Αφηρημένο

Ιστορικό «Αν η απάντηση ήταν ναι, ο συμμετέχων ζητήθηκε να καταγράψουν πόσο συχνά πήραν το καθένα από τα ακόλουθα φάρμακα:» ασπιρίνη «,» η παρακεταμόλη «,» ιβουπροφαίνη «, ή» Άλλα αναλγητικά ». Η τελευταία κατηγορία περιλαμβάνονται σκευάσματα ΜΣΑΦ εκτός από ασπιρίνη και η ιβουπροφαίνη. Βασισμένο σε όλα τα αρχεία, που έχουν ταξινομηθεί άτομα της μελέτης ανάλογα με τη χρήση του «κάθε ΜΣΑΦ» (≥ 2 χάπια το μήνα κατά τη διάρκεια ενός έτους) κατά την έναρξη.

Γονοτυπικές

Buffy προετοιμασίες παλτό αποθηκεύτηκαν στους μείον 150 ° C μέχρι τη χρήση. DNA εκχυλίστηκε όπως περιγράφεται [25]. Το DNA ήταν ο γονότυπος από KBioscience (KBioscience, Hoddesdon, Ηνωμένο Βασίλειο) με τη δοκιμασία KASP ™ του γονότυπου που βασίζεται στην PCR. (https://www.lgcgenomics.com/). Επιλέχθηκαν ένα πολυμορφισμό δείκτη, η

IL10

C-rs3024505-T, και 8 λειτουργικών πολυμορφισμών?

IL10

C-592α (rs1800872),

IL1B

C-3737T (rs4848306), G-1464 C (rs1143623), T-31C (rs1143627) και

PTGS2

( κωδικοποιεί COX-2) Α-1195G (rs689466), G-765c (rs20417), και T8473C (rs5275).

IL1B

T-31C (rs1143627) [18],

PTGS2

(κωδικοποιεί COX-2) Α-1195G (rs689466), G-765c (rs20417), και T8473C (rs5275) [ ,,,0],3] ήταν αποφασισμένη και αναφέρθηκαν προηγουμένως για ένα υποσύνολο της ομάδας μελέτης. Επιπλέον, όλα τα τρία SNPs στο IL1B προσδιορίστηκαν για ολόκληρη την ομάδα σύγκρισης ανεξάρτητα από την παρούσα εργασία και έχουν αναφερθεί στο παρελθόν [26]. Για την επιβεβαίωση της αναπαραγωγιμότητας, προσδιορισμό του γονότυπου επαναλήφθηκε για το 10% των δειγμάτων αποδίδοντας 100% ταυτότητα.

Στατιστική Ανάλυση

Απόκλιση από την ισορροπία Hardy-Weinberg αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα τετράγωνο τεστ Chi.

αναλογίες Συχνότητα ποσοστό (IRR) και 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (95% CI) υπολογίστηκαν σύμφωνα με τις αρχές για την ανάλυση των μελετών περιπτώσεων, κοόρτης χρησιμοποιώντας μια un-σταθμισμένη προσέγγιση [27]. Ηλικία χρησιμοποιήθηκε ως ο χρόνος κλίμακα στα μοντέλα παλινδρόμησης Cox. Έλεγχοι υποθέσεων και διαστήματα εμπιστοσύνης βασίστηκαν σε δοκιμές Wald, χρησιμοποιώντας την ανθεκτική εκτίμηση του πίνακα διακύμανσης-συνδιακύμανσης των παραμέτρων παλινδρόμησης στα μοντέλα Cox παλινδρόμησης [28] όπως περιγράφηκε προηγουμένως [3,5,17,18,29-34].

Όλα τα μοντέλα προσαρμόστηκαν για αρχικές τιμές των υπόπτων παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του παχέος εντέρου, όπως ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) (kg /m

2, η συνεχής), ΜΣΑΦ (ναι /όχι), χρήση ορμονών θεραπεία υποκατάστασης (HRT) (μεταξύ των γυναικών ποτέ /το παρελθόν /ρεύμα,), το κάπνισμα (ποτέ /το παρελθόν /ρεύμα), πρόσληψη διαιτητικών ινών (g /ημέρα, συνεχής), και το κόκκινο κρέας και τα επεξεργασμένα κρέατα (g /ημέρα, η συνεχής ). Δημητριακά, φυτικές ίνες, φρούτα και λαχανικά επίσης εισαχθεί γραμμικά. Όλες οι αναλύσεις στρωματοποιήθηκαν ανάλογα με το φύλο, έτσι ώστε οι βασικές (υποκείμενα) κίνδυνοι ήταν φύλο. Για όλους τους πολυμορφισμούς, IRR υπολογίστηκε ξεχωριστά για ομόζυγα και ετερόζυγα φορείς παραλλαγή αλληλόμορφου. Για όλα τα SNPs εκτός από

PTGS2

Α-1195G, όλοι οι αερομεταφορείς παραλλαγή αλληλόμορφου στη συνέχεια ομαδοποιούνται για την αλληλεπίδραση αναλύσεις αφού δεν παρατηρήθηκαν υπολειπόμενο αποτελέσματα. Για

PTGS2

Α-1195G, ένα υπολειπόμενο λειτουργία χρησιμοποιήθηκε στις επόμενες αναλύσεις.

απλότυποι του

PTGS2

και

IL1B

είχαν συναχθεί το χέρι ως ολοκληρωμένα στο παρελθόν [3,35,36].

Για τα διαφορετικά γονίδια, μελετήσαμε τις πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των πολυμορφισμών και πρόσληψη κρέατος, φυτικές ίνες, δημητριακά, ψάρια, φρούτα και λαχανικά, το κάπνισμα και τη χρήση ΜΣΑΦ με τη χρήση του δοκιμή λόγου πιθανοτήτων [3,14,32,35-37].

Σε ένα άλλο σύνολο της αλληλεπίδρασης αναλύσεων μεταξύ των πολυμορφισμών και της διαιτητικής πρόσληψης υποδιαιρείται σε τριτημόρια, διαιτητική πρόσληψη είχε εγγραφεί ως κατηγορική μεταβλητή. Τριτημόριο cut-σημεία με βάση την εμπειρική κατανομή μεταξύ των περιπτώσεων. Οι πιθανές αλληλεπιδράσεις μελετήθηκαν με τη χρήση της δοκιμής λόγου πιθανότητας.

Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση R έκδοση 2,15 έως 1 (R πυρήνα της ομάδας, 2013) [38]. Ένα p & lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική.

Ηθική Δήλωση

Όλοι οι συμμετέχοντες έδωσαν λεκτική και γραπτή συγκατάθεση. Η μελέτη διατροφή, τον καρκίνο και την υγεία εγκρίθηκε από την Εθνική Επιτροπή για την Υγεία Έρευνας Ηθικής (nr περιοδικό. (KF) 01-345 /93) και η Υπηρεσία Προστασίας Δεδομένων της Δανίας.

Αποτελέσματα

τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης και παράγοντες κινδύνου για CRC φαίνονται στον πίνακα 1. Η κατανομή γονότυπων των πολυμορφισμών στην υπο-ομάδα δεν αποκλίνει από την ισορροπία Hardy-Weinberg (τα αποτελέσματα δεν φαίνονται). Η συχνότητα παραλλαγή αλληλόμορφου στην υπο-ομάδα ήταν για

IL10

C-592α 0,22, rs3024505 0.17,

IL1B

C-3737T 0.43, G-1464 C 0,27, T-31C 0,33 και

PTGS2

Α-1195G 0.19, G-765c 0.15 και T8473C 0,34, αντίστοιχα.

Η Θήκες

Η Υπο-ομάδα

δοκιμής για διαφορά

Η Όχι .

διάμεσες

Η αρ

διάμεσες

p-value

(%) (5-95% εκατοστημόρια) (%) (5-95% εκατοστημόρια) Σύνολο 970 (100 ) 1789 (100) Sex0.13 Men547 (56) 954 (53) Women423 (44) 835 (47) Ηλικία κατά την ένταξη (

χρόνια

) 58 (51-64) 56 (50-64) & lt? 1ε-16BMI (

kg /m

2

) 26,3 (20,7 – 34,3) 25,6 (20,5 – 33,0) πρόσληψη 0.001Food (

g /ημέρα

) αλκοόλ

1 14,0 (0,5 έως 69,9) 13,5 (0,7 έως 65,4) 0,23 φυτικές ίνες 20,0 (10,6 – 32,8) 20,6 (10,8 – 34,2) 0.01 Κόκκινο και επεξεργασία meat113 (47-233) 109 (42-236 ) 0.03Smoking status0.07 Never286 (30) 603 (34) Past301 (31) 518 (29) Current383 (40) 667 (37) NSAID use0.65 No699 (70) 1218 (69) Yes293 (30) 557 (31) χρήση HRT μεταξύ των γυναικών

20.01 Never258 (61) 437 (52) Past55 (13) 132 (16) Current110 (26) 266 (32) Πίνακας 1. Αρχικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης που έχουν επιλεγεί για την διατροφή, τον καρκίνο και υγεία ομάδα.

1 μεταξύ τρέχουσα πότες

2 ποσοστά μεταξύ των γυναικών περιπτώσεις /μέλη της ομάδας σύγκρισης CSV Λήψη CSV

Σύλλογοι μεταξύ πολυμορφισμών και CRC

IL1B

C-3737T παραλλαγή φορείς αλληλόμορφου διέτρεχαν μειωμένο κίνδυνο CRC και τα G-1464 C φορείς παραλλαγή αλληλόμορφου ήταν σε υψηλότερο κίνδυνο CRC σε σύγκριση με τις ομόζυγων φορέων άγριου τύπου γονότυπο (ρ = 0,02 και ρ = 0,02, αντίστοιχα) (Πίνακας 2). αναλύσεις απλότυπος αποκάλυψε ότι το

IL1B

συνδυασμούς απλότυπος η οποία περιελάμβανε την απλότυπος CCC (C-3737T, G-1464 C, T-31C) συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο CRC σε σύγκριση με την αναφορά TGT /TGT απλότυπος (Πίνακας S1 ). Ωστόσο, μόνο ο συνδυασμός απλότυπος CCC /CGT ήταν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο του CRC (p = 0.02). Φορείς ενός αντιγράφου του ΚΤΚ απλότυπος είχε IRR 1,20 (p = 0.04) και φορείς των δύο απλοτύπων CCC είχε IRR 1,29 (p = 0.12) (ομάδα αναφοράς: όχι CCC απλότυπος) (Πίνακας 3). Φορείς ενός αντιγράφου του απλότυπος TGT είχε IRR 0,82 (p = 0.04) και φορείς δύο αντιγράφων TGT είχε IRR 0,79 (p = 0,05) (Πίνακας 3).

N

case

N

sub-cohort

Crude

a

Adjusted

b

P-value

c

IRR

(95%CI)

IRR

(95%CI)

IL10

C-592A

CC

596

1072

1.00

1.00

AC2975800.92(0.78-1.10)0.92(0.77-1.10)0.38AA56961.02(0.71-1.45)1.00(0.70-1.44)0.98AC-AA3536760.94(0.79-1.11)0.93(0.79-1.11)0.44

IL10

rs3024505CC64812001.001.00CT2635110.97(0.81-1.16)0.98(0.82-1.18)0.87TT34541.03(0.66-1.63)0.99(0.62-1.58)0.96CT-TT2975650.98(0.82-1.16)0.98(0.83-1.17)0.87

IL1B

C-3737TCC3365601.001.00CT4338350.84(0.70-1.01)0.82(0.68-0.99)0.04TT1723510.79(0.63-1.00)0.79(0.63-1.01)0.06CT-TT60511860.83(0.70-0.98)0.81(0.68-0.97)0.02

IL1B

G-1464CGG4549251.001.00CG4086831.21(1.02-1.43)1.21(1.02-1.44)0.03CC841411.26(0.93-1.71)1.30(0.95-1.77)0.10CG-CC4928241.21(1.03-1.43)1.22(1.04-1.44)0.02

IL1B

T-31CTT3897731.001.00TC4407791.10(0.93-1.31)1.11(0.93-1.32)0.26CC1172041.22(0.94-1.59)1.22(0.93-1.59)0.16TC-CC5579831.13(0.96-1.33)1.13(0.95-1.33)0.16

PTGS2

A-1195GAA58711261.001.00AG3135601.06(0.89-1.27)1.07(0.90-1.28)0.43GG47611.41(0.94-2.11)1.46(0.97-2.20)0.07AA-AG vs GG

d90016861.38 (0,93 – 2,05) 1,42 (0,95 – 2,14) 0,09

PTGS2

G-765CGG70112561.001.00GC2134350.90(0.74-1.09)0.86(0.71-1.05)0.14CC22430.91(0.54-1.54)0.96(0.56-1.63)0.88GC-CC2354780.90(0.75-1.08)0.87(0.72-1.05)0.15

PTGS2

T8473CTT4307201.001.00CT4048150.86(0.72-1.02)0.84(0.71-1.01)0.06CC972030.77(0.59-1.02)0.75(0.57-0.99)0.04CT-CC50110180.84(0.71-0.99)0.82(0.70-0.97)0.02Table 2. αναλογίες ποσοστό Επίπτωση και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης για τις μελετηθεί πολυμορφισμούς γονιδίων στη μελέτη διατροφή, τον καρκίνο και την υγεία.

α Προσαρμοσμένα για το φύλο και την ηλικία

b Επιπλέον, προσαρμοσμένο για το κάπνισμα, το αλκοόλ, κατάσταση HRT (μόνο για γυναίκες), ο ΔΜΣ, η χρήση των ΜΣΑΦ, και την πρόσληψη του κόκκινου και επεξεργασμένου κρέατος, και φυτικές ίνες

c P-value για τις προσαρμοστεί εκτιμήσεις

δ ΑΑ και AG έναντι GG. CSV Λήψη CSV

Copy

N

cases

N

subcohort

IRR

a

(95%CI)

IRR

b

(95%CI)

P-value

c

IL1B

TGT0 3305631114248400,84 (0.70-1.01) 0,82 (0.68-0.99) 0.03521683530.78 (0.62-0.99) 0,79 (0.62-1.00) 0.051CCC0 4449291113976881.201.02-1.43)1.20(1.01-1.43)0.0402811391.25(0.92-1.70)1.29(0.94-1.76)0.116

PTGS2

GGT0 56011041112965591,05 (0.88-1.25) 1,06 (0.89-1.27) 0.514246571.58 (1.04-2.38) 1,62 (1.06-2.47) 0.024AGT0 14426711157311101,01 (0.80-1.27) 1,01 (0.80-1.27) 0.95221853431.05 (0.80-1.39) 1,05 ( 0,79 έως 1,39) 0.750Table 3. εκτιμήσεις κινδύνου για το

IL1B

και

PTGS2

απλοτύπων σε σχέση με τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου

απλότυπου σειρά:.

IL1B

: C -3737T, G-1464 C, T-31C PTGS2:. α-1195G, G-765c, T8473C

α Προσαρμοσμένα για το φύλο και την ηλικία

b Επιπλέον, προσαρμοσμένο για το κάπνισμα, το αλκοόλ, την κατάσταση HRT (μόνο γυναίκες ), BMI, πρόσληψη κόκκινου και επεξεργασμένου κρέατος, και φυτικές ίνες

c P-τιμή για την προσαρμοσμένη κίνδυνο εκτιμά CSV Λήψη CSV

Οι μεταφορείς της υψηλής δραστικότητας της COX-2

PTGS2

αλληλόμορφο παραλλαγή T8473C ήταν σε χαμηλότερο κίνδυνο CRC και ομόζυγη φορείς της δραστηριότητας χαμηλής COX-2

PTGS2

Α-1195G παραλλαγή G-αλληλόμορφο ήταν σε οριακά υψηλότερο κίνδυνο CRC από το ομόζυγο άγριου τύπου γονότυπο (p = 0,02 και p = 0,07 , αντίστοιχα) (Πίνακας 2). Επιπλέον, φορείς του συνδυασμού απλότυπου που περιλάμβανε τα δύο αντίγραφα της παραλλαγής αλληλομόρφων Α-1195G (GGT /GGT), είχαν αυξημένο κίνδυνο CRC (p = 0.09) σε σύγκριση με την αναφορά

PTGS2

AGT /AGT (Α-1195G, G-765c, T8473C) συνδυασμό απλότυπος (Πίνακας S1). Σε μια ξεχωριστή ανάλυση, φορείς ενός αντιγράφου GGT είχε IRR 1.06 (p = 0.51), ενώ φορείς δύο αντιγράφων είχαν μια IRR των 1,62 σε σύγκριση με όλους τους μη φορείς του απλότυπος (p = 0,02) (Πίνακας 3).

Σε περίπτωση που δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις υπολειπόμενο, παραλλαγή γονότυπους συνδυάστηκαν στην ανάλυση της αλληλεπίδρασης για να μεγιστοποιηθεί η στατιστική ισχύς. Ένα υπολειπόμενο επίδραση βρέθηκε για

PTGS2

Α-1195G και, κατά συνέπεια, AA και φορείς AG ομαδοποιήθηκαν σε σχέση με GG φορείς.

γονιδίων-περιβάλλοντος αναλύσεις

Κρέας.

IL10

rs3024505 φορείς παραλλαγή ήταν κατά 6% αυξημένο κίνδυνο CRC ανά 25 g κόκκινο και επεξεργασμένο κρέας ανά ημέρα (95% CI: 1,00 – 1,11), ενώ η ομόζυγη φορείς άγριου τύπου ήταν χωρίς κίνδυνο από την κατανάλωση κρέατος (P-value για την αλληλεπίδραση (P

int) = 0.04) (Πίνακας 4). Τα ευρήματα αυτά υποστηρίζονται από τις αναλύσεις τριτημόριο (Πίνακας S2).

IL10

φορείς παραλλαγή rs3024505 ήταν στο 1,50 αυξημένο κίνδυνο από την υψηλή κατανάλωση κρέατος σε σύγκριση με ομόζυγο φορείς άγριου τύπου με χαμηλή πρόσληψη κρέατος (95% CI: 01.09 – 02.06, P

int=0.02).

IRR

a

(95%CI)

IRR

b

(95%CI)

P-value

IRR

a

(95%CI)

IRR

b

(95%CI)

P-value

IRR

a

(95%CI)

IRR

b

(95%CI)

P-value

c

Red και επεξεργασμένο κρέας ανά 25 g /ημέρα

Τα ψάρια ανά 25 g /ημέρα

Διαιτητικά δημητριακών ανά 50 g/day

IL10

C-592ACC1.03(0.99-1.07)1.02(0.98-1.06)0.94(0.85-1.04)0.94(0.85-1.04)0.95(0.89-1.02)0.97(0.90-1.04)AC-AA1.01(0.96-1.07)1.00(0.95-1.06)0.45530.99(0.88-1.12)0.98(0.86-1.11)0.55960.93(0.85-1.02)0.95(0.86-1.04)0.6419rs3024505CC1.01(0.97-1.05)1.00(0.96-1.04)0.91(0.83-1.00)0.90(0.82-0.99)0.93(0.86-0.99)0.94(0.87-1.02)CT-TT1.06(1.01-1.11)1.06(1.00-1.11)0.03611.08(0.94-1.24)1.08(0.94-1.24)0.00650.98(0.90-1.07)0.99(0.90-1.09)0.2715

IL1B

C-3737TCC1.01(0.96-1.07)1.01(0.96-1.07)0.98(0.86-1.11)0.98(0.86-1.11)0.98(0.89-1.08)1.00(0.90-1.11)CT-TT1.03(0.99-1.07)1.02(0.98-1.06)0.65190.94(0.86-1.04)0.93(0.84-1.03)0.45900.92(0.86-0.99)0.94(0.87-1.01)0.1743G-1464CGG1.02(0.98-1.07)1.02(0.97-1.06)0.95(0.86-1.05)0.94(0.85-1.04)0.93(0.86-1.01)0.95(0.88-1.03)GC-CC1.03(0.98-1.08)1.02(0.97-1.07)0.93670.97(0.86-1.08)0.97(0.86-1.09)0.62270.95(0.88-1.03)0.96(0.88-1.05)0.7630T-31CTT1.01(0.96-1.05)1.00(0.96-1.05)0.93(0.83-1.03)0.91(0.81-1.03)0.92(0.85-1.00)0.95(0.87-1.03)TC-CC1.04(0.99-1.08)1.03(0.98-1.07)0.39540.98(0.88-1.08)0.98(0.88-1.09)0.30890.95(0.88-1.03)0.96(0.89-1.04)0.7252

PTGS2

A-1195GAA-AG1.02(0.99-1.06)1.02(0.98-1.05)0.96(0.89-1.04)0.96(0.8481.04)0.95(0.90-1.01)0.97(0.91-1.03)GG1.05(0.87-1.27)1.06(0.87-1.29)0.54390.82(0.54-1.23)0.78(0.51-1.19)0.21160.77(0.58-1.03)0.77(0.58-1.04)0.0387G-765CGG1.00(0.96-1.04)0.99(0.95-1.03)0.93(0.85-1.01)0.92(0.84-1.01)0.93(0.87-0.99)0.94(0.88-1.01)GC-CC1.08(1.01-1.15)1.08(1.01-1.15)0.00581.05(0.90-1.23)1.05(0.89-1.25)0.06630.99(0.89-1.10)1.01(0.91-1.12)0.1771T8473CTT1.04(0.99-1.10)1.04(0.99-1.09)0.95(0.85-1.05)0.94(0.84-1.05)0.93(0.86-1.01)0.95(0.87-1.03)TC-CC1.01(0.97-1.06)1.01(0.96-1.05)0.29240.96(0.87-1.07)0.95(0.85-1.07)0.80290.94(0.87-1.02)0.96(0.88-1.04)0.8573

Dietary ινών ανά 10 g /ημέρα

Φρούτα ανά 50 g /ημέρα

Λαχανικά ανά 50 g/day

IL10

C-592ACC0.87(0.76-1.00)0.91(0.78-1.05)0.97(0.94-1.00)0.98(0.94-1.01)0.98(0.93-1.03)0.99(0.94-1.04)AC-AA0.79(0.64-0.96)0.79(0.64-0.98)0.16380.96(0.92-1.00)0.96(0.92-1.00)0.34430.96(0.89-1.04)0.97(0.89-1.04)0.5043rs3024505CC0.75(0.65-0.87)0.77(0.66-0.89)0.96(0.93-0.99)0.96(0.93-0.99)0.93(0.89-0.99)0.94(0.89-0.99)CT-TT1.03(0.85-1.25)1.06(0.87-1.30)0.00080.98(0.93-1.03)0.99(0.94-1.04)0.18911.04(0.98-1.11)1.06(0.99-1.13)0.0005

IL1B

C-3737TCC0.81(0.66-0.99)0.83(0.67-1.02)0.96(0.93-1.00)0.96(0.92-1.00)0.94(0.87-1.01)0.94(0.86-1.02)CT-TT0.85(0.73-0.98)0.88(0.75-1.02)0.56950.96(0.93-1.00)0.97(0.94-1.00)0.71660.98(0.94-1.03)1.00(0.95-1.05)0.0705G-1464CGG0.83(0.71-0.98)0.87(0.74-1.03)0.97(0.93-1.00)0.97(0.94-1.01)0.95(0.90-1.00)0.96(0.91-1.02)GC-CC0.84(0.71-0.99)0.85(0.72-1.01)0.81810.96(0.92-1.00)0.96(0.92-1.00)0.59551.00(0.93-1.06)1.00(0.94-1.07)0.2082T-31CTT0.82(0.69-0.97)0.86(0.72-1.03)0.97(0.93-1.01)0.98(0.94-1.01)0.96(0.91-1.02)0.97(0.92-1.03)TC-CC0.85(0.73-0.99)0.86(0.73-1.01)0.99040.96(0.92-0.99)0.96(0.93-1.00)0.47150.97(0.92-1.03)0.98(0.92-1.05)0.8110

PTGS2

A-1195GAA-AG0.85(0.76-0.96)0.88(0.78-1.00)0.96(0.94-0.99)0.97(0.94-0.99)0.97(0.93-1.01)0.98(0.94-1.03)GG0.49(0.23-1.07)0.47(0.21-1.05)0.02240.94(0.79-1.12)0.94(0.77-1.12)0.62460.92(0.77-1.11)0.91(0.77-1.09)0.3053G-765CGG0.76(0.67-0.87)0.79(0.68-0.91)0.95(0.92-0.98)0.95(0.92-0.98)0.96(0.92-1.01)0.98(0.93-1.03)GC-CC1.13(0.90-1.40)1.16(0.93-1.46)0.00031.02(0.96-1.07)1.02(0.97-1.07)0.00411.01(0.93-1.10)1.02(0.94-1.12)0.2457T8473CTT0.76(0.63-0.90)0.79(0.65-0.94)0.94(0.90-0.97)0.94(0.91-0.98)0.96(0.90-1.02)0.97(0.91-1.03)TC-CC0.92(0.79-1.07)0.94(0.80-1.10)0.06840.99(0.95-1.02)0.99(0.96-1.02)0.03330.99(0.93-1.05)1.00(0.94-1.06)0.3800Table 4. Αλληλεπίδραση μεταξύ διατροφικών παραγόντων και των μελετηθεί πολυμορφισμούς σε σχέση με κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου.

ένα ακατέργαστο προσαρμοσμένο για το φύλο και την ηλικία

β Προσαρμοσμένα για το κάπνισμα, το αλκοόλ, την κατάσταση HRT (μόνο για γυναίκες), ΔΜΣ, πρόσληψη του κόκκινου και επεξεργασμένου κρέατος, και φυτικές ίνες

p-τιμή c P για την αλληλεπίδραση ο προσαρμοσμένος κίνδυνος εκτιμά CSV Λήψη CSV

PTGS2

G-765c φορείς παραλλαγή αλληλόμορφου ήταν στο 8% αυξημένο κίνδυνο CRC ανά 25 g κόκκινου και επεξεργασμένου κρέατος την ημέρα (95% CI: 1,00-1,15). λαμβάνοντας υπόψη ότι η ομόζυγη φορείς άγριου τύπου ήταν χωρίς κίνδυνο από την κατανάλωση κρέατος (P

int = 0,006) (Πίνακας 4) Επίσης,

PTGS2

G-765c φορείς παραλλαγή αλληλόμορφου είχαν αυξημένο κίνδυνο CRC από κατανάλωση κρέατος στην ανάλυση τριτημόριο σε σύγκριση με τις ομόζυγο φορείς άγριου τύπου (P

int = 0,005) (Πίνακας S2).

Ψάρια.

IL10

rs3024505 ομόζυγη φορείς άγριου τύπου έγιναν σε 10% μειωμένο κίνδυνο CRC ανά 25 γραμμάρια ψαριών ανά ημέρα, ενώ παραλλαγή φορείς δεν είχαν μείωση του κινδύνου από παρόμοια πρόσληψη (P

int = 0,007) .

Fibre, φρούτα, λαχανικά και δημητριακά.

IL10

rs3024505 ομόζυγη φορείς άγριου τύπου έγιναν σε 23 και 6% μειωμένο κίνδυνο CRC ανά 10 g φυτικές ίνες και 50 g λαχανικών ανά ημέρα, ενώ παραλλαγή φορείς δεν είχαν μείωση του κινδύνου από παρόμοια πρόσληψη (P

int = 0,0008, και 0,0005, αντίστοιχα). Επιπλέον,

IL10

rs3024505 ομόζυγη φορείς άγριου τύπου ήταν σε μειωμένο κίνδυνο CRC μεταξύ των συμμετεχόντων με την υψηλότερη πρόσληψη φυτικών ινών (IRR = 0,73, 95% CI: 0,57 – 0,94, P

int = 0,007) και λαχανικά (IRR = 0,72, 95% CI: 0,56 – 0,93, P

int = 0.001).

PTGS2

G-765c ομόζυγη φορείς άγριου τύπου ήταν στο 21% και 5% μειωμένο κίνδυνο CRC ανά 10 g φυτικών ινών και 50 g φρούτων ανά ημέρα, ενώ παραλλαγή φορείς δεν είχαν μείωση του κινδύνου από παρόμοια πρόσληψη (Ρ

int = 0,0003, και 0,004, αντίστοιχα). Στην ανάλυση τριτημόριο,

PTGS2

G-765c ομόζυγη φορείς άγριου τύπου ήταν σε χαμηλό κίνδυνο CRC με υψηλή πρόσληψη φυτικών ινών (IRR = 0,71, 95% CI: 0,55 – 0,90, P

int = 0,004) , και τα φρούτα (IRR = 0,73, 95% CI: 0,57 – 0,93, P

int = 0.006) .Δεν αλληλεπίδραση μεταξύ όλων των γονοτύπων και των δημητριακών σε σχέση με τον κίνδυνο του CRC βρέθηκε (Πίνακας 4). Σε αναλύσεις τριτημόριο,

IL1B

G-3737C φορείς παραλλαγή αλληλόμορφου ήταν σε μειωμένο κίνδυνο CRC στο χαμηλότερο τριτημόριο των λαχανικών (IRR = 0,66, 95% CI: 0,49 – 0,89) ενώ οι εκτιμήσεις κινδύνου στο υψηλότερο τριτημόριο ήταν παρόμοια και για τις δύο αλληλόμορφα (P

int = 0,03) (Πίνακας S2).

χρήση ΜΣΑΦ.

Μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

IL1B

C-3737T και τη χρήση των ΜΣΑΦ βρέθηκε (Πίνακας S3). Χαμηλό κίνδυνο CRC βρέθηκε για το

IL1B

C-3737T φορείς παραλλαγή αλληλόμορφου μεταξύ των μη-NSAID χρηστών (IRR = 0,74, 95% CI: 0,60 – 0,91), αλλά όχι μεταξύ ΜΣΑΦ χρηστών (IRR = 0,82, 95 % CI: 0,64 – 1,06) σε σύγκριση με τις ομόζυγο φορείς άγριου τύπου (αναφοράς) (P

int = 0.04)

το κάπνισμα

Μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

PTGS2

Α-1195G και το κάπνισμα βρέθηκε (Πίνακας S4). Μεταξύ νυν καπνιστές, ομόζυγο

PTGS2

Α-1195G παραλλαγή φορείς αλληλόμορφου ήταν σε υψηλότερο κίνδυνο CRC (IRR = 2,33, 95% CI: 1,13 – 4,78, P

int = 0,046) σε σύγκριση με ομόζυγο φορείς άγριου τύπου που δεν είχαν καπνίσει ποτέ (ομάδα αναφοράς).

Συζήτηση

Στην παρούσα μελέτη υποψήφιο γονίδιο, αναλύσαμε αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος σε σχέση με τον κίνδυνο του CRC σε ένα δανικό υποψήφιους ομάδα. Βρήκαμε ότι τα λειτουργικά

IL1B

και

PTGS2

πολυμορφισμοί που σχετίζονται με τον κίνδυνο του CRC (Πίνακας 2 και 3, καθώς και τον πίνακα S1). Επιπλέον, βρήκαμε αλληλεπιδράσεις μεταξύ διατροφής και παράγοντες του τρόπου ζωής και τα γονίδια που εμπλέκονται στην φλεγμονώδη μονοπάτι (Πίνακας 3 και Πίνακας S2, S3 και S4). Έτσι, βρήκαμε αλληλεπιδράσεων μεταξύ της πρόσληψης κρέατος και

IL10

και

PTGS2

, τα ψάρια και τα

IL10

, φυτικές ίνες και

IL10

και

PTGS2

, φρούτα και

PTGS2

, λαχανικά και

IL10

,

PTGS2

, και

IL1B

, η χρήση των ΜΣΑΦ και

IL1B

, και, τέλος, ανάμεσα στο κάπνισμα και

PTGS2

πολυμορφισμούς.

Σύλλογοι μεταξύ πολυμορφισμών και CRC

Τώρα επεκτείνει προηγούμενες μελέτες μας

IL10

,

IL1B

και

PTGS2

πολυμορφισμών σε σχέση στη διατροφή και του παχέος καρκινογένεση σε μια ομάδα μελέτης τριακόσιοι εβδομήντα οκτώ CRC περιπτώσεις και 775 συμμετέχοντες σε μια τυχαία επιλεγμένη ομάδα σύγκρισης [3,17,18] μελέτες σε μεγαλύτερη ομάδα με περισσότερο από το διπλάσιο του αριθμού των υποθέσεων και των μελών της η ομάδα σύγκρισης και περιλαμβάνει περισσότερα διατροφικούς παράγοντες. Σε αντίθεση με τα προηγούμενα ευρήματά μας [3,18], οι σπούδασε λειτουργικά πολυμορφισμοί στο

IL1B

και

PTGS2

συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο του CRC στην παρούσα μεγαλύτερη ομάδα μελέτης πιθανώς αντανακλά την αυξημένη στατιστική ισχύ . Εμείς αναπαράγονται τα προηγούμενα ευρήματα ότι οι σπούδασε πολυμορφισμοί IL10 δεν συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο του CRC

ανά

δείτε 17.

Στην παρούσα μελέτη, η

IL1B

CCC (C- 3737T, G-1464 C, T-31C) απλότυπος συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο CRC. Αυτό απλότυπος δίνει υψηλά επίπεδα μεταγραφής σε μελέτες του υποκινητή χρησιμοποιώντας παροδικές επιμολύνσεις [39]. Αντιστρόφως, ο απλότυπος TGT σχετίστηκε με χαμηλό κίνδυνο CRC. Αυτό απλότυπος οδηγεί σε χαμηλή

IL1B

μεταγραφή και περιλαμβάνει το αλληλόμορφο παραλλαγή της C-3737T. Η

IL1B

C-3737T πολυμορφισμός καταργεί μια θέση δέσμευσης για την αντι-φλεγμονώδη p50 υπομονάδας του NF-κΒ [39]. Έτσι, τα αποτελέσματά μας, τόσο από την άποψη των αναλύσεων SNP και αναλύει απλότυπος δείχνουν σταθερά ότι είναι γενετικά καθορισμένη υψηλά επίπεδα IL1B σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο CRC και γενετικά χαμηλά επίπεδα IL1B οδηγεί σε μειωμένο κίνδυνο CRC. Επιπλέον, αποτέλεσμα μας μπορεί να προτείνει εμπλοκή του αντι-φλεγμονώδη ρ50 υπομονάδα του ΝΡ-κΒ. Εμείς δεν βρήκε καμία στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ των μελετηθεί

IL1B πολυμορφισμούς

και οποιοδήποτε από τα μελετήθηκαν μεταβλητές διατροφή. Ωστόσο, στην ανάλυση τριτημόριο των λαχανικών (πίνακας S2) η σύνδεση μεταξύ των

IL1B

πολυμορφισμούς και τον κίνδυνο της CRC ήταν ισχυρότερη στο χαμηλότερο τριτημόριο. Έτσι, οι φορείς της παραλλαγής αλληλόμορφου του

IL1B

G-1464 C και T-31C ήταν στο 1,40 (95% CI: 1,05 – 1,86) και 1,47 (95% CI: 1,11 – 1,95) φορές αυξημένο κίνδυνο CRC , αντίστοιχα, ενώ φορείς της παραλλαγής αλληλόμορφου του C-3737T ήταν σε μειωμένο κίνδυνο CRC (IRR = 0,66, 95% CI: 0,49 – 0,89). Αυτό μπορεί να υποδεικνύει ότι η σχέση μεταξύ πολυμορφισμών IL1B και του κινδύνου CRC μπορεί να ανιχνευθεί μόνο σε πληθυσμούς με σχετικά χαμηλή πρόσληψη λαχανικών, όπως το δανικό πληθυσμό [40].

Το

PTGS2

Α-1195G παραλλαγή αλληλόμορφου οδηγεί σε χαμηλά επίπεδα μεταγραφής του COX-2 [41], ενώ

PTGS2

T8473C δίνει υψηλά επίπεδα mRNA [42]. Στην Δανοί συμπεριλαμβανομένης της παρούσας ομάδα μελέτης, η παραλλαγή αλληλόμορφο G-765c σχεδόν αποκλειστικά συν-διαχωρίζεται με την παραλλαγή αλληλόμορφο του T8473C (Πίνακας S1). Αυτό απλότυπος έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με υψηλά ανυψωμένα δραστικότητα COX-2 [43]. Στην παρούσα μελέτη, η

PTGS2

GGT (Α-1195G, G-765c, T8473C) απλότυπος συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο CRC (P = 0,024). Η

PTGS2

Α-1195G ομόζυγη παραλλαγή γονότυπο ήταν οριακά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο CRC (P = 0,07) και

PTGS2

φορείς παραλλαγή T8473C με γενετικά καθορισμένες υψηλή δραστηριότητα της COX-2 ήταν σε μειωμένο κίνδυνο του CRC (Ρ = 0,02). Σύμφωνα με την παρούσα μελέτη, γενετικά χαμηλή δραστηριότητα της COX-2 βρέθηκε να προδιαθέτουν σε φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, παράγοντας κινδύνου για CRC [44].

γονιδίων-περιβάλλοντος αναλύσεις

Η πρόσληψη το κρέας του δανικού πληθυσμού είναι από τις υψηλότερες προσλήψεις σε όλο τον κόσμο και έχουμε εντοπίσει στο παρελθόν αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κρεάτων και των γονιδίων [3,5]. Βρήκαμε την αλληλεπίδραση μεταξύ της πρόσληψης κρέατος και

PTGS2

G-765ο. Έτσι, μεταξύ των μεταφορέων αλληλόμορφο παραλλαγής, ημερήσια πρόσληψη κρέατος συσχετίστηκε με 8% αυξημένο κίνδυνο κρέας 25g CRC pr, ενώ ομόζυγο άγριου τύπου μεταφορείς αλληλόμορφο δεν είχαν αυξημένο κίνδυνο (P

int = 0,006). Το αποτέλεσμα είναι, σύμφωνα με τη διαπίστωση ενός στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της παραλλαγής γονότυπων

PTGS2

G-765c και CRC μεταξύ των ατόμων με υψηλή πρόσληψη ω-6 PUFA σε μια προοπτική, βασισμένη στον πληθυσμό ομάδα των 310 Σιγκαπούρη κινεζικές υποθέσεις [45]. Ν-6 PUFA είναι παρούσα στο κρέας. Βρήκαμε επίσης την αλληλεπίδραση μεταξύ της πρόσληψης κρέατος και

IL10

rs3024505. Μια παρόμοια αλληλεπίδραση βρέθηκε για την πρόσληψη ψαριών. Ωστόσο, είναι δύσκολο να ερμηνεύσει τις λειτουργικές επιπτώσεις, όπως

IL10

rs3024505 είναι ένα SNP δείκτη χωρίς γνωστή λειτουργία. Η έλλειψη αλληλεπίδρασης με τη λειτουργική πολυμορφισμό υποκινητή C-592α μπορεί να υποδηλώνουν ότι η ανιχνευθείσα αλληλεπίδραση μπορεί να σχετίζεται με άλλα γονίδια από

IL10

, αλλά από την άλλη πλευρά,

IL10

rs3024505 βρίσκεται πολύ μακριά από άλλα γονίδια [46]. Συνοπτικά, οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της πρόσληψης κρέατος, αφενός, και γενετική διακύμανση

PTGS2

και

IL10

από την άλλη πλευρά, υποδηλώνουν ότι η φλεγμονή παίζει ρόλο στην σχετίζονται κρέας καρκινογένεση. Προς υποστήριξη αυτού, έχουμε βρει επίσης την αλληλεπίδραση μεταξύ του λειτουργικού πολυμορφισμού υποκινητή

NFKB1

-94ins /del και η πρόσληψη κρέατος σε σχέση με CRC [5].

Παρατηρήσαμε ισχυρή αλληλεπίδραση μεταξύ του δείκτη

IL10

rs3024505 και η πρόσληψη φυτικών ινών και λαχανικά. Και στις δύο περιπτώσεις, ομόζυγο άγριου τύπου μεταφορείς αλληλόμορφο επωφελήθηκαν από υψηλή πρόσληψη, ενώ παραλλαγή αλληλόμορφο φορείς δεν είχαν μείωση του κινδύνου όταν τρώει ινών ή λαχανικά σε σχέση με CRC κίνδυνο. Ωστόσο, δεδομένου ότι οι μεταφορείς παραλλαγή αλληλόμορφου στο τριτημόριο με τη χαμηλότερη πρόσληψη φυτικών ινών ήταν σε οριακά μειωμένο κίνδυνο CRC (IRR: 0,73, 95% CI: 0,54 – 1,01), τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι μεταφορείς αλληλόμορφο άγριου τύπου βιώνουν μια μείωση του κινδύνου από την πρόσληψη φυτικών ινών ότι παραλλαγή αλληλόμορφο φορείς έχουν ήδη. Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν και να επεκτείνουν μας στο παρελθόν την εύρεση της αλληλεπίδρασης μεταξύ των ινών και IL10 σε subcohort της παρούσας ομάδα μελέτης [17]. Ομοίως, παρατηρήσαμε αλληλεπιδράσεις μεταξύ των διαιτητικών ινών, διαιτητικά δημητριακά και φρούτα, αφενός, και γενετική παραλλαγή σε

PTGS2

από την άλλη. Οι αλληλεπιδράσεις είναι αρκετά συνεπείς και δείχνουν ότι τα άτομα με γενετικά χαμηλή δραστηριότητα PTGS2 επωφεληθούν τα μέγιστα από την υψηλή πρόσληψη φυτικών ινών, φρούτων και δημητριακών. Επιπλέον, αναλύσεις τριτημόριο έδειξαν ότι εκείνοι με τη γενετικά καθορισμένη χαμηλότερη δραστικότητα COX-2, ήτοι ομόζυγη φορείς της παραλλαγής αλληλόμορφου του PTGS2 Α-1195G, ήταν σε υψηλό κίνδυνο CRC στην ομάδα με το χαμηλότερο πρόσληψη ινών (IRR = 3,08 ( 95% CI: 1,51 – 6,28), και τα φρούτα (IRR = 2,11, 95% CI: 1,03 – 4,33), ενώ αυτοί με τη γενετικά καθορισμένη υψηλή δραστηριότητα της COX-2, φορείς της παραλλαγής αλληλόμορφου του PTGS2 G-765c, ήταν σε