Αφηρημένο

Σκοπός

πεγκυλιωμένα λιποσώματα είναι σημαντικό φορείς φαρμάκου που μπορεί να παθητικά στοχεύουν όγκου με αυξημένη διαπερατότητα και διατήρηση (EPR) επίδραση σε νεόπλασμα βλάβες. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι το φορτίο του όγκου καθορίζει την πρόσληψη του όγκου, καθώς επίσης και την ανταπόκριση του όγκου, στη θεραπεία του καρκίνου με πεγκυλιωμένη λιποσωμική φάρμακα σε tk-Luc μοντέλο C26 /παχέος εντέρου καρκίνωμα φέρει το ποντίκι.

Μέθοδοι

Κενό πεγκυλιωμένα λιποσώματα (NanoX) και αυτών ενθυλακωμένα με VNB (NanoVNB) επισημάνθηκαν με In-111 για να ληφθεί InNanoX και InVNBL σε υψηλή απόδοση επισήμανσης και η ραδιοχημική καθαρότητα (όλα & gt? 90%). BALB /c ποντίκια που φέρουν είτε μικρό (58,4 ± 8,0 mm

3) ή μεγάλα (102,4 ± 22,0 mm

3) C26 /tk-Luc όγκων στη δεξιά ραχιαία πλευρά χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως με NanoVNB, InNanoX, InVNBL, ή NanoX ως έλεγχο, κάθε 7 ημέρες για 3 φορές. Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα εκτιμήθηκε με απώλεια σωματικού βάρους, η αναστολή της ανάπτυξης του όγκου (χρησιμοποιώντας καλίμπρες και απεικόνιση βιοφωταύγειας) και κλάσμα επιβίωσης. Η σπινθηρογραφική απεικόνιση του όγκου ποντικού πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία.

Αποτελέσματα

Η μελέτη βιοκατανομής του InVNBL αποκάλυψε μια σαφή αντίστροφη συσχέτιση (

r

2 = 0.9336 ) μεταξύ της πρόσληψης όγκου και του όγκου μάζας κυμαίνονταν 27,6 έως 623,9 mg. Και τα τρία λιποσωμικών φαρμάκων έδειξαν καλύτερη θεραπευτική αποτελεσματικότητα σε ποντίκια με μικρό όγκο από ό, τι σε ποντικούς μεγάλης όγκου. ποντίκια που φέρουν όγκο σε επεξεργασία με InVNBL (συνδυασμός φαρμάκου) έδειξε ότι το μεγαλύτερο ποσοστό αναστολής της ανάπτυξης όγκων και της επιβίωσης κλάσματος σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με NanoVNB (μόνο chemodrug) και InNanoX (ραδιονουκλίδιο μόνο). Ειδικά στόχευση του όγκου και αύξησε σημαντικά την πρόσληψη του όγκου μετά από περιοδική θεραπεία με InVNBL αποδείχθηκαν από σπινθηρογραφική απεικόνιση, ειδικά σε ποντίκια που φέρουν μικρούς όγκους.

Συμπέρασμα

Οι σημαντικές διαφορές στα αποτελέσματα της θεραπείας του καρκίνου και της μοριακής απεικόνισης μεταξύ των ζώων που φέρουν μικρών και μεγάλων όγκων αποκάλυψε ότι το φορτίο του όγκου είναι ένα κρίσιμο και διακριτική παράγοντας στη θεραπεία του καρκίνου με τη χρήση πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή φάρμακα

Παράθεση:. Lin YY, Kao HW, Li JJ, Hwang JJ, Tseng YL, Λιν WJ, et al. (2013) Tumor Βάρος συνομιλίες στη θεραπεία του καρκίνου με πεγκυλιωμένη λιποσωματική τα ναρκωτικά. PLoS ONE 8 (5): e63078. doi: 10.1371 /journal.pone.0063078

Επιμέλεια: Chin-Tu Chen, Το Πανεπιστήμιο του Σικάγο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 25 Γενάρη του 2013? Αποδεκτές: 28 Μαρτίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: May 10, 2013

Copyright: © 2013 Lin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Σύστημα Υγείας Ερευνητικά Ινστιτούτα (Miaoli, Ταϊβάν, ROC) (97A1-NMPP01-007) και το Υπουργείο Υγείας, Taipei City κυβέρνηση (99001-62-034 και 10001-62-013). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Yun-Long Τσενγκ απασχολείται από την Ταϊβάν Liposome Company, του οποίου η εταιρεία επίσης NanoX και NanoVNB για αυτή τη μελέτη. NanoX και NanoVNB είναι προϊόντα της Ταϊβάν Liposome Company. Δεν υπάρχουν περαιτέρω διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα προϊόντα για την ανάπτυξη ή την εμπορία προϊόντων που να δηλώνουν. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Τα συμβατικά αντικαρκινικά φάρμακα παρουσίασαν πολλές αρνητικές επιπτώσεις που προκύπτουν από συστημική τοξικότητα ή μη ειδική παρακράτηση φυσιολογικούς ιστούς. Λιπιδικά νανοσωματίδια με βάση έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως σαν παράγοντες παροχής φαρμάκου για μικρό μόριο αντικαρκινικά φάρμακα για τη βελτίωση του φαρμακοκινητικού προφίλ και η θεραπευτική αποτελεσματικότητα [1]. Τα λιποσώματα είναι αυτο-συναρμολόγηση κολλοειδή σωματίδια που αποτελούνται από μεμβράνες λιπιδίων διπλής στιβάδας που περικλείουν ένα μικρό όγκο υδατικού μέσου για ενθυλάκωση φαρμάκου [2]. Η ανάπτυξη των επιφανειακά τροποποιημένων λιποσωμάτων κατά την τελευταία δεκαετία αναζωπυρώθηκε το ενδιαφέρον κλινική εφαρμογή για τη θεραπεία του καρκίνου. Επίστρωση λιποσωμάτων με υδρόφιλα πολυμερή όπως πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) τους δίνει μια μορφή στερεοχημικής φράγμα ενάντια αλληλεπιδράσεις με πρωτεΐνες του πλάσματος, όπως οψονίνες και των λιποπρωτεϊνών [3]. Ενσωμάτωση ΡΕΘ λιποειδών εντός των λιποσωμάτων αναστέλλει επίσης την ενεργοποίηση λιποσωμάτων που προκαλείται από συμπλήρωμα [4] και διαφεύγει τη σύλληψη από το σύστημα μονοπύρηνων φαγοκυττάρων [5]. Κατά συνέπεια, πεγκυλιωμένα λιποσώματα παραμένουν στην κυκλοφορία για παρατεταμένες περιόδους, με τον τρόπο αυτό παρέχει στον εγκλωβισμένο μέσα το φαρμακοκινητικό προφίλ του μεταφορέα λιπιδίων και όχι εκείνη της ελεύθερης φαρμάκων [6].

πεγκυλιωμένα λιποσώματα είναι ικανά να μεταφέρουν τα ναρκωτικά και την παροχή παθητικής στόχευση σε όγκους με αυξημένη διαπερατότητα και διατήρηση (EPR) επίδραση μέσα από τις διαρροές αγγειώσεις του όγκου [1], [7]. Ωστόσο, ορισμένες φυσιολογικές εμπόδια περιόρισε την παροχή μακρομορίων να όγκου, όπως ετερογενής ροή του αίματος, αυξημένη όγκου ρευστού διάμεση πίεση και μεγάλες αποστάσεις μεταφοράς στο διάμεσο όγκο [8]. Beaney

et al.

Έδειξε ότι ο όγκος αγγειακές ένταση αυξάνεται στα πρώτα στάδια της ανάπτυξης του όγκου, ενώ μειώνεται καθώς όγκος μεγαλώνει [9]. Οι νεκρωτικές περιοχές γίνονται διεύρυνση και η μέση ταχύτητα ροής του αίματος μειώνεται σε ένα μεγάλο όγκο. Η αυξημένη πίεση ενδιάμεσου υγρού σε ένα μεγάλο όγκο μείωσε επίσης την transvascular παροχή μακρομορίων [10]. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να μειώσει την εξαγγείωση των λιποσωμάτων και να οδηγήσει σε κακή θεραπευτική αποτελεσματικότητα ενός μεγάλου όγκου.

Η βινορελβίνη (VNB) είναι ένα ημι-συνθετικό αλκαλοειδές βίνκα (5′-νορ-ανυδρο-βινβλαστίνη) που διαφέρει από τους άλλους με μια υποκατάσταση της μονάδας catharantine προς το μόριο [11]. Τα αλκαλοειδή της βίνκα είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων μέσω της διακοπής των μικροσωληναρίων με αναστρέψιμη σύνδεση προς τουμπουλίνη, η οποία οδηγεί σε μιτωτική άτρακτο διάλυση και μετάφαση σύλληψης σε διαιρούμενα κύτταρα [12]. VNB έχει ένα ευνοϊκό προφίλ τοξικότητας και δραστικότητα έναντι ενός ευρέος φάσματος ανθρώπινων κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένων των μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο των ωοθηκών, και οισοφαγικό καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων [13], [14], [15]. In-111, ένα ραδιονουκλίδιο που χρησιμοποιείται συνήθως για σπινθηρογραφική απεικόνιση (t

1/2 2.81 Σχέση τιμής απόδοσης ημέρες, 172 και 247 φωτόνια keV εκπομπών), μπορούν να εκπέμπουν κατά μέσο όρο 14,7 Auger ηλεκτρόνια ανά αποσύνθεση [16]. Auger ηλεκτρόνια εκπομπής ραδιονουκλίδια είναι ιδιαίτερα τοξικές για τα κύτταρα, όταν εσωτερικοποιηθεί μέσα στο κυτταρόπλασμα, ειδικά αν ενσωματώνεται σε DNA, μπορεί να προκαλέσει βλάβη των χρωμοσωμάτων και έχουν προταθεί ως παράγοντες κατά του όγκου [17], [18], [19], [20].

σε αυτή τη μελέτη, έχουμε ως στόχο να αξιολογήσει την επίδραση του μεγέθους του όγκου με τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα μετά από θεραπεία με

111In ραδιονουκλεϊδίων ή /και VNB chemodrug-έγκλειστα πεγκυλιωμένα λιποσώματα σε C26 /tk-Luc παχέος εντέρου καρκίνωμα φέρουσα μοντέλο ποντικού. Η ενδοφλέβια χορήγηση του όγκου των υστέρων πρόσληψη InVNBL σε ποντίκια που φέρουν διάφορα μεγέθη των όγκων διερευνήθηκε. NanoX (πεγκυλιωμένα λιποσώματα όχημα, ως μάρτυρας) και τρία είδη των λιποσωμικών φαρμάκων, NanoVNB (NanoX έγκλειστα με VNB για χημειοθεραπεία), InNanoX (NanoX που περιέχει-111 για θεραπεία με ραδιονουκλίδια) και InVNBL (NanoX μεταφέρουν τόσο VNB και In-111 για συνδυασμό θεραπεία), χρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία ποντίκια που φέρουν διαφορετικά μεγέθη C26 καρκινώματος του παχέος εντέρου /tk-Luc. Εξετάστηκε η επίδραση του φορτίου του όγκου στη θεραπεία των όγκων με διάφορα λιποσωμικών φαρμάκων. Η σπινθηρογραφική απεικόνιση των ποντικών μετά από αγωγή με InNanoX και InVNBL πραγματοποιήθηκε επίσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Υλικά και Μέθοδοι

δήλωση Ηθική της εργασίας των ζώων

Η μελέτη ζώων ήταν πραγματοποιούνται αυστηρά σύμφωνα με τις συστάσεις στον οδηγό για τη Φροντίδα και Χρήση των ζώων Εργαστηρίου του Εθνικού Κέντρου Εργαστήριο ζώων. Το πρωτόκολλο εγκρίθηκε από την Επιτροπή Θεσμικών Ζωικά Φροντίδα και Χρήση του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Yang-Ming, Ταϊβάν. (Άδειες Αριθμός: 980818 και 991208). Οι μελέτες απεικόνισης διεξήχθησαν υπό 1-3% αναισθησία με ισοφλουράνιο. Όλα τα ζώα θανατώθηκαν με νάρκωση διοξείδιο του άνθρακα, και όλες οι προσπάθειες έγιναν για να ελαχιστοποιήσουν την ταλαιπωρία.

Υλικά