Αφηρημένο

Ο καρκίνος του παγκρέατος έχει αυξηθεί σε σημασία στη Σαγκάη κατά τη διάρκεια των τελευταίων τεσσάρων δεκαετιών. Η αιτιολογία της νόσου είναι ακόμα ασαφής. Τα στοιχεία δείχνουν ότι η οδός της COX-2, ένα σημαντικό συστατικό της φλεγμονής, μπορεί να εμπλέκεται στη νόσο. Έχουμε ως στόχο να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ ουρικής προσταγλανδίνης Ε επίπεδο

2 μεταβολίτη (PGE-Μ) και του κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος. Από μια πρόσφατη μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό στη Σαγκάη, επιλέχθηκαν 200 παγκρεατικού πόρου περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος και 200 ​​φύλο και την ηλικία συχνότητα μάρτυρες για την παρούσα ανάλυση. Η ουρική PGE-M μετρήθηκε με μια δοκιμασία υγρής χρωματογραφίας /φασματομετρίας μάζας. Προσαρμοσμένη άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ). Μια θετική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ PGE-Μ leve και κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος: OR = 1,63 (95% CI 1,01 – 2,63) για τον τρίτο τριτημόριο σε σύγκριση με το πρώτο. Αν και οι αλληλεπιδράσεις δεν ήταν στατιστικά σημαντικές, οι ενώσεις είχαν την τάση να είναι ισχυρότερη μεταξύ των ατόμων με ιστορικό διαβήτη (OR = 3,32? 95% CI 1.20 – 9.19) και υψηλότερη πρόσληψη κρέατος (OR = 2,12? 95% CI 01.10 έως 04.06). Το αποτέλεσμα δείχνει ότι τα υψηλότερα του ουροποιητικού επίπεδο PGE-Μ μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο πορογενές αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος

Παράθεση:. Zhao J, Wang J, Du J, Xu Η Zhang W, Ni Q-X, et al. (2015) του ουροποιητικού προσταγλανδίνης Ε

2 μεταβολίτη και καρκίνο του παγκρέατος κινδύνου: case-control μελέτη στο Urban Σαγκάη. PLoS ONE 10 (2): e0118004. doi: 10.1371 /journal.pone.0118004

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Χριστόφορος Heeschen, ισπανικό Εθνικό Κέντρο Καρκίνου (CNIO), Ισπανία

Ελήφθη: 1, Νοέμβρη, 2014? Αποδεκτές: 5 Ιανουαρίου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 13 Φεβρουαρίου 2015

Copyright: © 2015 Zhao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού και δικαιολογητικά στοιχεία της αρχεία

Χρηματοδότηση: Αυτή η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου των ΗΠΑ (5R01CA114421, HAR), η Επιτροπή Επιστήμης και Τεχνολογίας του Δήμου Σαγκάης (08.411.954.100, ytg) και το 100 ταλαντούχα σχέδιο της κινεζικής Ακαδημίας Επιστημών (YG). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι μια από τις πιο θανατηφόρες των καρκίνων στον κόσμο [1]. Κατά τα τελευταία 40 χρόνια, η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου αυτού έχει αυξηθεί ραγδαία στην Κίνα. Μεταξύ όλων κινεζικές πόλεις, Σαγκάη έχει την υψηλότερη θνησιμότητα από την ασθένεια αυτή [2]. Το 1973, οι αστικές Σαγκάη καρκίνο του παγκρέατος ετήσια ποσοστά επίπτωσης ήταν 3,66 ανά 10

5 για τους άνδρες και 3,20 ανά 10

5 για τις γυναίκες [3], ενώ το 2000, οι τιμές είχαν αυξηθεί σημαντικά σε 11.22 και 10.93, αντίστοιχα [3]. Η έλλειψη αποτελεσματικών τεχνικών για την έγκαιρη διάγνωση ή θεραπεία οδηγεί σε λιγότερο από 3% 5-ετή επιβίωση [4]. Το κάπνισμα τσιγάρων, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος, ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη και της ομάδας αίματος ΑΒΟ έχουν συνδεθεί με την ασθένεια, αν και οι παράγοντες αυτοί εξηγούν μόνο ένα κλάσμα της αιτιολογίας της νόσου [5,6].

Φλεγμονή υπήρξε υποτεθεί ότι παίζουν ένα ρόλο στην καρκινογένεση του παγκρέατος [7]. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η χρόνια παγκρεατίτιδα μπορεί να εμπλέκεται σε μερικές περιπτώσεις καρκίνου του παγκρέατος [8]. Κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2), ένα σημαντικό ένζυμο στην φλεγμονή, έχει δείξει αυξημένη έκφραση πρωτεΐνης σε παγκρεατικά κύτταρα κατά τη διάρκεια της πολλαπλών βημάτων εξέλιξης του καρκίνου του παγκρέατος [9] και αυξημένο επίπεδο mRNA σε καρκίνο του παγκρέατος σε σύγκριση με παρακείμενες μη όγκου ιστό [10,11] . Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) είναι οι αναστολείς των ενζύμων COX και του όγκου επιδράσεις καταστολέα τους επί του καρκίνου του παγκρέατος έχουν παρατηρηθεί σε δύο μελέτες in vitro [10,12,13] και ορισμένες επιδημιολογικές μελέτες [14,15]. Κατά τη διάρκεια της φλεγμονής, COX-2 μετατρέπει το αραχιδονικό οξύ σε PGE

2, η οποία μπορεί να προάγει την ανάπτυξη του όγκου μέσω της αναστολής της απόπτωσης, μείωση της κυτταρικής ανοσίας, ή διέγερση της αγγειογένεσης [16,17].

Από παγκρεατικό ιστό είναι δύσκολο να έχουν άμεση πρόσβαση, την ανάπτυξη της μη επεμβατικής τεχνολογιών, συμπεριλαμβανομένων των βιολογικών δεικτών στο περιφερικό αίμα, παγκρεατικό χυμό, ή τα ούρα, θα μπορούσε να διευκολύνει την έγκαιρη ανίχνευση της νόσου [6]. Η προσταγλανδίνη Ε

2 μεταβολίτη (PGE-Μ) είναι η ουρική μεταβολίτης της PGE

2 και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ένας δείκτης της συστηματικής PGE

2 παραγωγή

. Αρκετές μελέτες έχουν παρατηρήσει ότι τα υψηλά επίπεδα ουρικής PGE-M έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του παχέος εντέρου και του ορθού [18-20], το στομάχι [21] και του μαστού [22,23], υποδηλώνοντας ότι η ακράτεια δύναμη PGE-M να σχετίζεται με άλλους καρκίνους που σχετίζονται με φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου του παγκρέατος. Η μελέτη μας με στόχο να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ του ουροποιητικού επίπεδα PGE-Μ και κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων που διεξάγονται στις αστικές Σαγκάη.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμός Μελέτη

Η τρέχουσα μελέτη διεξήχθη μέσα σε μια υπάρχουσα μελέτη ασθενών-μαρτύρων του καρκίνου του παγκρέατος, που έχει περιγραφεί προηγουμένως [24,25]. Εν συντομία, η μελέτη ασθενών-μαρτύρων γονέα έγινε από Δεκέμβριος 2006-Ιανουάριος 2011 στις αστικές Σαγκάη. Τα θέματα που προσλαμβάνονται ήταν κάτοικοι της Σαγκάης ηλικίας μεταξύ 35 και 79 ετών. Ένα «σύστημα προκειμένω την αναφορά» χρησιμοποιήθηκε για τον εντοπισμό περιπτώσεων σε 37 μεγάλα νοσοκομεία. Συνολικά, 1241 ασθενείς που διαγνώστηκαν πρόσφατα με καρκίνο του παγκρέατος αναφέρθηκαν στο Ινστιτούτο Καρκίνου της Σαγκάης. Από αυτούς τους ασθενείς, 149 (12%) δεν ήταν σε θέση να έρθει σε επαφή ή να αρνηθεί να συμμετάσχει, και 184 (14%) αποκλείστηκαν λόγω των διαγνώσεων των καλοήθων όγκων ή μη του παγκρέατος προκριματικών, η οποία άφησε 908 επιβεβαιωμένους ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος στη μελέτη. Μεταξύ αυτών, 311 υποθέσεις ιστολογικά επιβεβαιωμένη ως πορογενές αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος, σύμφωνα με τον ΠΟΥ ταξινόμηση των όγκων του πεπτικού συστήματος. Για τους ελέγχους, 1.653 υποψήφιοι επιλέγονται τυχαία από τη Σαγκάη κάτοικοι Μητρώο ήρθαν σε επαφή. Μεταξύ αυτών, 586 (35%) αποκλείστηκαν για άλλες κακοήθεις νόσους (94), deceasing (30) και την άρνηση (462) και υπήρχαν 1067 οι υποψήφιοι που προσλαμβάνονται ως μάρτυρες. Όλοι οι συμμετέχοντες ερωτήθηκαν στο πρόσωπο για να συλλέξει πληροφορίες σχετικά με το κάπνισμα, οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, προσωπικές ιατρικές παθήσεις, διαιτητική πρόσληψη και διάφορους άλλους παράγοντες. Ο δείκτης μάζας σώματος (BMI, το βάρος /ύψος

2) υπολογίστηκε από αναφερθεί το ύψος σε ηλικία 21 ετών και το σωματικό βάρος του ενός έτους πριν από τη συνέντευξη. Οι συμμετέχοντες κλήθηκαν να διατηρήσουν τη διάρκεια της νύχτας τα ούρα από 20:00 έως την επόμενη 8:00 πμ και τα ούρα συλλέχθηκαν πριν από οποιαδήποτε θεραπεία. Τα δείγματα ούρων 12 ωρών συνελέγησαν σε αποστειρωμένα κύπελλα που περιέχουν 1 g ασκορβικό οξύ και 5mg EDTA. Τα δείγματα διατηρούνται σε πάγο (4 ° C) για τη μεταφορά στο εργαστήριο και υποβάλλονται σε επεξεργασία μέσα σε 1 ώρα σε μακροχρόνια αποθήκευση στους -80 ° C.

Για την παρούσα ανάλυση, 200 περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος του πόρου με διαγνώσεις παθολογίας ήταν επιλέγονται τυχαία από τη μελέτη γονέα-μαρτύρων. Διακόσια ελέγχους γονέα-μελέτη ήταν τυχαία συχνότητα ταιριάζει με τις 200 υποθέσεις που αφορούν το φύλο και την ηλικία. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από τα θεσμικά ανθρώπινα υποκείμενα συμβούλια αναθεώρηση του Ινστιτούτου της Σαγκάης τον Καρκίνο και το Πανεπιστήμιο Yale, και όλοι οι συμμετέχοντες παρείχαν ενυπόγραφη ενημερωμένη συγκατάθεση.

PGE-M μέτρηση

Η υγρή χρωματογραφία /μάζα δοκιμασία φασματομετρικές (LC /MS /MS) χρησιμοποιήθηκε για να μετρηθούν τα επίπεδα της ουρικής 11-α-υδροξυ-9,15-διοξο-2,3,4,5-τετρανορ-προστάνης-1,20-dioicacid (PGE-Μ) , ο κύριος μεταβολίτης της PGE

2. Η μέθοδος έχει περιγραφεί προηγουμένως [26]. Εν συντομία, 0,5 ml ούρων με 15,0 μι (200 ng /mL) του δευτεριωμένου εσωτερικού προτύπου (PGE-M-d6) ρυθμίστηκε σε ρΗ 3 με HCl και PGE-M στο δείγμα μετατράπηκε στο του

O

μεθυλοξίμη παράγωγο με μεθυλοξιμη HCl. Αφού τα δείγματα ούρων επωάστηκαν σε υδατόλουτρο 37 ° C για 30 λεπτά, SepPak συν-C18 εφαρμόστηκε για την εκχύλιση του methyloximed PGE-M χρησιμοποιώντας οξικό αιθυλεστέρα ως διαλύτη έκλουσης. Το έκλουσμα στη συνέχεια εξατμίστηκε μέχρι ξηρού και τα υπολείμματα επαναδιαλύθηκαν σε 80.0μL του ανασυσταθέντος διαλύματος κινητής φάσης. Η ανάλυση διεξήχθη με υγρή χρωματογραφία (στήλη Phenomenex Kinetex-C18) που συνδέεται σε ένα ΑΡΙ-4000 φασματόμετρο μάζας Sciex MDS με ανιχνευτή ESI. Για ενδογενή PGE-M, το κυρίαρχο ιόν προϊόν, m /z 336 αντιπροσωπεύει [Μ- (OCH

3 + H

2O)] και το ανάλογο ιόν, m /z 339 [Μ- (OC [

2Η

3] + H

2O)] για την δευτεριούχα εσωτερικού προτύπου, παρακολουθήθηκαν σε επιλεγμένα (SRM) τρόπο αντίδρασης παρακολούθησης. Ποσοτικοποίηση της ενδογενούς PGE-M χρησιμοποιείται η αναλογία των μαζικών περιοχές αιχμής χρωματογράφημα των /z 336 και 339 ιόντων m. Ακράτεια επίπεδα κρεατινίνης μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα Olympus AU5400 κλινικό αναλυτή χημείας με δείγματα 0,1 ml ούρων. Τα 400 δείγματα εξετάστηκαν σε πέντε παρτίδες. Σαράντα ποιοτικού ελέγχου (QC) δείγματα (10%) από ένα μόνο δείγμα επιλέχθηκαν τυχαία διεσπαρμένα μεταξύ των παρτίδων δοκιμής του δείγματος. Ο τεχνικός εργαστηρίου τυφλώθηκε σε περίπτωση /ελέγχου και κατάστασης του δείγματος QC. Οι συντελεστές διακύμανσης για PGE-Μ και κρεατινίνη των δειγμάτων QC ήταν 4,3% και 3,7%, αντίστοιχα. Το βιογραφικό σημείωμα για το δείγμα QC PGE-Μ διορθώνεται με κρεατινίνη ήταν 4,8%. αποτέλεσμα ένα δείγμα ήταν κάτω από το κατώτερο όριο μέτρησης (0.2ng /ml) και ανατέθηκε στο χαμηλότερο επίπεδο ομίλου PGE-Μ για την ανάλυση.

Στατιστικές Αναλύσεις

Student t-test για συνεχείς μεταβλητές και η chi-square test για τις μεταβλητές κατηγοριών χρησιμοποιήθηκαν για να εξεταστούν οι διαφορές στα βασικά χαρακτηριστικά μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων. Ακράτεια επίπεδα PGE-Μ τυποποιήθηκαν από ουρική τιμές κρεατινίνης και εκφράστηκαν ως ng /mg κρεατινίνης. Δεδομένου ότι η κατανομή των PGE-Μ είχε δίκιο-λοξή, οι τιμές ήταν log

10 μεταμορφωθεί για την ανάλυση των συνεχών τάσεων. Τα υποκείμενα χωρίστηκαν σε τριτημόρια σύμφωνα με την κατανομή της PGE-Μ σε ελέγχους, με το χαμηλότερο τριτημόριο ως ομάδα αναφοράς. Χρησιμοποιήσαμε δύο μεθόδους για να επιλέξουν τα συμπαράγοντες περιλαμβάνονται στα προσαρμοσμένος με πολυπαραγοντικό μοντέλα: (1) το δυναμικό παράγοντας σύγχυσης σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος και με τα επίπεδα PGE-M και το δυναμικό παράγοντας σύγχυσης αλλάζει την εκτίμηση κινδύνου κατά τουλάχιστον 10%? (2) η

P

αξία για -2Loglikelihood δοκιμής είναι μικρότερο από 0,05. Στα τελευταία μοντέλα, χρησιμοποιούμε δύο διαφορετικά σύνολα συγχυτικούς παράγοντες. Με βάση την προηγούμενη μέθοδο, χρησιμοποιήσαμε το βασικό μοντέλο περιλαμβάνονται το φύλο και την ηλικία ως συγχυτικούς παράγοντες. Σύμφωνα με τη δεύτερη μέθοδο, εκτός από το φύλο και την ηλικία, επιτυγχάνεται η εκπαίδευση, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος, και η ιστορία του διαβήτη συμμετείχαν στην πλήρη μοντέλο. Για να αποτρέψετε την αντίστροφη αιτιότητα, την ιστορία του διαβήτη ήταν χωρισμένη σε τρεις κατηγορίες: καμία ιστορία του διαβήτη, αυτο-αναφερόμενο σακχαρώδη διαβήτη διαγνωστεί λιγότερο από 3 χρόνια πριν από τη συνέντευξη και διαγνωστεί τουλάχιστον 3 χρόνια πριν από τη συνέντευξη

Για να εξερευνήσετε συνδυασμένες επιπτώσεις και τροποποίηση. επιπτώσεων ορισμένων

a priori

παράγοντες κινδύνου για τη σύνδεση μεταξύ PGE-Μ και κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, στρωματοποιημένη αναλύσεις διεξήχθησαν από το φύλο, την ιστορία του σακχαρώδη διαβήτη, η πρόσληψη κρέατος, τα λαχανικά /φρούτα πρόσληψη και την τρέχουσα χρήση ασπιρίνης κ.ά. . Συνεχείς μεταβλητές ταξινομήθηκαν σε υψηλό

vs

χαμηλά επίπεδα με βάση τα μεσαία επίπεδα σε ελέγχους. Αλληλεπιδράσεις αξιολογήθηκαν με την αναλογία καταγραφής πιθανότητα στατιστική. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη SAS 9.3 λογισμικό και όλα

P

-τιμές είναι δύο όψεων.

Αποτελέσματα

Τα βασικά χαρακτηριστικά της υπόθεσης και την ομάδα ελέγχου δίνονται στον Πίνακα 1. περιπτώσεις και οι έλεγχοι ήταν παρόμοια με δείκτη μάζας σώματος, η έκθεση κάπνισμα, οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, παγκρεατίτιδα, τα λαχανικά /φρούτα πρόσληψης, διατροφικές ενεργειακή πυκνότητα, η τακτική κατανάλωσης πράσινου τσαγιού, και την τρέχουσα χρήση της ασπιρίνης. Σε σύγκριση με τους μάρτυρες, οι περιπτώσεις είχαν υψηλότερα επίπεδα της εκπαίδευσης και μεγαλύτερη πρόσληψη κρέατος, και ήταν πιο πιθανό να έχουν οικογενειακές ιστορίες του καρκίνου του παγκρέατος, προσωπικές ιστορίες του διαβήτη και υψηλότερα επίπεδα PGE-M. Ανάμεσα σε όλες τις περιπτώσεις 200, 177 (88,5%) ασθενείς ήταν σε στάδιο.

Η

Στο βασικό μοντέλο, σε σύγκριση με το χαμηλότερο τριτημόριο, το υψηλότερο επίπεδο της ουρικής PGE-Μ συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνο του παγκρέατος, με αναλογία πιθανοτήτων (OR) εκτίμηση του 1,63 (95% CI 1,01 – 2,63) (Πίνακας 2). Όσον αφορά το πλήρες μοντέλο, επιτυγχάνεται η εκπαίδευση, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος, και η ιστορία του διαβήτη δεν βρέθηκαν να αλλάξει τα μεγέθη του συνεταιρίζεσθαι για PGE-Μ (Πίνακας 2).

Η

διερευνήσαμε τη συνδυασμένη επιδράσεις της PGE-Μ και διάφορα a priori παράγοντες κινδύνου για κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, diatetes κατάσταση (ναι και όχι), διαιτητική πρόσληψη κρέατος και φρούτων /λαχανικών (υψηλής και χαμηλής), και την τρέχουσα χρήση ασπιρίνης (ναι και όχι) (Εικ. 1, S1 πίνακα). Η θετική συσχέτιση μεταξύ PGE-Μ και του κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος τείνουν να είναι ισχυρότερη μεταξύ των συμμετεχόντων που είχαν ιστορικό διαβήτη και υψηλότερη πρόσληψη κρέατος με ΕΑΠ 3,32 (95% CI 1.20 – 9.19) και 2.12 (95% CI 1.10 – 4.6), αντίστοιχα ( Σχ. 1, S1 πίνακα). Έχουμε διερευνηθούν επίσης πιθανές επιπτώσεις τροποποιητικό από αυτούς τους παράγοντες (S2 Πίνακας). Η θετική συσχέτιση για τριτημόριο 3 σε όλα τα άτομα ήταν ακόμα σημαντικά μεταξύ των συμμετεχόντων που δεν ανέφεραν χρήση ασπιρίνης: OR 1.69 (95% CI 1,02 – 2,80). Σημαντικές αλληλεπιδράσεις της ουρικής PGE-M δεν παρατηρήθηκαν για πέντε παραγόντων (S2 πίνακα). Επιπλέον, θα διερευνηθούν οι συσχετίσεις μεταξύ των ούρων επίπεδα PGE-Μ και του κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος από τα στάδια (S3 Πίνακα), και η ένωση διατηρείται όμοια για (= 1,76, 95% CI = 1,07 – 2,89 OR) το στάδιο ΙΙ.

Προσαρμοσμένη ΕΑΠ για τον καρκίνο pancreactic σύμφωνα με τα τριτημόρια της PGE-Μ και την κατάσταση του διαβήτη (Α), η πρόσληψη κρέατος (Β), τα λαχανικά /φρούτα πρόσληψη (C), και την τρέχουσα χρήση ασπιρίνης (D). Προσαρμοσμένα για το φύλο και την ηλικία. Ιστορία του διαβήτη θεωρήθηκε θετική για την αυτο-αναφερόμενο σακχαρώδη διαβήτη διαγνωστεί τουλάχιστον 3 χρόνια πριν από τη συνέντευξη.

Η

Συζήτηση

Στην παρούσα μελέτη ασθενών-μαρτύρων, παρατηρήσαμε μια θετική συσχέτιση μεταξύ της υψηλής του ουροποιητικού επίπεδο PGE-M και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Η θετική συσχέτιση με υψηλό ουρικό επίπεδο PGE-Μ ήταν ακόμα σημαντικά μετά τον αποκλεισμό των ατόμων με την τρέχουσα πρακτική της ασπιρίνης και ήταν ισχυρότερη μεταξύ των ατόμων με ιστορικό διαβήτη ή υψηλότερη πρόσληψη κρέατος.

PGE-M είναι η ουρική μεταβολίτης της PGE

2, και, συνεπώς, έμμεσα αντανακλά τα επίπεδα στο αίμα της PGE

2. Αποβάλλεται μεταβολίτες στα ούρα μετράται με LC /MS /MS παρέχουν εξαιρετικά ακριβή δείκτες της ενδογενούς παραγωγής εικοσανοειδών σε ανθρώπους [26,27]. Η στοματική χορήγηση των δύο μη εκλεκτικών και εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 μπορεί να οδηγήσει σε κατώτερο ουροποιητικό επίπεδα PGE-Μ σε υγιή άτομα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ακράτεια PGE-M μπορεί να αντικατοπτρίζει την παραγωγή και τη δραστηριότητα [26] COX-2.

για τις γνώσεις μας, έξι επιδημιολογικές μελέτες μέχρι σήμερα έχουν διερευνηθεί ενώσεις μεταξύ των ούρων επίπεδα PGE-M και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων τεσσάρων μελετών του γαστρεντερικού νεοπλασμάτων [18-21] και δύο μελέτες του καρκίνου του μαστού [22,23]. Τόσο η μελέτη για προχωρημένους /πολλαπλές ορθοκολικού αδενώματος [19], καθώς και μια μελέτη για καρκίνο του παχέος εντέρου [18] παρατηρήθηκαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ PGE-Μ και τον κίνδυνο της νόσου. Σε μια μελέτη ασθενών-series, ουρική επίπεδα PGE-M μεταξύ των ασθενών με νόσο του Crohn, καρκίνου του παχέος εντέρου και των μεγάλων αδενωμάτων ήταν περίπου δύο φορές αυξημένη σε σύγκριση με ασθενείς οι οποίοι είχαν μικρή ή καθόλου πολύποδες πολύποδες [20]. Για γαστρικό καρκίνο [21], μια σημαντική αυξητική τάση του κινδύνου παρατηρήθηκε με την αύξηση των επιπέδων PGE-Μ μεταξύ των γυναικών που είχαν διαγνωστεί εντός 46 μηνών μετά τη συλλογή βάσης των ούρων. Για τον καρκίνο του μαστού, ο κίνδυνος αυξάνεται με ουρική επίπεδα PGE-Μ μεταξύ των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών χωρίς τη χρήση ΜΣΑΦ [22] ή με ΔΜΣ & lt? 25 kg /m

2 [23]. Σε συμφωνία με αυτές τις μελέτες, παρατηρήσαμε μια θετική συσχέτιση μεταξύ της υψηλής ουρικό επίπεδο PGE-M και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι PGE-M, πιθανώς ως δείκτης φλεγμονής, θα μπορούσε να σχετίζεται με την ανάπτυξη του καρκίνου του γαστρεντερικού.

PGE

2 είναι ένα από τα προϊόντα του αραχιδονικού οξέος που καταλύεται από την COX-2, το οποίο έχει προταθεί ότι παίζουν ένα ρόλο στην ανάπτυξη ορισμένων καρκίνων [16,28]. εμπλοκή της COX-2 μπορεί να προάγει πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, μετανάστευση, εισβολή, και αναστέλλουν την κυτταρική απόπτωση μέσω ενός αριθμού οδών σηματοδότησης [29]. PGE

2 θα μπορούσε επίσης να ρυθμίζουν την αγγειογένεση και όγκου ανοσο-καταστολή στο μικροπεριβάλλον του όγκου [16]. Αρκετές κλινικές μελέτες έχουν παρατηρήσει ότι η COX-2 είναι πάνω ρυθμισμένα σε παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα [9-11]. COX-2 mRNA έκφρασης ήταν περισσότερο από 60 φορές αυξημένη σε παγκρεατικό καρκινικό ιστό σε σύγκριση με παρακείμενες μη καρκινικό ιστό [30]. Στο μοντέλο χάμστερ του χημικά επαγόμενης πόρου αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος, ο επιλεκτικός αναστολέας COX-2, Celebrex, παρατηρήθηκε ότι αναστέλλει την ανάπτυξη του όγκου σε μεταστάσεις ήπατος [31]. Διάφορες επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι αναστολείς της COX-2 θα μπορούσε να προστατεύσει έναντι του καρκίνου του παγκρέατος. [32] Επιπλέον, η απώλεια της έκφρασης του 15-hydroxyprostaglandindehydrogenase (15-PGDH), ένα σημαντικό ένζυμο που εμπλέκεται στην PGE

2 αποικοδόμηση, έχει συνδεθεί με το σχηματισμό όγκων, συμπεριλαμβανομένου του ορθοκολικού καρκίνου, του καρκίνου του πνεύμονα και της ουροδόχου κύστης μεταβατική καρκίνος [29]. Έτσι, η αυξημένη PGE

2 μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παγκρέατος.

Η ουρική PGE-M υπόκειται στην επίδραση πολλών παραγόντων. Η ασπιρίνη, ένας αναστολέας COX-2 σχετίζεται με μειωμένα επίπεδα PGE-M [26]. Είναι ενδιαφέρον, μόνο το 9,5% των ατόμων στη μελέτη μας πήραν ασπιρίνη τακτικά? με εξαίρεση τα άτομα με την τρέχουσα πρακτική της ασπιρίνης ενίσχυσε τη θετική συσχέτιση μεταξύ PGE-Μ και κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος. Αυτή είναι η προσθήκη περαιτέρω στοιχεία που να υποστηρίζουν την αρνητική σχέση μεταξύ ασπιρίνης και PGE-M. Η κατάσταση του καπνίσματος έχει παρατηρηθεί ότι σχετίζεται θετικά με την κατάσταση επίπεδο κάπνισμα ουρικής PGE-M, το οποίο είχε ένα φαινόμενο δόσης-απόκρισης [33]. Τα δεδομένα μας πρότεινε επίσης ότι η ακράτεια PGE-M ήταν υψηλότερη σε όλο καπνιστές από τους μη καπνιστές (διάμεση τιμή (ενδοτεταρτημοριακό): 12.71 (9,07 – 19,24)

vs

11,51 (8,77 – 16,45) ng /mg Cr). Αυξημένα ΔΜΣ συσχετίζεται με αυξημένο επίπεδο του ουροποιητικού PGE-Μ [34]. Με συνέπεια, στη μελέτη μας, τα άτομα με ΔΜΣ πάνω από 28kg /m

2 είχαν υψηλότερα επίπεδα PGE-M συγκριτικά με άτομα με ΔΜΣ μικρότερο από 24kg /m

2 (διάμεση τιμή (ενδοτεταρτημοριακό): 13.55 (10,76 – 18,41)

vs

11,42 (8,56 – 16,93) ng /mg Cr).

Θα διερευνηθούν επίσης συνδυασμένα αποτελέσματα των διαφόρων a priori παράγοντες με PGE-M για τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, και βρήκε μια ισχυρότερη σύνδεση μεταξύ των ατόμων με υψηλότερη πρόσληψη κρέατος. Το κρέας περιέχει άφθονες αραχιδονικού οξέος [35] (το πρόδρομο της PGE

2) και αυξημένη ποσότητα των διατροφικών αραχιδονικού οξέος πιθανώς επαυξημένης PGE

2 σχηματισμό [36, 37]. Ως εκ τούτου, η πρόσληψη κρέατος εδώ μπορεί να σχετίζεται με τον καρκίνο του παγκρέατος μέσω PGE

2, η οποία χρήζει περαιτέρω έρευνας. Παρατηρήσαμε επίσης μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ PGE-Μ και καρκίνο του παγκρέατος μεταξύ των ατόμων με διαβήτη, η οποία ήταν λογικό, δεδομένου ότι ο διαβήτης ήταν ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου που σχετίζονται με τον καρκίνο του παγκρέατος [38].

Η μελέτη μας έχει πολλές αντοχές. Οι διαγνώσεις όλων των περιπτώσεων επικυρώθηκαν από ομάδα πέντε κλινικών εμπειρογνωμόνων, οι οποίοι χρησιμοποιούνται για εκθέσεις παθολογίας, διαφάνειες παθολογία ή /και υλικά απεικόνισης, η οποία ελαχιστοποιείται εσφαλμένο χαρακτηρισμό των περιπτώσεων καρκίνου. Επιπλέον, οι ασθενείς μόνο πορογενές αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος συμμετείχαν στη μελέτη μας, η οποία αύξησε την ομοιογένεια της νόσου που μελετήθηκαν.

Θα πρέπει επίσης να εξεταστεί Λίγα πιθανούς περιορισμούς της παρούσας μελέτης. Πρώτον, ως μελέτη ασθενών-μαρτύρων, η ανάλυσή μας μπορεί να υπόκειται σε αντίστροφη αιτιότητα, όπου η παρουσία των παγκρεατικών όγκων θα μπορούσε θεωρητικά να αυξήσει τα επίπεδα της PGE

2 ορό. Ωστόσο, δεν παρατηρήσαμε αξιόλογη μεταβολή στο ουροποιητικό PGE-M σύμφωνα με το στάδιο της νόσου. Δεύτερον, οι στρωματοποιημένη αναλύσεις από το στάδιο περιορίζονταν από την εξουσία από το 88,5% των περιπτώσεων ήταν στο στάδιο ΙΙ. Η περαιτέρω μελέτη με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος είναι απαραίτητη. Τρίτον, η ασπιρίνη ή η χρήση ΜΣΑΦ κατά το χρόνο της συνέντευξης μπορεί να επηρεάσει τα επίπεδα ουρικής PGE-M. Ωστόσο, υπήρχαν μόνο 18 περιπτώσεις και 20 μάρτυρες ανέφεραν την τρέχουσα χρήση ασπιρίνης στην παρούσα μελέτη, και η ένωση ήταν ακόμα στατιστικά σημαντική αφού εκτός από αυτά τα άτομα.

Εν κατακλείδι, η παρούσα μελέτη δείχνει ότι τα υψηλότερα επίπεδα του ουροποιητικού PGE -Μ μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του παγκρέατος. Μεγάλες προοπτικές μελέτες θα είναι χρήσιμες για την περαιτέρω διερεύνηση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. Συνδυασμένες επιπτώσεις της PGE-Μ και ορισμένες

a priori

παραγόντων σχετικά με τον κίνδυνο για καρκίνο του παγκρέατος

doi:. 10.1371 /journal.pone.0118004.s001

(DOCX)

S2 πίνακα. Σύλλογος ουροποιητικού επίπεδα PGE-Μ και του κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος από τους πιθανούς τροποποιητές

doi:. 10.1371 /journal.pone.0118004.s002

(DOCX)

S3 πίνακα. Σύλλογος ουροποιητικού επίπεδα PGE-Μ και του κινδύνου καρκίνου του παγκρέατος σε διαφορετικά στάδια του καρκίνου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0118004.s003

(DOCX)

Ευχαριστίες

Εκφράζουμε την ειλικρινή εκτίμησή μας σε όλους του συμμετέχοντες στη μελέτη και την έρευνα προσωπικού που συμμετέχει στην μελέτη ασθενών-μαρτύρων Σαγκάη καρκίνο του παγκρέατος. Σας ευχαριστούμε Lu Sun από το Ινστιτούτο Καρκίνου της Σαγκάης για τη βοήθειά της στη συλλογή του δείγματος. Ευχαριστούμε επίσης το Χονγκ-Xing Xu και Shaojie Ma για βοήθεια στην προετοιμασία του δείγματος. Είμαστε ευγνώμονες για τη βοήθεια από τον καθηγητή Huiyong Γιν στο Ινστιτούτο Διατροφικής Επιστημών, Κινεζική Ακαδημία Επιστημών, για PGE-M μετρήσεις διαβούλευση.