επεξεργασία απόδοσης [26], η έκφραση ισομορφή [27], [28] και τον εντοπισμό [29] . Επιπλέον, οι ρυθμιστικές αλληλουχίες μοτίβου εντός της 3 ‘UTR του mRNAs έχουν αποδειχθεί ότι επηρεάζουν τη σταθερότητα του αγγελιοφόρου ή /και μεταφραστική αποτελεσματικότητα του [28]. Έτσι, μπορεί να υποστηριχθεί ότι SNPs σε αυτές τις αλληλουχίες μπορούν να επηρεάσουν VEGF και την έκφραση του γονιδίου του VEGF-R. Επίσης, σε αυτές τις βάσεις, επιλέξαμε τα SNPs που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν VEGF και της έκφρασης του VEGF-R και εκείνων που βρίσκονται σε ρυθμιστικές ακολουθίες, για τα οποία μπορεί να θεωρηθεί ένα υποθετικό ρόλο στη ρύθμιση των πρωτεϊνών.

Σε παγκόσμιο επίπεδο υποθέσαμε ότι επιλέγονται SNPs είχαν . αντίκτυπο στην έκφραση της πρωτεΐνης και ως εκ τούτου, η βιολογική λειτουργία

Επιλεγμένα SNPs είχαν ως εξής: έξι πολυμορφισμούς στο γονίδιο VEGFA (rs10434, G & gt? Α? rs2010963, G & gt? C? rs25648, C & gt? Τ? rs3025039, C & gt ? Τ? rs699947, A & gt? C? rs833061, C & gt? T), δύο στην VEGFC (rs4604006, Τ & gt? C? rs7664413, C & gt? T), δύο στην VEGF-R1 (FLT1) (rs664393, G & gt? Α? rs7993418, A & gt? G), τέσσερις στην VEGF-R2 (ΚΟΚ) (rs1870377, A & gt? Τ? rs2071559, A & gt? G? rs2305948, G & gt? Α? rs7667298, A & gt? G) και τρεις στην VEGF-R3 (FLT4) (rs307805, A & gt? G? rs6877011, C & gt? G? rs307822, G & gt? Α). Οι θέσεις Χρωμοσωμικές, θέσεις και βιολογικές επιδράσεις των διερευνώνται VEGF και VEGFR SNPs συνοψίζονται στον πίνακα 1.

Η

SNP γονοτυποποίηση διεξήχθη με την τεχνολογία TaqMan, χρησιμοποιώντας SNP γονοτυποποίηση προϊόντα (Applied Biosystems). Αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) διεξήχθη και γονότυπους αναλύθηκαν στις 7300 Real-Time PCR System (Applied Biosystems) χρησιμοποιώντας ένα λογισμικό Sequence Detection System ΑΒΙ Prism 7300 (έκδοση 1.3.1, Applied Biosystems). Κάθε αντίδραση περιείχε 0,2 μΙ ολικού γενωμικού DNA. Γονοτυπική πραγματοποιήθηκε από εργαστηριακό προσωπικό γνώριζαν την κατάσταση του ασθενούς, και μια τυχαία το 10% των δειγμάτων επαναλήφθηκαν για την επικύρωση των διαδικασιών προσδιορισμού του γονότυπου.

Όλα τα SNPs γονότυπος έπρεπε να παρουσιάσει μια συνολική ποσοστά κλήσης του ≥90% που πρέπει να περιλαμβάνονται στο ανάλυσή μας.

όγκου ιντεγκρίνες Γονοτυπικές

Γονοτυπικές για ιντεγκρίνες όγκου ανεξάρτητα σχετίζονται είτε με περιτοναϊκή κάθαρση ή αιματογενή μεταστάσεις σε προηγούμενες αναλύσεις μας (γονότυποι Α και Ζ του rs2269772,

ITGA

και G και C γονότυπους των rs11902171,

ITGV

) διεξήχθη όπως περιγράφηκε προηγουμένως [10].

Στατιστική ανάλυση

η στατιστική ανάλυση έγινε με το MedCalc έκδοση του λογισμικού 10.4.8 για τα Windows. Η συσχέτιση μεταξύ κατηγορικών μεταβλητών εκτιμήθηκε από Chi-square test. Η ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η ανεξάρτητη ρόλο των μεταβλητών ως αποτέλεσμα σημαντικές σε μονοπαραγοντική ανάλυση

Δοκιμασμένο μεταβλητές που περιλαμβάνονται φύλο (αρσενικό έναντι των γυναικών), την ηλικία (& lt? 65 ετών έναντι ≥ 65 ετών)., απουσία ή παρουσία μεταστάσεων λεμφαδένων (PN0 έναντι ρΝ +), τον τύπο του λεμφαδενεκτομής (D1 έναντι D2), ιστολογία του όγκου σύμφωνα με την κατάταξη της Lauren (εντερική εναντίον διάχυτη), λεμφαγγείων /αίματος εισβολή (παρουσία έναντι απουσίας), η κλινική Κέντρο όπου η χειρουργική επέμβαση έγινε, ιντεγκρίνες του γονότυπου (γονοτύπων Α και Ζ του rs2269772,

ITGA

και G και C γονότυπους των rs11902171,

ITGV

) και κάθε VEGF και VEGF-R πολυμορφισμό.

Η αναλογία των πιθανοτήτων του αποτελέσματος (λόγος πιθανοτήτων) στις 2 ομάδες (περιτοναϊκή carcinosis μόνο και αιματογενή μεταστάσεις) υπολογίστηκε με διάστημα εμπιστοσύνης 95%. Ένα σημαντικό επίπεδο των 0,05 επιλέχθηκε για την εκτίμηση της στατιστικής σημαντικότητας.

Όλες οι πολυμορφισμοί εξετάστηκαν για την απόκλιση από την ισορροπία Hardy-Weinberg με τη χρήση του ν. 3.25 πακέτο Powermarker (www.statgen.ncsu.edu/powermarker).

ανάλυση

Ανισορροπία Σύνδεσης (LD) πραγματοποιήθηκε επίσης με τη χρήση του ν. 3.25 πακέτο Powermarker (www.statgen.ncsu.edu/powermarker). LD εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας R2, με το R2 = 1 υποδεικνύοντας πλήρη LD και r2 = 0 δείχνει απουσιάζει LD.

Αποτελέσματα

Hardy-Weinberg ισορροπία και ανισορροπία σύνδεσης

Οι συχνότητες των οι δοκιμαστεί γονότυπους προέκυψαν συγκρίσιμα με εκείνα που αναφέρθηκαν σε Καυκάσιους, χωρίς σημαντική απόκλιση από την ισορροπία Hardy-Weinberg.

η ανισορροπία σύνδεσης δεν παρατηρήθηκε για τους γονότυπους του όγκου ανεξάρτητα συσχετίζεται είτε με περιτοναϊκή κάθαρση ή αιματογενή μεταστάσεις.

ασθενείς Χαρακτηριστικά

εκατόν ένας ασθενείς ήταν διαθέσιμοι για την ανάλυσή μας: 66 άνδρες και 35 γυναίκες με μέση ηλικία κατά τη διάγνωση 67 έτη (εύρος 34-89). Συνέχεια υπήρχαν διαθέσιμα στοιχεία για την συμπεριλαμβάνονται όλοι οι ασθενείς. Παρακολούθηση αποτελούνταν από φυσική εξέταση, μία γενική εξέταση αίματος, ακτινογραφία θώρακος και των ΗΠΑ της κοιλιάς ή σάρωση CT /MRI όπως ενδείκνυται κλινικά. Μόνο οι ασθενείς που ανέπτυξαν αποκλειστικά είτε σε περιτοναϊκή carcinosis ή αιματογενή μεταστάσεις καθ ‘όλη τη διάρκεια της νόσου τους θεωρήθηκαν.

Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ριζική χειρουργική επέμβαση (R0) για pT4a καρκίνο του στομάχου, των περιφερειακών λεμφαδένες ήταν αρνητικές για μεταστάσεις (PN0) σε 23 ασθενείς (23%). Οι περισσότεροι από τους ασθενείς υποβλήθηκαν σε λεμφαδενεκτομή D2 (94 περιπτώσεις, 93%). έκθεση παθολογίας παρουσίασαν εντερική ιστολογία σε 51 περιπτώσεις (51%) και η διάχυτη ιστολογία σε 50 ασθενείς (49%) (πίνακας 1). Πενήντα επτά ασθενείς (56%) ανέπτυξαν περιτοναϊκή carcinosis μόνο διάχυση του όγκου, ενώ αιματογενή μεταστάσεις διαγνώστηκαν στους υπόλοιπους 44 ασθενείς (44%). Κλινικοπαθολογοανατομικών μεταβλητές και των δύο ομάδων (carcinosis μόνο και αιματογενή μεταστάσεις) ήταν συγκρίσιμες με την εξαίρεση της ιστολογίας του όγκου. Όλες οι μεγάλες κλινικές και παθολογικές χαρακτηριστικά συνοψίζονται στον πίνακα 2.

Η

όγκου VEGF και VEGF-R Γονοτυπικές

Όλα τα SNPs γονότυπος παρουσίασε συνολικά ποσοστά κλήση των ≥90%.

η επαναλαμβανόμενη δειγματοληψία για την επικύρωση του γονότυπου επιβεβαιωμένα αποτελέσματα που λαμβάνονται με προηγούμενη ανάλυση σε όλες τις περιπτώσεις.

γαστρικών όγκων δείχνει την ΑΑ γονότυπο του rs10434 (

VEGFA

), ο γονότυπος AC της rs699947 (VEGFA) και ο GG γονότυπος του rs7993418 (FLT1) είχε ως αποτέλεσμα πιο επιρρεπή σε αιματογενή μεταστάσεις (περιτοναϊκή carcinosis vs. αιματογενή μεταστάσεις: 8% έναντι 27%, ρ = 0,02? 30% έναντι 59%, ρ = 0.006 και 2% έναντι 16 %, ρ = 0,02, αντίστοιχα) (πίνακας 3). Αριθ συσχετισμός θα μπορούσε να βρεθεί μεταξύ αυτών των γονότυπων του όγκου και περιτοναϊκή μόνο διάχυση.

Η

Ανάλυση των υπόλοιπων πολυμορφισμών VEGF και VEGF-R δεν παρουσίασαν καμία συσχέτιση με είτε περιτοναϊκή carcinosis ή αιματογενή μεταστάσεις (πίνακας 4) .

η

όγκου ιντεγκρίνες Γονοτυπικές

Σε παγκόσμιο επίπεδο, τα στοιχεία για τις ιντεγκρίνες όγκου του γονότυπου επιβεβαίωσε τα προηγούμενα ευρήματά μας.

Οι ασθενείς οι όγκοι με το GG γονότυπο του rs2269772 (

ITGA

) είχε ως αποτέλεσμα λιγότερο επιρρεπείς σε περιτοναϊκή carcinosis (περιτοναϊκή carcinosis εναντίον αιματογενή μεταστάσεις: 39% και 77% των ασθενών, αντίστοιχα, p = 0,002), ενώ η ΑΑ γονότυπο του rs2269772 (

ITGA

) ήταν πιο συχνά συνδέεται σε περιτοναϊκή carcinosis (περιτοναϊκή carcinosis εναντίον αιματογενή μεταστάσεις: 25% και 5% των ασθενών αντίστοιχα, p = 0,014). Το CC γονότυπο του rs11902171 (

ITGV

) ήταν πιο συχνά συνδέεται με περιτοναϊκή carcinosis (περιτοναϊκή carcinosis εναντίον αιματογενή μεταστάσεις: 21% και 5% των ασθενών αντίστοιχα, p = 0,016). Αντίθετα, οι ασθενείς με γονότυπο GG της rs11902171 στο

ITGV

γονίδιο που αναπτύχθηκε περιτοναϊκή carcinosis λιγότερο συχνά από ό, τι αιματογενή μεταστάσεις (περιτοναϊκή carcinosis εναντίον αιματογενή μεταστάσεις: 42% και 66% των ασθενών, αντίστοιχα, p = 0,02) .

άλλες Κλινική /παθολογικοί παράγοντες

Μεταξύ των άλλων δοκιμάζονται μεταβλητές, όγκου διάχυτη ιστολογία έδειξε συσχέτιση με περιτοναϊκή carcinosis (περιτοναϊκή carcinosis εναντίον αιματογενή μεταστάσεις: 81% και 9% των ασθενών, αντίστοιχα, p & lt? 0.001), ενώ όγκου εντερική ιστολογία συνδέθηκε με αιματογενή μεταστάσεις (περιτοναϊκή carcinosis εναντίον αιματογενή μεταστάσεις:. 19% και 91% των ασθενών, αντίστοιχα, p & lt? 0.001) (πίνακας 2)

η πολυπαραγοντική ανάλυση

στην πολυπαραγοντική ανάλυση, εντερική ιστολογία και το γονότυπο AC της rs699947 (VEGFA) έδειξαν να συσχετίζονται ανεξάρτητα με αιματογενή μεταστάσεις, ενώ διάχυτη ιστολογία και την ΑΑ γονότυπο του rs2269772 (ITGA3) ανεξάρτητα συσχετίζεται με περιτοναϊκή μόνο διάχυσης (p = 0,001 ). αναλογία πιθανοτήτων αποτελέσματα για αυτές τις τελευταίες παραγόντων επιβεβαίωσαν το ρόλο τους στην καθοδήγηση των καρκινικών κυττάρων μέσω της μεταστατικής διαδικασίας προς το περιτόναιο ή αιματογενής περιοχές (πίνακας 5).

Η

Συζήτηση

Η εισαγωγή πολλαπλών θεραπευτικών επιλογές για την μετεγχειρητική διαχείριση ριζικά εκτομή ασθενείς με γαστρικό καρκίνο έχει ανοίξει το θέμα της βέλτιστης επιλογής ασθενών. Δυστυχώς ένας κρίσιμος περιοριστικός παράγοντας για το δυναμικό αυτών των επιλογών θεραπείας αντιπροσωπεύεται από την έλλειψη των κλινικών και βιολογικών παραγόντων σε θέση να προβλέψει την ιστοσελίδα της υποτροπής. Η συγκράτηση της νόσου με τοποπεριοχική επεξεργασία, όπως ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία μπορεί να είναι στην πραγματικότητα ανεπαρκής σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για αιματογενής μεταστάσεις και θα πρέπει να είναι αποκλειστικός καλύτερα για τους ασθενείς που είναι πιθανότερο να επαναληφθεί με περιτοναϊκή μόνο διάχυσης. Από την άλλη πλευρά, σε ασθενείς πιο πιθανό να επαναληφθεί με αιματογενή μεταστάσεις επικουρική χημειοθεραπεία μπορεί να αντιπροσωπεύει μια πιο αποτελεσματική στρατηγική.

Σύμφωνα με την εμπειρία μας, η rs699947 (VEGFA, AC) πολυμορφισμός ανεξάρτητα σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο αιματογενής μετάσταση με μια Ή 8.08 (95% CI 1,7 – 37,5, p = 0,008). SNPs στην περιοχή προαγωγέα του γονιδίου VEGF έχει ήδη αποδειχθεί ότι επηρεάζει τους ασθενείς έκβαση σε ορθοκολικό, μαστού και γαστρικού καρκίνου [17], [30], [31]. Η βιολογική παρεμβολή στη λειτουργία του γονιδίου του VEGF που προκλήθηκε από πολυμορφικές παραλλαγές στην περιοχή του υποκινητή είναι στην πραγματικότητα πιθανό να καθοριστεί μια αλλαγμένη έκφραση του γονιδίου. Αυτό μπορεί να αυξήσει τον όγκο που σχετίζονται με προ-αγγειογένεση δυναμικού και τελικά την καθοδήγηση της μεταστατικής διαδικασίας μέσω του σχηματισμού νέων αιμοφόρων αγγείων [16], [17], [30], [31]. Ωστόσο, δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για το ρόλο των VEGFs και VEGF-R του γονότυπου για τον προσδιορισμό της μεταστατικής διαδικασίας σε ριζικά εκτομή καρκίνο του στομάχου. Οι περισσότερες μελέτες ερευνήθηκε μόνο λίγες SNPs δυνητικά εμπλέκονται στην αγγειογένεση του όγκου, ενώ στην παρούσα μελέτη πολλαπλών SNPs στα γονίδια VEGFs και έχουν υποδοχείς έχουν συνολικά αναλύθηκαν μαζί με άλλους γνωστούς παράγοντες.

Όπως περιγράφηκε προηγουμένως το rs2269772 (ITGA, AA ) γονότυπου των ιντεγκρινών όγκου επιβεβαιώθηκε να είναι ανεξάρτητα σχετικές με τον καθορισμό περιτοναϊκή διάχυση των γαστρικών καρκινικών κυττάρων [10). Η διαπίστωση αυτή απορρέει από μια πολυπαραγοντική ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων των όγκων-αγγειογένεσης που σχετίζονται με παράγοντες που υποδηλώνει σαφώς ότι η συγκεκριμένη όγκου ιντεγκρίνη πολυμορφισμός πρέπει να εξεταστεί σε μελλοντικές μελέτες. Αντίθετα η ανάλυσή μας δεν μπορούσε να επιβεβαιώσει το ρόλο των ιντεγκρινών όγκου στον καθορισμό αιματογενής διάχυσης. Γνωρίζουμε από προηγουμένως δημοσιευθεί αναλύσεις που αυξητική ρύθμιση των ιντεγκρινών υπο-κατηγορίες θα μπορούσαν να ενισχύσουν τα νεοπλασματικά κύτταρα κινητικότητα και την έκφραση του VEGF [32],. Οι ιντεγκρίνες μπορεί κατά συνέπεια να χάσουν τη λειτουργία τους κατά τον προσδιορισμό αιματογενή διάχυση του όγκου όταν οι παράγοντες που σχετίζονται με αγγειογένεση έχουν ήδη ενεργοποιηθεί.

όγκου ιστολογία είχε ως αποτέλεσμα έναν ακόμη παράγοντα ανεξάρτητα σε θέση να προσδιορίσει το γαστρικό καρκίνο δυναμικό να προσδιοριστούν είτε περιτοναϊκή κάθαρση ή αιματογενής μεταστάσεις. Παρ ‘όλα αυτά ιστολογία του όγκου μόνο δεν φαίνεται να επαρκούν για να προβλέψει με ακρίβεια τις θέσεις μεταστατικό. Σύμφωνα με την εμπειρία μας, όπως και σε προηγούμενες εκθέσεις, ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών που ανέπτυξαν περιτοναϊκή carcinosis ή αιματογενή μεταστάσεις, ανεξάρτητα από την ιστολογία του όγκου. Παρόμοιες σκέψεις θα μπορούσε να εφαρμοστεί με την παρουσία της συμμετοχής ορογόνο όγκου ή /και απολέπιση καρκινικών κυττάρων σε περιτοναϊκή πλύση. Δεν είναι όλα τα γαστρικών όγκων με διήθηση του χορίου θα αναπτύξουν τελικά carcinosis και ένα αρνητικό περιτοναϊκή πλύση, δυστυχώς, δεν αποκλείει μια μελλοντική περιτοναϊκή διάχυση [8], [9]. Αποδείξαμε ότι γονότυπων του rs699947 (VEGFA, AC) και rs2269772 (ITGA, AA) έχουν ανεξάρτητο ρόλο στον προσδιορισμό της μεταστατικής ιστοσελίδα του γαστρικού καρκίνου κυττάρων, ακόμη και όταν ιστολογία όγκων περιλαμβάνεται στην ανάλυση. Τα αποτελέσματά μας φαίνεται στη συνέχεια, για να δείξει ότι ο συνδυασμός πληροφοριών από γονότυπων του rs699947, rs2269772 και ιστολογία του όγκου θα μπορούσε να επιτρέψει στους γιατρούς να εξατομικεύσουμε γαστρικού καρκίνου σε υψηλό κίνδυνο για υποτροπή είτε με περιτοναϊκή κάθαρση ή με αιματογενή μεταστάσεις στους ασθενείς που υποβάλλονται σε εμφανή ριζική χειρουργική επέμβαση για καρκίνο του pT4a χωρίς απολέπιση καρκινικά κύτταρα στην περιτοναϊκή πλύση. Στο DNA μελέτη γονοτυπική μας έγινε μόνο στο DNA των όγκων και αυτό μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα περιορισμό για την ερμηνεία των δεδομένων.

Σε παγκόσμιο επίπεδο πιστεύουμε ότι του γονότυπου για συγκεκριμένες VEGFA και ιντεγκρίνης γονίδια μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα κρίσιμο περιουσιακό στοιχείο στον ορισμό της μεταστατικής διάχυσης για ριζική εκτομή ασθενείς με γαστρικό καρκίνο. Ριζικά εκτομή ασθενείς με γαστρικό καρκίνο σε υψηλό κίνδυνο για περιτοναϊκή υποτροπής μπορεί να είναι ιδανικοί υποψήφιοι για ενδοπεριτοναϊκή θεραπεία, ενώ εάν ο κίνδυνος αιματογενών μεταστάσεων είναι κυρίαρχη συστηματική χημειοθεραπεία μπορεί να αντιπροσωπεύει μια καλύτερη επιλογή. Το εργαλείο επιλογής που απορρέουν από αυτή την ανάλυση μπορούν να επιτρέψουν τη βέλτιστη χρήση των διαθέσιμων στρατηγικών θεραπείας και θα πρέπει να αντιπροσωπεύουν μια πιθανή παράγοντας διαστρωμάτωσης σε μελλοντικές μελέτες σε αυτούς τους ασθενείς.