Αφηρημένο

Ιστορικό

Η θεραπεία συντήρησης με στοχευμένες παράγοντες για την παράταση της ύφεσης για ωοθηκών ασθενείς με καρκίνο παραμένει αμφιλεγόμενη. Ως αποτέλεσμα, μια μετα-ανάλυση διεξήχθη για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της χρήσης της θεραπείας συντήρησης με στοχευμένες παράγοντες για τη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών.

Μέθοδοι

Από την ίδρυσή έως τον Ιανουάριο του 2015, έψαξε για τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες βάσεις δεδομένων: PubMed, ScienceDirect, η Cochrane Library, Clinicaltrials.gov και EBSCO. Επιλέξιμες δοκιμές περιλαμβάνονται τυχαιοποιημένες μελέτες που αξιολογήθηκαν κλασική χημειοθεραπεία που είτε ακολουθεί ή όχι ακολουθείται από στοχευμένες συντήρησης σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών που είχαν προηγουμένως λαμβάνει συμπληρωματικές θεραπείες, όπως η κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση και τυπική χημειοθεραπεία. Τα μέτρα έκβασης περιλαμβάνονται επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), η συνολική επιβίωση (OS) και η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 13 τυχαιοποιημένες μελέτες, οι οποίες δημοσιεύθηκαν μεταξύ 2006 και 2014, βρέθηκαν να είναι σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης μας. Η κύρια μετα-ανάλυση έδειξε ότι τόσο PFS και OS ήταν στατιστικά και βελτιώθηκε σημαντικά στην ομάδα-στόχο θεραπεία συντήρησης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (PFS: HR = 0,84, 95% CI: 0,75 – 0,95, p = 0,001? OS: HR = 0.91, 95% CI: 0,84 να 0,98, p = 0.02). Κατά τη λήψη της ασφάλειας υπόψη, η χρήση των στοχευμένων παραγόντων συσχετίστηκε σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο κόπωσης, διάρροια, ναυτία, εμετός, και η υπέρταση. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στα ποσοστά εμφάνισης της κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα ή πόνο στις αρθρώσεις.

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η στοχευμένη θεραπεία συντήρησης σαφώς βελτιώνει την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών, αλλά μπορεί επίσης να να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών. Πρόσθετες τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική έρευνες θα απαιτηθούν σε μεγαλύτερη ομάδα ασθενών να επαληθεύσει τα ευρήματα μας

Παράθεση:. Qian Χ, Τσιν J, Παν S, Li X, Y Pan, Ma S (2015) Συντήρηση θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών με παράγοντες στόχους Βελτιώνει την PFS και OS: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 10 (9): e0139026. doi: 10.1371 /journal.pone.0139026

Επιμέλεια: Fan Qu, Νοσοκομείο Γυναικών, της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Zhejiang, Κίνα. 310006, ΚΙΝΑ

Ελήφθη: 18 του Απρίλη του 2015? Αποδεκτές: έβδομης Σεπτεμβρίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 24 Σεπτεμβρίου 2015

Copyright: © 2015 Qian et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Έργα της Hangzhou Επιστήμης και Τεχνολογίας Πρόγραμμα Ανάπτυξης 20130633B07. Τμήμα Επιστήμης και Τεχνολογίας της επαρχίας Zhejiang ανάπτυξη της έρευνας της τεχνολογίας της κοινωνικής πρόνοιας έργα 2014C33119. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ωοθηκών καρκίνωμα είναι η όγδοη αιτία νοσηρότητας από καρκίνο μεταξύ των γυναικών, η δεύτερη κύρια αιτία της κακοήθειας και η έβδομη κύρια αιτία των θανάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο, σύμφωνα με πληροφορίες που δημοσιεύθηκαν από τον ΠΟΥ. Περίπου 225.000 νέες περιπτώσεις καρκίνου των ωοθηκών διαγιγνώσκονται ετησίως στις γυναίκες σε όλο τον κόσμο, και περίπου 140.000 θάνατοι συμβαίνουν από ωοθηκικό καρκίνωμα ανά έτος σε γυναίκες σε όλο τον κόσμο [1]. Επικουρική χημειοθεραπεία μετά από κυτταρομειωτική χειρουργική με θεραπευτικά σχήματα με βάση την πλατίνα οδηγεί σε ένα υψηλότερο ποσοστό απόκρισης (περίπου 75%) σε ασθενείς με καρκίνωμα των ωοθηκών [2]? Ωστόσο, τα ποσοστά υποτροπής και θνησιμότητας είναι σήμερα εξακολουθούν να είναι υψηλά (5-ετή ποσοστό επιβίωσης: 20% -40%) [3]. Πολλές προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η χορήγηση χημειοθεραπείας πέρα ​​από μια πορεία 6 κύκλους, δεν μπορεί να βελτιώσει την πρόγνωση και ότι αυξάνει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών [4-7].

χημειοθεραπεία συντήρησης είναι επιβλαβής για τους ασθενείς. είναι τόσο μυθιστόρημα παράγοντες που αναπτύσσονται για τη στόχευση συγκεκριμένων μοριακών οδών. Κλινικά δεδομένα με το μοριακό παράγοντες στόχοι, όπως οι αναστολείς της πολυ (αδενοσίνη διφωσφορικής [ADP] ριβόζης), πολυμεράση (PARP) [8], και αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) [9], είναι ενθαρρυντική. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις από μια μετα-ανάλυση των 4 δοκιμών που η προσθήκη του bevacizumab στη συνήθη χημειοθεραπεία μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου, σε γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών? Ωστόσο, δεν βελτιώνουν τη συνολική επιβίωση (OS) [10]. Χρησιμοποιώντας bevacizumab σε συνδυασμό με κλασική χημειοθεραπεία περιορίζεται στην παραγωγή μια θεραπευτική επίδραση [11]. Ωστόσο, κατά πόσο η χρήση ενοποιημένων θεραπεία με στοχευμένες φάρμακα θα πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω. Στοχευμένη θεραπεία συντήρησης ορίζεται ως διοίκηση συντήρηση των αντισωμάτων μονής παράγοντα ή αναστολέα μικρού μορίου μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας.

Προς το παρόν, πολλές μαιευτικής και γυναικολογίας οι ερευνητές πρότειναν ότι η διατήρηση ή θεραπεία σταθεροποίησης με στοχευμένα φάρμακα μετά από καθιερωμένη χημειοθεραπεία θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη διαχείριση των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών. Με αυτόν τον τρόπο, αυτό θα μπορούσε δυνητικά να παρατείνει τη διαγραφή, βοηθούν αντίσταση σε συμβατικά φάρμακα ξεπεραστούν, και βελτίωση της ποιότητας ζωής [9, 12, 13]. Ωστόσο, τα οφέλη που παράγονται από στοχευμένη θεραπεία συντήρησης είναι πραγματικά αμφιλεγόμενη. Δίκη από Bois [12] έδειξε ότι η θεραπεία συντήρησης με τη χρήση του pazopanib μπορεί να βελτιώσει την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) για 5-6 μήνες και Ledermann [13] ανέφεραν ότι η θεραπεία συντήρησης με χρήση nintedanib επίσης βελτιωθεί PFS. Αντίθετα, πολλές άλλες μελέτες (π.χ., Sabbatini [14], Herzog [15]) έχουν δείξει ότι η στοχευμένη θεραπεία συντήρησης δεν είναι αποτελεσματική σε σχέση με το PFS ή OS και αντί να αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μερικά από τα παραπάνω συζητήθηκαν RCT που περιελάμβανε ένα σχετικά μικρό μέγεθος του δείγματος, και ως εκ τούτου, δεν υπάρχει αρκετά στοιχεία για να αντλήσει ολοκληρωμένη συμπεράσματα. Ως εκ τούτου, για τους ασθενείς που πάσχουν από καρκίνο των ωοθηκών, είναι εξαιρετικά σημαντικό να εξισορροπήσει τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα των νέων θεραπειών. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογήσει και να συζητήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της χρήσης της θεραπείας συντήρησης με στοχευμένες παράγοντες σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών. Για την επίτευξη αυτού του στόχου, μια ολοκληρωμένη μετα-ανάλυση διεξήχθη για να παρέχει μια αναφορά της κλινικής επιλογές σχετικά με τη χρήση της θεραπείας συντήρησης με στοχευμένες παράγοντες για τη θεραπεία ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών.

Μέθοδοι

Ένταξη και κριτήρια αποκλεισμού

σε αυτό το μετα-ανάλυση, συμπεριλήφθηκαν μόνο που δημοσιεύθηκε τυχαιοποιημένες μελέτες σε ανθρώπους, και ο περιορισμός γλώσσα ορίστηκε στα αγγλικά. Δοκιμές περιλαμβάνονται εφόσον πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης: (1) ασθενείς με οριστική διάγνωση του καρκίνου των ωοθηκών, και (2), οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει συμπληρωματικές θεραπείες, όπως η κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση και τυπική χημειοθεραπεία. Παρεμβάσεις έγιναν ως εξής: η πειραματική ομάδα περιελάμβανε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε στοχευμένη θεραπεία συντήρησης μετά τη συνήθη θεραπεία, και η ομάδα ελέγχου περιελάμβανε ασθενείς οι οποίοι είτε έλαβαν εικονικό φάρμακο ή που έχουν μόνο παρατηρήθηκαν μετά την κλασική χημειοθεραπεία

στρατηγική αναζήτησης.

Δύο σχολιαστές (XQ και JQ) ανεξάρτητα και ταυτόχρονα εξετάζονται άρθρα στις παρακάτω βάσεις δεδομένων: PubMed, ScienceDirect, Cochrane Library, Clinicaltrials.gov και EBSCO. Η ανάκτηση του χρόνου ορίστηκε από την αρχή έως τον Ιανουάριο του 2015. Οι ακόλουθες λέξεις-κλειδιά χρησιμοποιήθηκαν για να εντοπιστούν πιθανές εκδόσεις: «καρκίνος των ωοθηκών», «συντήρηση» και «τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών». Δοκιμές που δεν προφανώς σύμφωνες με τα κριτήρια μας αποκλείστηκαν? Παραδείγματα τέτοιων περιλαμβάνουν δοκιμές για τη θεραπεία συντήρησης, χρησιμοποιώντας χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ή δίαιτα. Δοκιμές για τη θεραπεία συντήρησης με τη χρήση στοχευμένων παραγόντων περαιτέρω αξιολόγηση, καθώς και τυχόν διαφορές που προέκυψαν επιλύθηκαν κατά ένα τρίτο ερευνητή (SP).

Ποιότητα

αξιολόγηση

Δύο μέλη (XQ και JQ) ανεξάρτητα ολοκληρώθηκε ποιότητας εκτιμήσεις με βάση τις κατευθυντήριες γραμμές στο Εγχειρίδιο Cochrane για συστηματικές ανασκοπήσεις των Παρεμβάσεων 5.0.2 [16]. Οι ακόλουθες 7 στοιχεία εξήχθησαν για την αξιολόγηση της ποιότητας της κάθε δημοσίευσης: (1) την παραγωγή με τυχαία σειρά (μεροληψία επιλογής), (2) απόκρυψη της κατανομής (μεροληψία επιλογής), (3) τύφλωση των συμμετεχόντων και του προσωπικού (μεροληψία απόδοση), (4 ) εκτυφλωτική της αξιολόγησης αποτελέσματος (προκατάληψη ανίχνευσης), (5) ελλιπή στοιχεία αποτέλεσμα (τριβή προκατάληψη), (6) την επιλεκτική αναφορά (αναφορά προκατάληψη), και (7) άλλες προκατάληψη. Ένα τρίτο ερευνητή (XL) κλήθηκε να επιλύσει τυχόν διαφορές.

Δεδομένα εξόρυξη

Τα αποτελέσματα που εστιάζεται κυρίως στην αποτελεσματικότητα ήταν (PFS, OS) και την ασφάλεια (ανεπιθύμητες ενέργειες). Το ουσιώδες δεδομένα που εξάγονται από κάθε δοκιμή σε μια ενοποιημένη μορφή που περιελάμβανε το όνομα του πρώτου συγγραφέα, έτος έκδοσης, χώρα στην οποία έγινε η δίκη, σταθερό αριθμό ετών για την ένταξη του ασθενούς, το όνομα του παράγοντα στόχου, πειραματικό σχεδιασμό, περιπτώσεις ομαδοποιούνται τυχαία , μέση ηλικία και το θάνατο. PFS ορίστηκε ως εκτείνονται από την τυχαιοποίηση έως είτε υποτροπής ή θανάτου, και OS ορίστηκε ως εκτείνονται από την τυχαιοποίηση έως το θάνατο. Εξάγαμε τις αναλογίες κινδύνου (HR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI) απ ‘ευθείας από κάθε δοκιμή για να αξιολογήσει τα αποτελέσματα επιβίωσης για PFS και OS. την εξέλιξη του όγκου ορίστηκε σύμφωνα με την (Κριτήρια Αξιολόγησης απόκρισης σε συμπαγείς όγκους) RECIST κριτήρια, επιδείνωση της συνολικής φυσικής κατάστασης και τη βελτίωση CA125. Ο αριθμός των ασθενών που παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες εκχυλίστηκε απευθείας από κάθε δοκιμή βασίζεται στα αποτελέσματα της ασφαλείας (ανεπιθύμητες ενέργειες). Η ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε κοινή ορολογία Κριτήρια για Ανεπιθύμητες Ενέργειες, έκδοση 3.0.

Η στατιστική ανάλυση

Είμαστε πλήρως αξιολογείται PFS, OS, και οι ανεπιθύμητες ενέργειες χρησιμοποιώντας τη Διαχείριση Review, έκδοση 5.2 (με την προϋπόθεση από την Cochrane Library) [17]. Στη συνέχεια υπολογίζεται Ή ​​αξίες και τα αντίστοιχα 95% ΠΙ για δυαδικά δεδομένα ταξινόμησης και των όπλων μαζικής καταστροφής, εκτός από τα 95% ΠΙ αντιστοιχούν σε συνεχείς μεταβλητές. Ένα μοντέλο σταθερής επίδρασης χρησιμοποιήθηκε acquiescently να προσδιοριστούν οι τιμές επίδραση της ενοποίησης. Κατά τη γνώμη μας, δεν υπήρχε σαφής ετερογένεια μεταξύ των μελετών και γι ‘αυτό χρησιμοποιείται ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων σε περιπτώσεις όπου οι διαφορές μεταξύ των ομάδων (p & lt? 0.05 και I

2 & gt? 60%) υπήρχε ταυτόχρονα. Όταν

2 & gt? 75%, αυτό σημαίνει μια προφανή στατιστική ετερογένεια μεταξύ περιλαμβάνονται δοκιμές. Στη συνέχεια, η ευαισθησία ανάλυση πραγματοποιήθηκε με εξαίρεση δοκιμές σε υψηλό κίνδυνο μεροληψίας. Θεωρήσαμε περιπτώσεις κατά τις οποίες όλες οι ρ τιμές που αντιστοιχούσαν στις τιμές των επιπτώσεων συγχώνευσης (Ή, ΥΕ και ΟΜΚ) ήταν χαμηλότερες από 0,05 για να είναι στατιστικά σημαντική. Ο πίνακας ελέγχου PRISMA παρέχεται σε S1 αρχείου.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται δοκιμές

Εντοπίσαμε 183 έγγραφα από τα παραπάνω συζητήθηκαν βάσεις δεδομένων, και 14 [8, 9, 12-15, 18-25] από αυτά τα άρθρα έχουν συμπεριληφθεί με βάση τα κριτήρια, μεταξύ των οποίων 1 δίκη [23] αποκλείστηκε επειδή η ομάδα θεραπείας που υποβάλλονται σε στοχευμένη θεραπεία συντήρησης περιλαμβάνονται μόνο 4 ασθενείς. Μια τελική συνολικά 13 τυχαιοποιημένες μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην μας μετα-ανάλυση. στρατηγική αναζήτησης μας και τα βήματα που χρησιμοποιούνται για την επιλογή επιλέξιμων δοκιμές συνοψίζονται στο διάγραμμα ροής που φαίνεται στο Σχήμα 1 (για λεπτομερείς πληροφορίες, ανατρέξτε S2 αρχείου). Σχεδόν όλοι οι ασθενείς στις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν ήταν αρχικά σε θεραπεία με χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για 6 κύκλους. Οι εξαιρέσεις που περιλαμβάνονται στην GOG-0218 μελέτη που αξιολόγησε τη χρήση της bevacizumab σε συνδυασμό με την κλασική χημειοθεραπεία ως θεραπεία πρώτης γραμμής στην πειραματική ομάδα [9] και μια δίκη που διεξήχθη από Meier στην οποία lonafarnib χρησιμοποιήθηκε τόσο για πρώτης γραμμής και συντήρηση θεραπεία στην πειραματική ομάδα [22]. Συμπεριλάβαμε αυτές τις δύο δοκιμές, λόγω της υψηλής τους ποιότητας και η κλινική σημασία και επίσης να μειώσει την ετερογένεια όσο το δυνατόν περισσότερο. Μεταξύ των περιελάμβανε δοκιμές, 6 ήταν τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης ΙΙΙ, και 7 ήταν τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης ΙΙ. Κατά την ταξινόμηση των περιλαμβάνονται δοκιμές με βάση τους μηχανισμούς των στοχευμένων παραγόντων, 3 χρησιμοποιήθηκε μονοκλωνικό αντίσωμα, και 10 χρησιμοποιούνται φάρμακα μικρού μορίου. Τα χαρακτηριστικά των 13 περιλαμβάνονται δοκιμές που συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Η

Ένα σύνολο 5.578 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν σε μας μετα-ανάλυση: 3010 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με τη θεραπεία συντήρησης, χρησιμοποιώντας παράγοντες στόχοι, και οι υπόλοιποι 2568 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (εκτός από έναν ασθενή σε μια ομάδα ελέγχου, ο οποίος υποβλήθηκε μόνο για την παρατήρηση μετά την παραλαβή τυπική χημειοθεραπεία) [22].

Εμείς παρουσίασε τα αποτελέσματα της αξιολόγησης της μεθοδολογικής ποιότητας των καθένα περιλαμβάνονται δίκη σε κίνδυνο γράφημα προκατάληψη (βλέπε σχήμα 2) οι δοκιμές που διεξήχθησαν από Berek [18] και Sabbatini [14] πραγματοποιείται τυχαία κατανομή με τη χρήση μιας κεντρικής διαδικασίας τυχαιοποίησης, και τις δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν από Karlan και Ledermann [13, 20] χρησιμοποιείται ένα αυτοματοποιημένο τηλεφωνικό σύστημα φωνητικής απόκρισης να διαθέσει τυχαία? οι υπόλοιπες δοκιμές που χρησιμοποιούνται στρωματοποιημένη τυχαία κατανομή. Σχεδόν όλες οι δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν σε ένα διπλό-τυφλό τρόπο, εκτός από την δίκη Meier του [22]. Είναι, επιπλέον, αξίζει να σημειωθεί συνολικά, από τις 7 μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στην μας μετα-ανάλυση, μόνο 150 ασθενείς έλαβαν θεραπεία συντήρησης με στοχευμένες παράγοντες, το οποίο είναι ένα σχετικά μικρό μέγεθος του δείγματος.

Αναθεώρηση των δημιουργών » κρίσεις για κάθε παράγοντα που ήταν σε κίνδυνο μεροληψίας, οι οποίες παρουσιάζονται ως ποσοστά σε όλες τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν.

Η

Baseline σύγκριση

Η μέση ηλικία των ασθενών που περιλαμβάνονται πριν από την τυχαιοποίηση ήταν 58 χρόνια , και δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία συντήρησης με τη χρήση στοχευμένων παραγόντων σε σχέση με εκείνους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (ΟΜΚ = -0.2, 95% CI: -0,77 έως 0,37, p = 0,49). Παρά το γεγονός ότι 84% των ασθενών ήταν Καυκάσιοι, δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία συντήρησης με στοχευμένες πράκτορες και εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο (OR = 0,95, 95% CI: 0,79 – 1,14, p = 0,55). Ο κύριος ιστολογικός τύπος ήταν ορώδες αδενοκαρκίνωμα, και η πλειονότητα των όγκων ήταν σταδίου ΙΙΙ (στάδιο FIGO). Η κατάσταση της ζωής (ECOG /WHO κατάσταση) βαθμολογία δόθηκε προτεραιότητα σε 0 και 1. Αν δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων σε σχέση με βασικές πληροφορίες (που αναφέρονται ανωτέρω), τότε θεωρείται ότι δεν υπάρχουν παράγοντες που επηρρεάζουν συγκρίνει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των οι δύο ομάδες. Οι λεπτομέρειες βασικής ανάλυσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Η

Αποτελεσματικότητα

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS).

Σχεδόν όλες οι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν (12/13 ) [8, 9, 12-15, 18, 20-22, 24, 25] θεωρείται PFS ως το κύριο τελικό σημείο και OS ή τερματισμού δίκη ως δευτερεύον τελικό σημείο. Όλα τα 12 δοκιμές που προβλέπονται τιμές HR για το PFS. Εδώ, επιλέξαμε ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων, λόγω των διαφορών που παρατηρήθηκαν μεταξύ των παραπάνω συζητήθηκαν ομάδες δοκιμής (p & lt? 0.0001 και I

2 = 94%). Με τις αναλύσεις ευαισθησίας, αποκλείσαμε τη δίκη από Ledermann για την υψηλή ετερογένεια [8]. Στη συνέχεια, η ετερογένεια μεταξύ των άφησε 11 δοκιμές, όπως μετράται με PFS αλλάξει σε ένα αποδεκτό επίπεδο (Ι

2 = 66%). Στοχευμένη θεραπεία συντήρησης βρέθηκε να βελτιώσει σημαντικά PFS σε σύγκριση με τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου (HR = 0,84, 95% CI: 0,75 – 0,95, p = 0,001, βλέπε σχήμα 3)

SE = τυπικό σφάλμα?. IV μέθοδο = αντίστροφη διακύμανσης? CI = διάστημα εμπιστοσύνης.

Η

Η συνολική επιβίωση (OS).

Ένα σύνολο από 9 μελέτες [8, 9, 12-14, 19, 20, 22, 25] υπό την προϋπόθεση HR τιμές για το OS. Εμείς επιλέξαμε ένα μοντέλο σταθερής αποτέλεσμα να αξιολογήσουν τις διαφορές μεταξύ των παραπάνω δοκιμών (p = 0,07 και

2 = 45%). Η θεραπεία συντήρησης με στοχευμένες παράγοντες που βρέθηκε να σχετίζεται με σημαντικές βελτιώσεις στο λειτουργικό σύστημα, σε σύγκριση με τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου (HR = 0,91, 95% CI: 0,84 – 0,98, p = 0,02, βλέπε Σχήμα 4).

SE = τυπικό σφάλμα? IV μέθοδο = αντίστροφη διακύμανσης? CI = διάστημα εμπιστοσύνης

Η

Ασφάλεια (ανεπιθύμητες ενέργειες)

Σε γενικές γραμμές, το επίπεδο 3/4 βαθμού ανεπιθύμητες ενέργειες (σύμφωνα με το CTCAE: Κοινή Ορολογία Κριτήρια για Ανεπιθύμητες Ενέργειες). Θεωρούνται ότι επηρεάζουν ποιότητα ζωής [18, 22]. Ως εκ τούτου, αξιολόγησε την ποιότητα της ζωής των ασθενών που παρουσίασαν επίπεδο 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 3, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε περισσότερο από 5 από τις δοκιμές που ορίζονται ως κοιλιακό άλγος, κόπωση, διάρροια, ναυτία, δυσκοιλιότητα, έμετος, υπέρταση και πόνο στις αρθρώσεις. Πισίνα ή αξίες πρότειναν ότι η θεραπεία συντήρησης με τη χρήση στοχευμένων παραγόντων αύξησε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης της κόπωσης (OR = 2,72, 95% CI: 1,44 – 13, p = 0,002), διάρροια (OR = 4,77, 95% CI: 2,68 – 8,48, p & lt ? 0.001), ναυτία (OR = 3.63, 95% CI: 1,09 να 12,03, p = 0.04), έμετος (OR = 2.86, 95% CI: 1,07 να 7,68, p = 0.04), υπέρταση (OR = 4.44, 95% CI: 3.16 – 6.22, p & lt? 0.001), αλλά δεν αυξήσει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης κοιλιακό άλγος (OR = 1,10, 95% CI: 0,69 – 1,76, p = 0,42), δυσκοιλιότητα (OR = 0,69, 95% CI: 0,22 σε 2,15, p = 0,53) ή πόνο στις αρθρώσεις (OR = 0,97, 95% CI: 0,30 – 3,18, p = 0,96). Συνολικά, ο κίνδυνος απόσυρσης της θεραπείας ως αποτέλεσμα ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν σημαντικά αυξημένη στις στοχευόμενες ομάδες θεραπείας συντήρησης σε σύγκριση με τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου (OR = 4,08, 95% CI: 1,92 – 8,68, p & lt? 0.001 και

2 = 86%? βλέπε σχήμα 5). Η προφανής ετερογένεια ενδέχεται να σχετίζονται με την πρόληψη των κινδύνων, τα οφέλη και οικονομικό κόστος. Το συμπέρασμα αξιολόγηση διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή

Η

μέθοδο Μ-Η = Mantel-Haenszel.? CI = διάστημα εμπιστοσύνης. CTCAE:. Κοινή Ορολογία Κριτήρια για Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Η

υποομάδα ανάλυση

Δύο υποομάδες αρχικά χωρίζονται με βάση το αν απευθύνονται παράγοντες συνδυάστηκαν με θεραπεία πρώτης γραμμής. Σε 2 μελέτες, τυπική χημειοθεραπεία συνδυάστηκε με στοχευμένες παράγοντες όπως η θεραπεία πρώτης γραμμής, ενώ στις υπόλοιπες 11 μελέτες, η θεραπεία πρώτης γραμμής ήταν μόνο τυπική χημειοθεραπεία. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στη θεραπευτική αποτελεσματικότητα (PFS, OS) μεταξύ των υποομάδων. Δεν υπήρχαν επίσης σημαντικές διαφορές μεταξύ των υποομάδων σύμφωνα με την οποία παράγοντες στόχοι χρησιμοποιήθηκαν (μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι μικρών μορίων). Τέλος, 2 υποομάδες χωρίστηκαν ανάλογα με το ποσοστό απόσυρσης (& gt? 30% έναντι του & lt? 30%) της στοχευμένης θεραπείας συντήρησης, και τα αποτελέσματα έδειξαν ότι δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ τους. Μία από τις υποομάδες ήταν επαρκώς μελετηθεί, η οποία μειώνει την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων που ελήφθησαν στο παραπάνω αναλύσεις υποομάδων.

Συζήτηση

Κατά την εκτέλεση μια ολοκληρωμένη ανάλυση των 13 τυχαιοποιημένες μελέτες που επικεντρώθηκαν σε στοχευμένες θεραπεία συντήρησης, διαπιστώσαμε ότι η θεραπεία συντήρησης με χρήση στοχευμένων παραγόντων οδήγησε σε σημαντικές βελτιώσεις τόσο PFS και OS σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών σε σύγκριση με θεραπεία συντήρησης, χρησιμοποιώντας το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, στοχευμένη θεραπεία συντήρησης βρέθηκε επίσης να αυξήσει την εμφάνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως η κόπωση, διάρροια, ναυτία, εμετός, και η υπέρταση.

Έχει ήδη αποδειχθεί ότι η στοχευμένη θεραπεία συντήρησης οδηγεί σε μια καλύτερη πρόγνωση για τους ασθενείς με κακοήθειες όπως μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [26] και του παχέος εντέρου [27]. Μέχρι σήμερα, ο καρκίνος των ωοθηκών έχει σταθερά κατατάσσεται πρώτη στη θνησιμότητα μεταξύ των γυναικολογικών όγκων, και έτσι αυξάνεται ο αριθμός των RCT επικεντρώνονται στη χρήση θεραπεία συντήρησης με στοχευμένες παράγοντες για τη θεραπεία ασθενών που πάσχουν από καρκίνο των ωοθηκών.

Σχεδόν οι μισές από τις δοκιμές που είχαν συμπεριληφθεί στην μας μετα-ανάλυση ήταν φάσης υψηλής ποιότητας ΙΙΙ τυχαιοποιημένες μελέτες. Επιπλέον, η πλειοψηφία των οποίων διεξήχθησαν στις Ηνωμένες Πολιτείες, και το υπόλοιπο διεξήχθησαν σε διάφορες ευρωπαϊκές χώρες. Πολλές από τις μελέτες που περιλαμβάνονται στην ανάλυσή μας διεξήχθησαν από τον εκπρόσωπο συνεταιριστικές ομάδες πολυκεντρική όγκου, όπως η Ογκολογική Ομάδα Γυναικολογικής, τα Καναδάς κλινικές δοκιμές Ομάδας Μελέτης, και του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και Θεραπεία του Καρκίνου-Γυναικολογική Ομάδα Καρκίνου (EORTC- GCG). Ωστόσο, περισσότερο από το ήμισυ των περιλαμβάνονται μελέτες σχετικά μικρά μεγέθη δείγματος σε σχέση με τις στοχευμένες ομάδες θεραπείας συντήρησης. Όπως εγγενείς περιορισμούς και ασυνεπής συμπεράσματα βρέθηκαν ανάμεσα προηγούμενες μελέτες, ως εκ τούτου, ήταν απαραίτητο για εμάς να συνθέσει όσες δοκιμές όσο το δυνατόν για να αποκτήσετε την πιο αξιόπιστη απόδειξη.

Τα άρθρα που περιλαμβάνονται στην ανάλυσή μας δημοσιεύθηκαν μεταξύ του 2006 και του 2014 ? Έτσι, υπό την προϋπόθεση σχετικά νέα δεδομένα. Επιπλέον, πρώτης γραμμής θεραπευτικές αγωγές θεραπείας δεν αλλάζει ουσιαστικά πέρα ​​από αυτό το χρονικό διάστημα, και σε όλο τον κόσμο τα μέτρα του PFS και OS σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, επίσης, δεν βελτιώνουν σημαντικά [28, 29]. Επιπλέον, στις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στη βασική πληροφορία των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία συντήρησης με παράγοντες στόχους σε σύγκριση με εκείνα που υποβάλλονται σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο, το οποίο έκανε αυτό μετα-ανάλυση πιο σχετική.

Κατά την ανάλυση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας συντήρησης με στοχευμένες παράγοντες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, διαπιστώσαμε ότι παράγοντες στόχοι μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την PFS και OS. Ωστόσο, ο μηχανισμός που είναι η κινητήρια δύναμη αυτών των ευρημάτων παραμένει απροσδιόριστη. Με βάση την ανάλυση της ασφάλειας μας, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που βρέθηκαν να επηρεάζουν την ποιότητα της ζωής συμπεριλαμβάνονται κόπωση, διάρροια, ναυτία, εμετός, και η υπέρταση. Πρέπει να σημειωθεί ότι ο αριθμός των ασθενών που σταμάτησαν τη λήψη στοχευμένων παραγόντων λόγω σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν τέσσερις φορές περισσότερο από τον αριθμό των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο σταμάτησε. Επιπλέον, οι δοσολογίες φαρμάκου που χρησιμοποιείται αρχικά έπρεπε να μειωθεί, ως αποτέλεσμα της εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτό πρότεινε ότι θα πρέπει να γίνεται εντατική παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και η σωστή παρεμβάσεις θα πρέπει να εφαρμόζονται κατά την έναρξη της θεραπείας, ή ακόμα και πριν αρχίσει η θεραπεία. Μέχρι σήμερα, η χρήση της θεραπείας συντήρησης με στοχευμένες παράγοντες δεν υπήρξε δημοφιλής στην κλινική πράξη, επειδή απαιτεί προσαρμογές και προσαρμογές της δοσολογίας με το πρότυπο θεραπευτικές αγωγές και αναλαμβάνει την ανάγκη για την πρόληψη και τη θεραπεία ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Τα κύρια πλεονεκτήματα της μας μετα-ανάλυση ήταν ως εξής: μια νέα διαμάχη επικεντρώθηκε στην φάση ΙΙ και ΙΙΙ τυχαιοποιημένες μελέτες είχαν συμπεριληφθεί ταυτόχρονα, και ένα χαμηλό κίνδυνο μεροληψίας υποδείχθηκε από Cochrane αξιολόγηση του κινδύνου προκατάληψη. Επιπλέον, βασική σχέση μας έδειξε ότι δεν υπήρχε καμία εμφανής προκατάληψη ένταξη. Επιπλέον, αντιπροσώπευαν τόσο για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα, την εξισορρόπηση πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα τους. Τέλος, τα συμπεράσματά μας ήταν σχετικά αξιόπιστη και ολοκληρωμένη.

Βέβαια, ορισμένοι περιορισμοί υπήρχαν και στην ανάλυσή μας. Πρώτον, το ποσοστό των Καυκάσιων μεταξύ όλων των συμμετεχόντων στη δοκιμή ήταν σχεδόν 84%. Επειδή η νοσηρότητα του καρκίνου των ωοθηκών μεταβάλλεται σε σχέση με διαφορετικές φυλές [30], δεν υπάρχει σαφής απάντηση ως προς το αν υπάρχουν διαφορές στα θεραπευτικά αποτελέσματα της στοχευμένης θεραπείας συντήρησης μεταξύ διαφορετικών φυλών των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών. Έτσι, μελλοντικές μελέτες είναι απαραίτητες για να διαπιστωθεί αν τα συμπεράσματα των συμπερασμάτων μετα-ανάλυσή μας μπορεί να εφαρμοστεί σε άλλες φυλές. Δεύτερον, οι μελέτες που εξετάστηκαν περιελάμβανε μια ποικιλία στοχευμένων παραγόντων για θεραπεία συντήρησης. Ως αποτέλεσμα, δεν ήταν σε θέση να προσδιορίσει τον τύπο του μέσου είναι η πλέον κατάλληλη για ένα συγκεκριμένο ασθενή. Επιπλέον, η υψηλή συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών οδήγησαν σε διακοπή σε θεραπεία συντήρησης με στοχευμένες παράγοντες σε αρκετούς ασθενείς, τα οποία ενδέχεται να έχουν αραιωθεί αποτελέσματα ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μας. Για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, θα πρέπει να παρακολουθεί τακτικά και να αποτρέψει ανεπιθύμητες ενέργειες. Τρίτον, προφανής στατιστική ετερογένεια μεταξύ περιλαμβάνονται δοκιμές έκανε κάποια συμπεράσματα με προσοχή. Θα ενημερώσει αυτό το μετα-ανάλυση φορά τα αποτελέσματα των πολλών εν εξελίξει δίκες ήταν διαθέσιμα. Τέλος, το ιδανικό χρονισμός και η διάρκεια των θεραπειών συντήρησης χρησιμοποιώντας διαφορετικούς παράγοντες στόχοι απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση, αν και οι τελευταίες μετα-αναλύσεις έδειξαν ότι χρησιμοποιώντας bevacizumab κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής παρουσίασαν βελτίωση στη PFS αλλά όχι στο OS [31, 32].

Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματα της μας μετα-ανάλυση έδειξε ότι η θεραπεία συντήρησης με στοχευμένες παράγοντες μπορεί μόνο να μην αναβάλει την πρόοδο του καρκίνου των ωοθηκών, αλλά μπορεί επίσης να βελτιώσει την επιβίωση. Ωστόσο, αυτή η θεραπευτική προσέγγιση αυξάνει επίσης τη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τον καρκίνο των ωοθηκών. Κατά τη γνώμη μας, οι ανωτέρω συζητήθηκαν πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα πρέπει να σταθμίζονται σε σχέση με την κλινική εφαρμογή της χρήσης στοχευμένη θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών. θα πρέπει να απαιτείται πρόσθετη πολυκεντρικές τυχαιοποιημένες μελέτες με μεγαλύτερες ομάδες ασθενών πριν από τη θεραπεία συντήρησης με στοχευμένες παραγόντων γίνεται μια ευρέως χρησιμοποιούμενη κλινική επιλογή για τη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 αρχείου. PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0139026.s001

(DOC)

S2 αρχείου. στρατηγική αναζήτησης και επιλογής δίκη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0139026.s002

(DOCX)