Αφηρημένο

Ιστορικό

Η καχεξία είναι ένα από τα πιο εξουθενωτική και απειλητική για τη ζωή πτυχές του καρκίνου. Αντιπροσωπεύει ένα μεταβολικό σύνδρομο επηρεάζει ουσιώδη λειτουργικά κυκλώματα που εμπλέκονται στη ρύθμιση της ομοιόστασης, και περιλαμβάνει ανορεξία, λιπώδους και μυϊκού ιστού σπατάλη. Η ανορεξιογόνων πεπτίδιο α-ΜδΗ πιστεύεται ότι εμπλέκεται κρίσιμα στη φυσιολογική και παθολογική ρύθμιση της πρόσληψης τροφής. Είχε σκεφτεί ότι ο αποκλεισμός της κεντρικής φυσιολογικό στόχο της, η μελανοκορτίνης (MC) -4 υποδοχέα, μπορεί να παρέχει μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική αντι-καχεξία. Αυτή η ιδέα υποστηρίζεται από το γεγονός ότι σε μελέτες σε ζώα, agouti πρωτεΐνη που σχετίζεται με (AGRP), η ενδογενής αγωνιστής αντίστροφος στον υποδοχέα MC-4, βρέθηκε να επηρεάζει δύο τέτοια χαρακτηριστικά της καχεξίας, δηλαδή να αυξήσει την πρόσληψη τροφής και τη μείωση της ενεργειακής δαπανών.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

SNT207707 και SNT209858 είναι δύο που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα, μη πεπτιδικά, χημική σχέση, από του στόματος δραστικός ανταγωνιστές MC-4 υποδοχέα διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Αμφότερες οι ενώσεις βρέθηκαν να αυξάνουν σαφώς την πρόσληψη τροφής σε υγιείς ποντικούς. Επιπλέον, σε ποντικούς υποδορίως εμφυτευμένων με κύτταρα αδενοκαρκινώματος C26, επαναλαμβανόμενη χορήγηση από το στόμα (ξεκινώντας την ημέρα μετά την εμφύτευση του όγκου) του καθενός από τα δύο ενώσεων σχεδόν πλήρως απέτρεψε επαγόμενη όγκου απώλεια βάρους, και μειωμένη απώλεια άλιπης μάζας σώματος και λίπος μάζα.

Συμπεράσματα /σημαντικότητα

σε αντίθεση με την προηγουμένως αναφερθείσα πεπτιδικά και μικρού μορίου MC-4 ανταγωνιστές, οι ενώσεις που περιγράφονται εδώ εργασία από την οδό από του στόματος χορήγηση. Από το στόμα δραστικών ενώσεων μπορεί να προσφέρει ένα σημαντικό πλεονέκτημα για τη θεραπεία των ασθενών με καχεξία

Παράθεση:. Weyermann P, Ντάλμαν R, Magyar J, Anklin C, Hufschmid M, Dubach-Powell J, et al. (2009) από το στόμα Διαθέσιμο Επιλεκτική μελανοκορτίνης-4 με Ανταγωνιστές των Υποδοχέων Τόνωση Τροφίμων πρόσληψη και μείωση του καρκίνου-Induced καχεξία σε ποντίκια. PLoS ONE 4 (3): e4774. doi: 10.1371 /journal.pone.0004774

Επιμέλεια: Cheng-Xin Gong, Πολιτεία της Νέας Υόρκης Ινστιτούτο για την Βασική Έρευνα, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 11 Δεκεμβρίου του 2008? Αποδεκτές: 23, Ιανουαρίου, 2009? Δημοσιεύθηκε: 19 Μαρτίου, 2009

Copyright: © 2009 Weyermann et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Santhera Pharmaceuticals (Ελβετία) Ltd χρηματοδοτήθηκε και ενέκρινε τη δημοσίευση της εργασίας αυτής

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Όλοι οι συγγραφείς έμμισθους υπαλλήλους του Santhera Pharmaceuticals (Ελβετία) Ltd PW, SN, ΜΗ είναι εφευρέτες για τις αιτήσεις που αποτελεί παγκόσμια πατέντα WO2009 /010299A1 και WO2008 /116665A1 κατατέθηκε από Santhera Pharmaceuticals (Ελβετία) AG.

Εισαγωγή

Η καχεξία είναι ένα από τα πιο εξουθενωτική και απειλητική για τη ζωή πτυχές του καρκίνου. Είναι συνδέονται με την ανορεξία, λίπος και σπατάλη του μυϊκού ιστού, και προοδευτικά φθίνουσα ποιότητα ζωής [1]. Η παρουσία της καχεξίας είναι ένας προγνωστικός δείκτης της κακή επιβίωση. Έως και το 80% των ασθενών με καρκίνο αναπτύσσουν καχεξία πριν από το θάνατο, και σε πάνω από 20% όλων των περιπτώσεων καχεξία είναι υπεύθυνη για το θάνατο του ασθενούς [2], [3]. Κατά τη στιγμή της διάγνωσης, περίπου 80% των ασθενών με γαστρεντερικούς καρκίνους και το 60% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα έχουν σημαντική απώλεια βάρους. Σε γενικές γραμμές, οι ασθενείς με συμπαγείς όγκους (με την εξαίρεση του καρκίνου του μαστού) έχουν υψηλότερη συχνότητα της καχεξίας [4]. Η καχεξία είναι ένα προγνωστικό δείκτη κακής έκβασης όχι μόνο για τους ασθενείς με καρκίνο, αλλά και σε διάφορες άλλες χρόνιες ασθένειες [5] – [8].

Παρόλο που η ακριβής φύση των υποκείμενων μηχανισμών παραμένει σε μεγάλο βαθμό άγνωστος, είναι προφανές ότι καχεξία αντιπροσωπεύει ένα μεταβολικό σύνδρομο που προκαλείται από μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ του όγκου και του ξενιστή. Η καχεξία χαρακτηρίζεται από σημαντικές μεταβολικές ανωμαλίες και maladaptations: Τρόφιμα και ως εκ τούτου, η πρόσληψη ενέργειας μειώνεται, αναπαύεται δαπάνη ενέργειας αυξάνεται συχνά και καταβολισμό επιταχύνεται [3]. Η αναδυόμενη άποψη είναι ότι η καχεξία αντιπροσωπεύει την κλινική συνέπεια μιας χρόνιας, συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης και πολλές από τις φυσιολογικές, μεταβολικές, και αλλαγές στη συμπεριφορά της καχεξίας έχουν βρεθεί να ρυθμίζονται σφικτά από κυτοκίνες. Για παράδειγμα, έχουν κυτοκίνες έχουν βρεθεί ότι εμπλέκονται στην εξάντληση των σκελετικών μυών [9], σηματοδοτώντας την σύνθεση των πρωτεϊνών οξείας φάσης [π.χ. 10], η ρύθμιση των ενεργειακών δαπανών [π.χ. 11], και μειωμένη πρόσληψη τροφής [π.χ. 12].

Ένας μηχανισμός με τον οποίο οι κυτοκίνες (και άλλα μόρια που ρυθμίζουν την όρεξη, όπως η λεπτίνη) μπορεί να επάγει την ανορεξία είναι μέσω της ρύθμισης των προ-οπιομελανοκορτίνη (POMC) έκφραση [13]. POMC είναι μια πρόδρομο μόριο για τη σημαντική ενδογενή πεπτίδια όπως αδρενοκορτικοτροπίνης (ACTH), α- και β-ορμόνη διέγερσης μελανοκυττάρων (α-ΜδΗ και β-ΜδΗ), γ-λιποτροπίνη και β-ενδορφίνη, που παράγονται μέσω διάσπασης με ειδικό ιστό ένζυμα. Οι νευρώνες POMC βρίσκονται κυρίως στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου. Οι νευρώνες POMC θεωρείται ότι έχει σημαντικές ρυθμιστικές λειτουργίες της πρόσληψης τροφής και την κατανάλωση ενέργειας. Υποτίθεται ότι αυτά τα αποτελέσματα είναι κατά κύριο λόγο προκαλούνται από α-ΜδΗ, ένα πεπτίδιο 14 αμινοξέων με την αναστολή της όρεξης αποτελέσματα [14].

Άλφα-MSH, ο ενδογενής συνδετήρας στον υποδοχέα MC-4, και άλλων αγωνιστών στον υποδοχέα MC-4 έχουν βρεθεί να αναστέλλουν την πρόσληψη τροφής, αυξάνουν την ενεργειακή δαπάνη και τη μείωση του σωματικού βάρους. Αντιστρόφως, η διατάραξη της μελανοκορτίνης σηματοδότησης με agouti συναφείς πεπτίδιο (AGRP) ή μικρό μόριο MC-4 θεραπεία ανταγωνιστή υποδοχέα ή διαγραφή του υποδοχέα οδήγησε σε αυξημένη πρόσληψη τροφής και μείωση των δαπανών ενέργειας [15] – [18]. Κατά συνέπεια, στο πλαίσιο της δημιουργίας ενός θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς καχεξία είχε σκεφτεί ότι η διακοπή αυτής της οδού σηματοδότησης θα μπορούσε τελικά να μειώσει την πρόοδο της καχεξίας [19], [20].

SNT207707 και SNT207858 είναι τα αποτελέσματα της μια σημαντική προσπάθεια να βρουν την επιλεκτική, ισχυρός και από του στόματος ενεργός ανταγωνιστές MC-4 υποδοχέα. SNT207707 προσδένεται στον υποδοχέα MC-4 με μία συνάφεια των 8 ηΜ και δείχνει μία περισσότερο από 200-πλάσια εκλεκτικότητα έναντι MC-3 και MC-5. SNT207858 είναι 22 ηΜ MC-4 ανταγωνιστής με 170-πλάσια εκλεκτικότητα έναντι MC-3 και 40-πλάσια εκλεκτικότητα έναντι MC-5 [21], [22]. Για να εκτιμηθεί η πιθανή χρησιμότητα αυτών των ενώσεων για την θεραπεία της καχεξίας αξιολογήσαμε οξείες επιδράσεις τους για τη διατροφή κατά τη διάρκεια της φάσης φωτός σε υγιή ποντίκια. Επιπλέον, μελετήσαμε τα αποτελέσματα της επαναλαμβανόμενες θεραπείες στις ενδεχομένως κλινικά σχετικές παραμέτρους σε ένα μοντέλο ποντικού της καχεξίας καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

Γενικά

SNT207707 και SNT207858 συντέθηκαν το Τμήμα Ιατρικής Χημείας στο Santhera Pharmaceuticals (Ελβετία) Ltd Όλα τα ζώα κρατήθηκαν υπό κανονικές συνθήκες εργαστηρίου (21 ± 1 ° C, 40-60% υγρασία) με 12 ώρες φωτός την ημέρα (5:00 – 17:00 h) και ελεύθερη πρόσβαση σε τροφή (2018S Teklad Global, Harlan, CH) και νερό της βρύσης. Όλες οι ενώσεις προσφάτως διαλυθεί και να χορηγηθεί από του στόματος καθετηριασμό στις ενδεικνυόμενες δόσεις σε έναν όγκο 10 ml /kg 10% υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνη (Acros Organics, Geel, ΒΕ) σε 100 mM αλατούχο διάλυμα εκτός αν σημειώνεται διαφορετικά. Συγγενή C26 κύτταρα αδενοκαρκινώματος του παχέος εντέρου (CLS κυττάρων Γραμμή Εξυπηρέτησης, Eppenheim, DE) καλλιεργήθηκαν σε θρεπτικό μέσο χωρίς ορό (Quantum 263? PAA Laboratories, Linz, Α) πριν από την εμφύτευση στα ζώα. Όλα τα πειράματα σε ζώα εγκρίθηκαν από τις κυβερνητικές αρχές (αριθμοί άδεια BL246, BL356).

Φως Φάση πρόσληψης τροφής

ηλικίας έξι εβδομάδων θηλυκά ποντίκια NMRI (RCC Ltd .; Füllinsdorf, CH) ήταν τυχαία αποδίδονται στις διάφορες πειραματικές ομάδες και τους ελέγχους του οχήματος. Αυτοί στεγάστηκαν σε ομάδες των 3 ποντικών ανά κλουβί. Μετά από τουλάχιστον μία εβδομάδα εγκλιματισμού στο πειραματικό δωμάτιο, το βάρος κάθε ζώου καθορίστηκε και η ένωση ή όχημα χορηγήθηκε σε κατάλληλες συγκεντρώσεις 5 ώρες μετά φώτα. Στη συνέχεια, η κατανάλωση τροφίμων από κάθε ομάδα κλωβού καταγράφηκε με ζύγιση της χοάνης τροφής για μια περίοδο 4 ωρών. Η λήψη τροφής προσδιορίστηκε στη συνέχεια ως η διαφορά βάρους χοάνης τροφίμων σε αρχή και στο τέλος των 4 ωρών μετά τη χορήγηση της ένωσης ή του οχήματος. Δεδομένου ότι η ποσότητα των τροφίμων που λαμβάνονται πάνω από 4 ώρες με ενιαία ζώα ήταν κοντά στο όριο ανίχνευσης, αποφασίσαμε να βασίζονται σε μέσες ποσότητες τροφίμων που λαμβάνονται ανά κλουβί (δηλαδή, ανά 3 ποντίκια), σύμφωνα με την οποία κάθε ομάδα θεραπείας αποτελείτο από n = 6 κλουβιά. Οι τιμές μέτρησης από κάθε κλουβί κανονικοποιήθηκαν προς 100 g βάρους σώματος (BW). Προηγούμενα πειράματα έδειξαν μια εξαιρετική συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης τροφής και τη μείωση του βάρους των τροφίμων.

C26 αδενοκαρκίνωμα μοντέλο επαγόμενης καχεξία

(Harlan, The Netherlands) χρησιμοποιήθηκαν ηλικίας έξι εβδομάδων αρσενικούς ποντικούς BALB /c. Τα ζώα ενιαίο περίβλημα και μετά από μια περίοδο προσαρμογής μίας εβδομάδας τυχαία στις πειραματικές ή τον έλεγχο των ομάδων. Για την εμφύτευση του όγκου οι ποντικοί αναισθητοποιήθηκαν με 200 μΙ κεταμίνη /ξυλαζίνη. Περίπου 1 χ 10

6 C26 κύτταρα αιωρούνται σε ρυθμισμένο με φωσφορικό άλας αλατούχο ορό στην συνέχεια εμφυτεύονται μονομερώς στο πλευρό των ποντικών με υποδόρια ένεση. Οι έλεγχοι μη-όγκου υποβλήθηκαν στην ίδια διαδικασία αλλά έλαβε ένεση μόνο PBS (η = 9 ανά ομάδα). Ξεκινώντας από την πρώτη ημέρα μετά την εμφύτευση του όγκου, οι ενώσεις ή το όχημα χορηγήθηκαν από το στόμα σε 5 ml /kg 1-2 ώρες πριν από την έναρξη της φάσης σκότους. Η πρόσληψη τροφής και το σωματικό βάρος καταγράφονταν καθημερινά. Lean και λιπώδους μάζας του κάθε ζώου προσδιορίστηκαν με MRI relaxometry (EchoMRI-500, Echo Medical Systems, Houston, ΤΧ, USA) πριν από τον ενοφθαλμισμό του όγκου (ημέρα 0) και στο τέλος του πειράματος μετά την απομάκρυνση του όγκου (τυπικά ημέρες 15).

συγκεντρώσεις εγκεφάλου και το πλάσμα

in vivo

η

Δώδεκα εβδομάδες ηλικίας αρσενικό CD-1 (Hilltop Lab Animals, ΡΑ, USA) ποντικοί δοσολογήθηκαν με καθετηριασμό είτε με SNT207707 ή SNT207858 στα 60 mg /kg (n = 9 ανά ένωση). Σε 1, 3 και 6 ώρες μετά τη δόση, 3 ποντίκια από κάθε ομάδα ενώσεων υποβλήθηκαν σε ευθανασία με CO

2. Αίμα συλλέχθηκε με καρδιακή παρακέντηση, το πλάσμα απομονώθηκε αμέσως και στη συνέχεια διατηρείται σε ξηρό πάγο μέχρι την ανάλυση. Οι εγκέφαλοι απομακρύνθηκαν, ξεπλύθηκαν με αλατούχο διάλυμα και αποθηκεύεται στους -80 ° C μέχρι την ανάλυση. Επίπεδα της ένωσης προσδιορίστηκαν με HPLC ακολουθούμενη από φασματοσκοπία μάζας (MS /MS). Τομείς κάτω από την καμπύλη (AUC) των επιπέδων στο πλάσμα και τον εγκέφαλο υπολογίστηκαν από τις μετρούμενες επίπεδα σε 1, 3 και 6 ώρες μετά τη δόση. αναλογίες εγκεφάλου /πλάσματος υπολογίζεται στη συνέχεια με βάση τις AUCs. Για να εκτιμηθεί η ακεραιότητα του αίματος-εγκεφάλου, όλα τα ζώα συν-δοσολογήθηκαν με 10 mg /kg ατενολόλη. τα εγκεφαλικά επίπεδα ατενολόλη κοντά ή κάτω από το όριο ανίχνευσης έδειξε ότι το αίμα-εγκεφάλου ήταν άθικτο.

Στατιστικά

Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων συγκρίθηκαν με (επαναλαμβανόμενες) ανάλυση διακύμανσης (ANOVA) με δοκιμασία post hoc του Dunnett όπου εφαρμόζεται. Kaplan-Meier για εμφάνιση καχεξίας χαράχθηκαν με GraphPad Prism και στατιστικά σε σχέση με τη χρήση του τεστ Mantel-Cox. Όλα δοκιμή διεξήχθησαν 2-tailed με α = 0,05. Όλα τα αποτελέσματα δίνονται ως μέσοι όροι ± SEM.

Αποτελέσματα

Φως Φάση πρόσληψης τροφής

Μια ενιαία

υποδόρια

ένεση των 20 mg /kg είτε SNT207707 ή SNT207858 ευδιάκριτα αυξημένη πρόσληψη τροφής από τους ποντικούς (ANOVA ρ SNT207707 έχει IC50 8 ηΜ (δέσμευσης) και 5 ηΜ (λειτουργίας) επί του υποδοχέα MC-4 [21]. Η κατά προσέγγιση συγκέντρωση του εγκεφάλου στον ποντικό υπολογίσθηκε ότι ήταν 580 ηΜ (Πίνακας 1). Κατά συνέπεια, από το σημείο συγκέντρωσης του άποψη τίποτα δεν μιλάει εναντίον ενός κεντρικού αποτέλεσμα. Το ίδιο ισχύει και για SNT207858, δηλαδή η μέγιστη συγκέντρωση στον εγκέφαλο είναι περίπου 110 nM [22], και ως εκ τούτου, λαμβάνοντας υπόψη τις IC50s 22 nM (δεσμευτική) και 11 nM (λειτουργία), πάνω από τη συγκέντρωση που απαιτείται για την κεντρική αποτελέσματα (Πίνακας 1) .

Αντιμετωπίζοντας τις σαφείς επιδράσεις στην πρόσληψη τροφής η επόμενη ερώτηση είναι κατά πόσο αυτές οι επιδράσεις

per se

μπορεί να ευθύνεται για τις παρατηρούμενες επιδράσεις αντι καχεξία. Λαμβάνοντας υπόψη οποιαδήποτε πιθανή ερμηνεία των αποτελεσμάτων μας από την άποψη της ενίσχυσης της όρεξης δράση οδηγεί αμέσως σε σύγκριση του ενεργού εύρος της δόσης στην πρόσληψη τροφής ελαφριά φάση και στο μοντέλο καρκίνο καχεξία. Κατά συνέπεια, μια σημαντική ευεργετική επίδραση στον προκληθέντα καρκίνο πείραμα καχεξία ανιχνεύθηκε στα 30 mg /kg ρ.ο. (Σχήμα 3). Η επίδραση αυτή περιλαμβάνει τη μείωση της απώλειας σωματικού βάρους και τις θετικές επιπτώσεις στην μυϊκή μάζα σώματος και λιπώδους μάζας. Κατά την ίδια δόση, στο πείραμα πρόσληψη τροφής ελαφριά φάση, μόνο μια μικρή τάση (αν τίποτα) προς την αυξημένη πρόσληψη τροφής θα μπορούσε να ανιχνευθεί (Σχήμα 2). Για την υποστήριξη της όρεξης με βάση την ερμηνεία πολλές πτυχές που συμβάλλουν σε μια πιθανή αναντιστοιχία δόση μπορεί να μεγαλώσει. Πρώτον, τα πειράματα πρόσληψης τροφής ελαφρά φάση έγινε με πρότυπο εργαστηριακό στέλεχος μας (NMRI), ενώ, λόγω της ανάγκης για μια συγγενή γραμμή όγκου και το ποντίκι, ποντίκια BALB /c χρησιμοποιήθηκαν για τα πειράματα καρκίνο καχεξίας. Επιπλέον, η ρύθμιση της κατανάλωσης τροφής βασίζεται σε μια εξαιρετικά πολύπλοκη, υψηλής διασταύρωσης δίκτυο που περιλαμβάνει τον εγκέφαλο, αυτόνομο νευρικό σύστημα, γαστρεντερικό σωλήνα, και λιπώδεις ιστούς που περιλαμβάνουν μια ποικιλία από νευροδιαβιβαστές, ορμόνες και πεπτίδια [30] – [32 ]. Η καχεξία είναι το αποτέλεσμα μια βαθιά λειτουργική διαταραχή των δικτύων αυτών? πιθανώς με προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες (βλέπε παραπάνω). Κατά συνέπεια, τα αποτελέσματα του φαρμάκου τοποθετείται πάνω από μια ριζικά διαφορετική δραστηριότητα υπόβαθρο και, συνεπώς, ακόμη πιο βαθιές αλλαγές, χωρίς να περιορίζονται σε αλλαγές στην ευαισθησία προς ενώσεις, θα μπορούσε να αναμένεται.

Μια σημαντική πτυχή, μιλώντας κατά την ερμηνεία αποκλειστικά στην όρους ένα εξάρτημα όρεξης είναι το γεγονός ότι οι μετρήσεις της πρόσληψης τροφής σε πειράματα καρκίνο καχεξία μας παρέχονται μη πειστικά αποτελέσματα, δηλαδή η κατανάλωση τροφής ήταν εξαιρετικά μεταβλητά μεταξύ των ημερών του πειράματος και χωρίς σαφή επίδραση στην αυξημένη πρόσληψη τροφής θα μπορούσε να αναγνωριστεί (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται) . Επιπλέον, δεν υπάρχει καμία αμφιβολία ότι οι φυσιολογικές αλλαγές στην καχεξία δεν αφορούν μόνο την έλλειψη όρεξης. Η καχεκτική ασθενής είναι σαφώς διαφορετική σε σχέση με την μεταβολική προσαρμογές. Σε υγιή άτομα, η θερμιδική στέρηση προκαλεί φυσιολογικές προσαρμογές για την εξοικονόμηση ενέργειας και την προστασία των ιστών. Αντίθετα, ασθενείς με καρκίνο δείχνουν δυσπροσαρμοστικές απαντήσεις με αποτέλεσμα ακατάλληλες υψηλές ενεργειακές δαπάνες παρά τη χαμηλή θερμιδική πρόσληψη [3]. Κατά συνέπεια, οι θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν σε δύο, η αύξηση της πρόσληψης τροφής και μείωση της ενεργειακής δαπάνης που αναμένεται να είναι θεραπευτικά ανώτερη από τις προσεγγίσεις που στοχεύουν αποκλειστικά στην πρόσληψη τροφής. Αυτή η ιδιαίτερη πτυχή θα μπορούσε να κάνει η προσέγγιση ανταγωνιστής του υποδοχέα MC-4 θεραπευτικώς πιο πολλά υποσχόμενη επειδή οι συνέπειες μιας αλληλεπίδρασης με το σηματοδοτικό μονοπάτι της μελανοκορτίνης αναμένεται να έχει συνέπειες ευρύτερη από μια απλή ρύθμιση της όρεξης. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, α-MSH, ο ενδογενής συνδέτης αγωνιστική σε αυτόν τον υποδοχέα βρέθηκε να έχει μια διπλή δράση, δηλαδή να μειώσουν την πρόσληψη τροφής [14] και επίσης να αυξήσει την ενεργειακή δαπάνη [33]. Με τη σειρά του, agouti σχετική πρωτεΐνη, η ενδογενής αντίστροφος αγωνιστής στον υποδοχέα αυτό παρατηρήθηκε να εμποδίσει τον υποδοχέα MC-4 και αντιστρόφως προς τη δράση του α-ΜδΗ, αύξηση της πρόσληψης τροφής και τη μείωση της ενεργειακής δαπάνης [34]. Συνεπώς, μέσω του υποδοχέα MC-4, δύο βασικές πτυχές της καχεξίας μπορεί ενδεχομένως να θεραπευθεί και οι αντι-καχεκτικό αποτελέσματα των ενώσεων μας στο μοντέλο καρκίνου του C26 θα μπορούσε να βασίζεται σε τέτοια αποτελέσματα συνδυασμού. Έτσι, στο μέλλον τα πειράματα, τα αποτελέσματα σχετικά με την ενεργειακή δαπάνη πρέπει να δείξει πειραματικά, για παράδειγμα, με έμμεση θερμιδομετρία

Ακόμα κι αν τα αποτελέσματά μας είναι απολύτως σύμφωνη με τη βιβλιογραφία, υπάρχει μία σημαντική διαφορά:. Σε αντίθεση με τα παραπάνω αναφερθέντα πειράματα με πεπτιδικά και μικρό μόριο MC-4 ανταγωνιστές, οι ενώσεις που περιγράφονται εδώ εργάζονται από την οδό από του στόματος χορήγηση. Υπό το φως της φροντίδας του ασθενούς, από το στόμα δραστικών ενώσεων μπορεί να προσφέρει ένα σημαντικό πλεονέκτημα. Επιπλέον, θα πρέπει να σημειωθεί ότι SNT207707 και SNT207858 αντιπροσωπεύουν δύο διαφορετικές, κατηγορίες χημικά άσχετη ένωση, MC-4 αποκλεισμός των υποδοχέων που είναι ο μόνος κοινός παρονομαστής.

Ευχαριστίες

Συστήματα Απορρόφησης ευχαριστήσουμε (Exton , ΡΑ) για τον προσδιορισμό των επιπέδων του εγκεφάλου και στο πλάσμα των ενώσεων μας, και DL. Σήματα για την ανάγνωση και το σχολιασμό σε μια παλαιότερη έκδοση του χειρογράφου.