Αφηρημένο

Πρόσφατα, αρκετές μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) έχουν εντοπιστεί πολλά ευαίσθητα πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) για τη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και καρκίνο του πνεύμονα που είναι δύο στενά σχετικές ασθένειες. Μεταξύ αυτών των SNPs, μερικά από αυτά είναι κοινά σε αμφότερες τις νόσους, αντανακλώντας υπάρχει πιθανή γενετική ομοιότητα μεταξύ των ασθενειών. Εδώ ελέγξαμε την υπόθεση ότι αν οι από κοινού SNPs είναι κοινά προγνωστικός παράγοντας για κινδύνους ή την πρόγνωση της ΧΑΠ και του καρκίνου του πνεύμονα. Δύο SNPs (rs6495309 και rs1051730) βρίσκεται στην άλφα νικοτινικού υποδοχέα της ακετυλοχολίνης 3 (

CHRNA3)

γονίδιο γονότυπος το 1511 ασθενείς με ΧΑΠ, 1559 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα και 1677 ελέγχους στη νότια και ανατολική κινεζική πληθυσμούς. Βρήκαμε ότι η rs6495309CC και rs6495309CT /CC παραλλαγή γονότυποι σχετίζονταν με αυξημένο κίνδυνο ΧΑΠ (OR = 1,32, 95% Ο.Ι. = 1,14 έως 1,54) και καρκίνο του πνεύμονα (OR = 1,57? 95% CI = 1,31 – 1,87), αντίστοιχα. Ο γονότυπος rs6495309CC συνέβαλε στην ταχύτερη μείωση του ετήσιου εκπνεόμενο όγκο σε ένα δευτερόλεπτο (FEV1) και στις δύο περιπτώσεις ΧΑΠ και τους ελέγχους (

P

& lt? 0.05), και συνδέθηκε με προχωρημένα στάδια της ΧΑΠ (em

P

= 0,033)? οι γονότυποι rs6495309CT /CC παρέχει μια φτωχή επιβίωσης για τον καρκίνο του πνεύμονα (HR = 1,41, 95% CI = 1,13 – 1,75). Οι δοκιμασίες λουσιφεράσης έδειξαν περαιτέρω ότι η νικοτίνη και άλλες χημικές ουσίες του καπνού είχαν διαφορετικές επιδράσεις στη δραστηριότητα λουσιφεράσης της rs6495309C ή Τ αλληλόμορφα. Ωστόσο, κανένα από αυτά τα αποτελέσματα βρέθηκαν για άλλη SNP, rs1051730G & gt? A. Τα στοιχεία δείχνουν μια στατιστική συσχέτιση και προτείνουν βιολογική αληθοφάνεια ότι η rs6495309T & gt? C πολυμορφισμός συνέβαλε στην αύξηση των κινδύνων και την κακή πρόγνωση τόσο ΧΑΠ και καρκίνο του πνεύμονα

Παράθεση:. Yang L, Qiu F, Lu Χ, Huang D, Ma G, Guo Y, et al. (2012) Λειτουργική πολυμορφισμοί του

CHRNA3

Προβλέψτε Κίνδυνοι από Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια και καρκίνο του πνεύμονα στην κινεζική. PLoS ONE 7 (10): e46071. doi: 10.1371 /journal.pone.0046071

Επιμέλεια: Raju Reddy, Πανεπιστήμιο Emory, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 19 του Απριλίου, 2012? Αποδεκτές: 27 Αυγ 2012? Δημοσιεύθηκε: 3η Οκτωβρίου 2012

Copyright: © Yang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Φυσικό Επιστημονικό Ίδρυμα της Κίνας παρέχει 30671813, 30872178, 81072366 (JCL), και εν μέρει από 81.170.043 (PXR), 81001278 (Y. Zhou), 30872142 (WDJ)? Guangdong Provincial εμπειρογνωμόνων υψηλού επιπέδου Επιχορηγήσεις 2010 – 79 (JCL)? Changjiang μελετητές και τα καινοτόμα ερευνητική ομάδα του Πανεπιστημίου IRT0961 επιχορήγησης και Guangdong φυσικές επιστήμες θεμέλιο επιχορήγησης ομάδα 10351012003000000 (NSZ). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ΧΑΠ και ο καρκίνος του πνεύμονα είναι τα πιο εντυπωσιακά αύξηση των ασθενειών των πνευμόνων με τάξεις του τέταρτου αιτία θανάτου και η πρώτη θάνατο σχετίζονται με τον καρκίνο σε όλο τον κόσμο, αντίστοιχα [1], [2]. Το κάπνισμα είναι ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για τις δύο ασθένειες, περίπου 20-30% των καπνιστών να αναπτύξουν ΧΑΠ και το 10-15% των καπνιστών να αναπτύξουν καρκίνο του πνεύμονα [3], [4]. Αρκετοί κοινό παθολογικό μηχανισμούς που περιλαμβάνουν και στις δύο ασθένειες έχουν προταθεί, ειδικά η μακροχρόνια φλεγμονώδη διαδικασία [5], [6] και η μετάβαση epithelial- μεσεγχυματικά (ΕΜΤ), τα οποία πιστεύεται ότι προκαλούν καρκινογένεση του πνεύμονα κατά τη διάρκεια της περιόδου ΧΑΠ [7] , αντανακλώντας ΧΑΠ ένας παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα [8]. Επειδή και οι δύο ΧΑΠ και ο καρκίνος του πνεύμονα είναι κληρονομική, τα γενετικά χαρακτηριστικά που προσδίδει αυτή τη διπλή ευαισθησία μπορεί να επικαλύπτονται [9].

Πρόσφατα, έντεκα μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) έχουν αναφερθεί αρκετές θέσεις ευαισθησίας για τη ΧΑΠ και καρκίνο του πνεύμονα [ ,,,0],10] – [20]. Μεταξύ αυτών, πέντε μελέτες πραγματοποιήθηκαν για τη ΧΑΠ σε λευκούς όπως Νορβηγικά, Ευρωπαϊκό Αμερικανοί, μη-ισπανόφωνοι Αμερικανοί [10] – [14], καθώς και έξι μελέτες που πραγματοποιήθηκαν για τον καρκίνο του πνεύμονα σε διάφορους πληθυσμούς συμπεριλαμβανομένων Ιαπωνικά, Κορεατικά, Κινέζικα, οι Αμερικανοί της Ευρωπαϊκής καταγωγή και οι Βρετανοί [15] – [20]. Αξίζει να σημειωθεί ότι, όλες αυτές οι μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι οι πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) βρίσκονταν σε νικοτινικό υποδοχέα της ακετυλοχολίνης γονίδια (

CHRNA3

,

CHRNB4

,

CHRNA5

) που χαρτογραφήθηκαν στο χρωμόσωμα 15 q25 μοιράζονται οι δύο ασθένειες [10], [11], [14] – [18]. Για παράδειγμα, ένα GWAS συνετέλεσαν στα νορβηγικά χρησιμοποιώντας HumanHap550 του γονότυπου Illumina είναι Στεφάνη Chip ανέφερε ότι οι rs1051730 SNP του

CHRNA3

συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο ΧΑΠ (

P

= 5.74 × 10

– 10) [11], και μια άλλη μελέτη που διεξήχθη στην αμερικανική ανέφερε ότι οι rs8042374 SNP σε 15 Ε25 ήταν τόποι ευαισθησία για τον καρκίνο του πνεύμονα (

P

= 7.75 × 10

-12) [16]. Ωστόσο, αυτή η κοινή γενετική αιτιολογία μπορεί απλώς να οφείλεται σε nicotine- εξάρτηση επειδή αυτά τα SNPs συνδέονται επίσης με την καπνιστική συμπεριφορά [21], [22]. Ωστόσο, αμφιλεγόμενα ευρήματα αναφέρθηκαν σε μη καπνιστές. Μελέτες σε αμερικανικά και βρετανικά πληθυσμών έδειξαν ότι αυτά τα SNPs δεν συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε μη καπνιστές, αλλά οι μελέτες σε ορισμένες άλλες ευρωπαϊκές, ιαπωνικές και κινεζικές πληθυσμούς ανέφεραν σημαντική συσχέτιση σε μη καπνιστές [17], [23] – [25 ]. Είναι πιθανό ότι επειδή υπήρχαν παθητικοί καπνιστές περιλαμβάνονται όσο ποτέ καπνιστές σε αυτές τις μελέτες, όπως εσφαλμένης ταξινόμησης μπορεί να επηρεάσουν τον ενώσεις.

Γενετικές επιπτώσεις ορισμένων ευπαθών SNPs μπορεί να διαφέρουν μεταξύ των διαφορετικών εθνοτήτων. Μια πρόσφατη κινεζική μελέτη ανέφερε ότι οι δύο πιο σημαντικές SNPs συνάφεια (δηλαδή, rs1051730, rs8034191) μοιράζονται από καρκίνο του πνεύμονα και η ΧΑΠ σε ευρωπαϊκούς πληθυσμούς δεν συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα στην κινεζική πληθυσμού [25]. Βρήκαν ένα λειτουργικό SNP (rs6495309) στο

CHRNA3

γονίδιο που άσκησαν επίδραση στην ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, που οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Κατά περίεργο τρόπο, αυτό το SNP συσχετίστηκε επίσης με τον κίνδυνο ΧΑΠ σε Νορβηγοί [11]. Ωστόσο, καμία μελέτη δεν έχει εξετάσει αυτά τα SNPs σε ΧΑΠ στην κινεζική πληθυσμό.

ΧΑΠ και ο καρκίνος του πνεύμονα είναι στενά συνδεδεμένα, για να μελετήσει ταυτόχρονα τα ευαίσθητα SNPs και στις δύο ασθένειες θα αποκαλύψει τους γενετικούς μηχανισμούς που συμμερίζονται αυτές τις ασθένειες, που μπορεί να εξηγήσει γιατί επίπτωση του καρκίνου του πνεύμονα είναι υψηλή σε ασθενείς με ΧΑΠ. Επιπλέον, το κάπνισμα συνδέεται πάντα με κακή πρόγνωση της ΧΑΠ και καρκίνο του πνεύμονα [26], [27], αυτά τα SNPs των γονιδίων που σχετίζονται με νικοτίνη μπορεί να έχει κάποιες επιπτώσεις στην πρόγνωση της COPD ή καρκίνο του πνεύμονα ασθενών. Ως εκ τούτου, στην παρούσα μελέτη, ερευνήσαμε τις ενώσεις μεταξύ δύο SNPs (rs1051730 και rs6495309) στο

CHRNA3

γονιδίων και των κινδύνων, καθώς και την πρόγνωση της ΧΑΠ και καρκίνο του πνεύμονα στη νότια και ανατολική κινεζική πληθυσμούς. Αναλύσαμε περαιτέρω τη λειτουργικότητα αυτών των πολυμορφισμών με βιολογικούς προσδιορισμούς.

Μέθοδοι

Θέματα Μελέτη

Πραγματοποιήσαμε δύο μελέτες ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο βασίζεται στη νότια και ανατολική κινεζική πληθυσμούς. Εν συντομία, το νότιο κινεζικό πληθυσμό περιλαμβάνονται 1025 ασθενείς με ΧΑΠ, 1056 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, και 1061 φυσιολογικούς μάρτυρες χρησιμοποιήθηκε ως ένα σύνολο ανακάλυψη και η ανατολική κινεζική πληθυσμός περιελάμβανε 486 ασθενείς με ΧΑΠ, 503 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα και 616 ελέγχους χρησιμοποιήθηκε ως ένα σύνολο επικύρωσης. Οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα έχουν περιγραφεί στο παρελθόν [28] – [31]? Ορισμός της ΧΑΠ ήταν, σύμφωνα με την παγκόσμια πρωτοβουλία για την χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια [2], οι έλεγχοι ήταν φυσιολογική πνευμονική λειτουργία και ήταν σε ηλικία (± 5 έτη) και το φύλο συχνότητα συνδυάζεται με περιπτώσεις ΧΑΠ. Επιπλέον, υπήρχαν 510 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα από τη νότια Κίνα και 296 περιπτώσεις από την Ανατολική Κίνα οι οποίοι είχαν πλήρη αποτελέσματα επιβίωσης δεδομένων των θανάτων που προκαλούνται άμεσα από καρκίνο του πνεύμονα ή επιβίωση, και 116 ασθενείς με ΧΑΠ και 357 μάρτυρες είχαν τουλάχιστον τέσσερα έτη παρακολούθησης από το 2002 και το 2010 με ετήσια σπιρομέτρησης ανιχνεύσεις [26], [32], [33]. Όλοι οι συμμετέχοντες ήταν εθνική Κινέζων Χαν και μοιράζονταν καμία συγγένεια μεταξύ τους, και κανένας δεν είχε μετάγγιση αίματος τους τελευταίους 6 μήνες. Ο συμμετέχων κλήθηκε να παράσχει στοιχεία σχετικά με το κάπνισμα, προϋπάρχουσα ΧΑΠ και άλλους παράγοντες και να δωρίσει 5 ml περιφερικού αίματος μετά από μια ενημερωμένη συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους συμμετέχοντες σε γραπτή μορφή. Πρόσθετες λεπτομέρειες σχετικά με την πρόσληψη δείγματα και τον καθορισμό του καθεστώτος του καπνίσματος και άλλους παράγοντες που προβλέπονται στο Παράρτημα S1 και αλλού [28] – [30], [34]. Οι μελέτες εγκρίθηκαν από τις θεσμικές συμβούλια αναθεώρηση του Guangzhou Ιατρικό Πανεπιστήμιο (επιτροπή δεοντολογίας του ιατρικού πανεπιστημίου Guangzhou: GZMC2007-07-0676) και το Πανεπιστήμιο Soochow (Επιτροπή Δεοντολογίας του Πανεπιστημίου Soochow: SZUM2008031233).

SNP επιλογής και Γονοτυποποίηση ανάλυση

με βάση τα στοιχεία των δημοσιευμένων GWAS στη ΧΑΠ ή καρκίνο του πνεύμονα, έχουμε δημιουργήσει μια βάση δεδομένων που περιέχει αναφερθεί SNPs και

P

τιμές του κάθε συλλόγου για τις ασθένειες, και ψάξαμε το κοινόχρηστο τόπους και από τις δύο ασθένειες με αυτοδημιούργητος αρχείο excel (File S1). Επτά SNPs εντοπίστηκαν (δηλαδή, rs1051730, rs1394371, rs1996371, rs4887077, rs6495309, rs8034191 rs667282 και? Σχήμα S1). Όλα αυτά τα SNPs βρίσκονταν σε χρωμόσωμα 15 q25, και πέντε SNPs (rs1051730, rs1394371, rs1996371, rs4887077 και rs8034191) ήταν σε υψηλά ανισορροπία σύνδεσης (LD) με το άλλο (D ‘= 1,00, r

2 & gt? 0,80), και οι άλλες δύο SNPs rs6495309, rs667282 ήταν επίσης σε μεγάλο βαθμό LD (D ‘= 0,90, r

2 = 0,71) (Εικόνα S2). Ως εκ τούτου, επιλέξαμε δύο SNPs (rs1051730G & gt? A: Y215Y? Rs6495309T & gt? C: -2109 bp στην αρχική ιστοσελίδα της μεταγραφής ATG). Ως εκπρόσωπος SNPs που καλύπτουν τις γενετικές πληροφορίες του πάνω απ ‘όλα ανέφεραν GWAS SNPs

SNP γονοτυπική διεξήχθη με τη μέθοδο PCR-RFLP. Εν συντομία, αστάρια [5′-GCC ATC ATC ΑΑΑ GCC CCA GGC ΤΤ-3 ‘(προς τα εμπρός) και 5′-GGC ΑΓΓ TAG Α.Ε.Ε. ACG AGC AC-3’ (αντίστροφο)] και το ένζυμο

Dra

μου (New England BioLabs, Ipswich, MA, USA) χρησιμοποιήθηκαν για την ταυτοποίηση του rs1051730G & gt? Α γονότυπους. Αστάρια [5′-CTC CTG GCA TTC AGC ΑΑΑ-3 ‘(προς τα εμπρός) και 5′-ΑΟΟ CGG CAG ATC ACC ΤΑΑ-3’ (αντίστροφο)] και το ένζυμο

NLA

III (New England BioLabs) χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό της rs6495309T & gt? C γονότυπους. % Δείγματα 10 επιλέχθηκαν τυχαία για να εκτελέσει επαναλαμβανόμενες δοκιμασίες για κάθε SNP, και τα αποτελέσματα ήταν 100% συγκλίνουσες. Μπορούμε επίσης να επιλέγονται τυχαία 100 δείγματα για άμεση αλληλουχίας για να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα του γονότυπου, και τα αποτελέσματα ήταν επίσης 100% συμφωνούν (Σχήμα S3).

λουσιφεράσης

Δύο λουσιφεράσης πλασμίδια αναφοράς που περιέχεται το em

CHRNA3

περιοχή του υποκινητή είτε με rs6495309T ή C αλληλόμορφο ήταν προικισμένος από τον Δρ Τσενγκ Γου και Zhibin Hu [25]. Διαπιστώσαμε επιδράσεις των SNPs «σχετικά με τη δραστηριότητα υποκινητή στα κύτταρα ξενιστές κάτω από τη θεραπεία της εκχύλισμα καπνού ή χημικά καρκινογόνα καπνού [δηλαδή, η νικοτίνη, η νικοτίνη που προέρχεται νιτροζαμίνη κετόνη (ΝΝΚ) ή βενζο [a] πυρένιο (Β (α) Ρ) ]. εκχύλισμα καπνού ήταν αυτο που παρασκευάζεται όπως περιγράφεται από τους Nakamura et al. [35]. Εν συντομία, το νέφος δύο αναμμένα τσιγάρα συλλέχθηκε με μια σύριγγα-αντλία και στάλθηκε σε 50 ml DMEM-F12. Μετά τη σφράγιση και η πλήρης ανάμειξη, 1 Μ NaOH χρησιμοποιήθηκε για να ρυθμίσει το ρΗ του σε 7,4 και διηθητική μεμβράνη (μέγεθος πόρων: 0,22 μm) χρησιμοποιήθηκε για την απομάκρυνση των βακτηρίων. Εμείς εμβολιάζονται 5 × 10

5 ανθρώπινου πνεύμονα κυτταρικές σειρές που περιλαμβάνουν 16HBE (ένα αθάνατο βρογχικά επιθηλιακά κυτταρική γραμμή ανθρώπου), Α549 (μια ανθρώπινη κυτταρική σειρά αδενοκαρκινώματος πνεύμονα) και Η460 (α πνεύμονα μεγάλο ανθρώπινη κυτταρική σειρά καρκινώματος κυττάρων) σε 24 φρεατίων πλάκες και τους διαμολυσμένα με pGL3-βασικό κατασκεύασμα με rs6495309C ή Τ αλληλόμορφο. Οι τρεις κυτταρικές σειρές αγοράστηκαν από την Τράπεζα Κυττάρων του Type Culture Collection της Κινεζικής Ακαδημίας Επιστημών, Σαγκάη Ινστιτούτο Κυτταρικής Βιολογίας, Κινεζική Ακαδημία Επιστημών. ρΡΙ_-ΤΚ πλασμίδιο (Promega) συν-επιμολύνθηκαν ως κανονικοποιημένη ελέγχου. Όλες οι επιμολύνσεις διεξήχθησαν εις τριπλούν. Αφού τα κύτταρα καλλιεργήθηκαν για 14 ώρα, μια τελική συγκέντρωση 10 μΜ νικοτίνη, 100 ηΜ ΝΝΚ ή 1 υΜ Β (α) P προστέθηκαν στις καλλιέργειες, αντίστοιχα [36]. Οι δραστηριότητες του

CHRNA3-

pGL3 ρεπόρτερ με λουσιφεράση πυγολαμπίδας και το εσωτερικό πρότυπο αναφοράς με λουσιφεράση της Renilla μετρήθηκαν με μία Dual-Luciferase Reporter System Assay (Promega, Madison, WI, USA) μετά από αγωγή 1 ώρα.

Στατιστική Ανάλυση

Η Chi-square test χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση μεταξύ των ομάδων των κατηγορικών μεταβλητών μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων, καθώς και τεστ ισορροπίας Hardy-Weinberg σε ελέγχους. Συσχετίσεις μεταξύ της SNPs και ΧΑΠ, καθώς και τους κινδύνους του καρκίνου του πνεύμονα εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας μια άνευ όρων μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και την κατανάλωση κατάστασης. Το καλύτερο μοντέλο της γενετικής-αποτελέσματος για κάθε SNP για τις ασθένειες του κινδύνου υπολογίστηκε με βάση τη μικρότερη κριτήριο του Akaike του (AIC) αξίας [37]. 10.000 δοκιμές μετάθεση χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί ακριβώς

P

αξίες της συνδεδεμένης

P

αξία για τον κίνδυνο ΧΑΠ ή καρκίνο των πνευμόνων. ανάλυση στρωματοποίησης διεξήχθη για να δείξει την επίδραση των πιθανών παραγόντων παράγοντας σύγχυσης σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ των γονότυπων CHRNA3 και ασθένειες των πνευμόνων του κινδύνου, και αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος στην ΧΑΠ ή τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, καθώς και την επιβίωση του καρκίνου του πνεύμονα αναλύθηκαν με πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση όπως όταν ή 11 & gt ? Ή 10 × Ή 01, στην οποία ή 11 = ο ή όταν οι δύο παράγοντες ήταν παρόντες, ή 01 = η ή όταν μόνο παράγοντα 1 ήταν παρούσα, ή 10 = η ή όταν μόνος παράγοντας 2 ήταν παρών [38]. Breslow-Day Test χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της ομοιογένειας μεταξύ στρώμα-ΕΑΠ στην ανάλυση διαστρωμάτωσης. Η δύναμη και το μέγεθος του δείγματος Υπολογισμού (PS), το λογισμικό (https://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize) χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό της στατιστικής ισχύος. Μονόδρομη δοκιμή ANOVA και το γραμμικό μοντέλο παλινδρόμησης με προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, και την κατάσταση του πόσιμου χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση της ετήσια πτώση των προ-βρογχοδιαστολή FEV1 από

CHRNA3

γονότυπους και γύρω παράγοντες όπως η ηλικία , το φύλο, το κάπνισμα, το πακέτο-έτος καπνιστό, το καθεστώς πόσιμο, το μαγείρεμα με τον άνθρακα, βιομάζα με τη χρήση, και τα στάδια της ΧΑΠ. Η μέθοδος Kaplan-Meier, δοκιμασία log-rank, και Cox μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων με την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, ιστολογία, στάδια, η χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία χρησιμοποιήθηκαν για να αξιολογηθούν οι επιδράσεις των

CHRNA3

γονότυπους καθώς επίσης και οι ανωτέρω περιβάλλουν παραγόντων και κλινικές θεραπείες στη συνολική επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα. Η διαφορά της δραστηριότητας της λουσιφεράσης αναλύθηκε με

t

test του Student. Ένα δύο-ουρά

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική, και το λογισμικό της SAS (έκδοση 9.1? SAS Institute, Cary, NC, USA) χρησιμοποιήθηκε για όλες τις αναλύσεις

Αποτελέσματα

CHRNA3 γονότυποι και οι κίνδυνοι της ΧΑΠ ή καρκίνο του πνεύμονα

Δημογραφικά, επιλεγμένες μεταβλητές και κλινικές πληροφορίες των ασθενών με ΧΑΠ και του καρκίνου του πνεύμονα, καθώς και υγιείς μάρτυρες παρουσιάζονται στον πίνακα S1. Όπως φαίνεται, το κάπνισμα, το πακέτο-έτος καπνιστό, το μαγείρεμα με τον άνθρακα, βιομάζα με τη χρήση αποτελούν κοινούς παράγοντες κινδύνου, τόσο για τις ασθένειες (

P

& lt? 0,05 για όλους)

Οι κατανομές συχνότητας. γονότυπους των δύο SNPs σε άτομα παρουσιάστηκαν στον πίνακα 1. στο σετ ανακάλυψη, βρήκαμε σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ rs6495309T & gt? C γονότυπους καθώς επίσης και αλληλόμορφα και τα δύο κινδύνους ασθενειών (

P

& lt? 0,05 για όλους). Σύμφωνα με τη μικρότερη τιμή AIC, ο γονότυπος rs6495309CC ασκείται σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ΧΑΠ σύμφωνα με υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο (OR = 1,33? 95% CI = 1,10-1,60?

P

= 0,003), ενώ το rs6495309CT /CC γονότυπους συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα υπό κυρίαρχο γενετικό μοντέλο (OR = 1,51? 95% CI = 1,21 – 1,87?

P

= 2.2 × 10

-4). Ωστόσο, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ των δύο ασθενειών και τους γονότυπους ούτε αλληλόμορφα αποτελέσματα για το SNP rs1051730G & gt? Α (

P

& gt? 0,05 για όλους).

Η

επικυρωθεί μόνο τις ενώσεις της rs6495309T & gt? C στην ανατολική κινεζική και τα αποτελέσματα ήταν συνεπής. Οι φορείς της rs6495309CC γονότυπο είχαν 1,32 φορές αυξημένο κίνδυνο ΧΑΠ (OR = 1,32, 95% CI = 1,02 – 1,71?

P

= 0.036) και οι /CC γονότυπους rs6495309CT είχαν 1,66 φορές αυξημένο καρκίνο του πνεύμονα κίνδυνο (OR = 1,66, 95% CI = 01.21 – 02.26?

P

= 0,002). Οι ενώσεις ήταν ομοιογενή σε δύο σύνολα δεδομένων (ΧΑΠ,

P

= 0,907? Καρκίνο του πνεύμονα,

P

= 0.549), οι rs6495309CC και rs6495309CT /CC γονότυπους που ανατίθενται σε αυξημένους κινδύνους της ΧΑΠ (OR = 1.32, 95% CI = 1,14 – 1,54,

P

= 1.3 × 10

-4) και ο καρκίνος του πνεύμονα (OR = 1,57? 95% CI = 1,31 – 1,87,

P

= 2.2 × 10

-7), αντίστοιχα (Σχήμα S4). Εν τω μεταξύ, η δοκιμή μετάθεση επιβεβαιώθηκε περαιτέρω παραπάνω ενώσεις μετά από διόρθωση για 10.000 δοκιμές αναδειγματοληψία (διορθωμένη

P

= 0,001 για τη ΧΑΠ?

P

= 5.9 × 10

-6 για τον καρκίνο του πνεύμονα, αντίστοιχα ).

ΧΑΠ συμβάλλει σε αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, έτσι οι αρνητικές γονότυπους μπορεί να έχουν αθροιστική δράση στην αύξηση του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα με προϋπάρχουσα ΧΑΠ. Σε αυτούς τους ασθενείς με προϋπάρχουσα ΧΑΠ, γονότυπους rs6495309C είχαν διαισθητικά υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων (OR = 1,83, 95% CI = 01/04 έως 03/21,

P

= 0,024) σε σύγκριση με αυτά τα θέματα χωρίς προϋπάρχουσα ΧΑΠ (OR = 1,50, 95% CI = 1,24 – 1,81,

P

= 1,47 × 10

-5), αλλά αυτές οι ΕΑΠ δεν ήταν στατιστικά διαφορετικό (δοκιμή Breslow-Day:

P

= 0.364, τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

διαστρωμάτωση ανάλυση

συγχώνευσε τις δύο πληθυσμούς στην ανάλυση διαστρωμάτωσης, προκειμένου να αυξηθεί η ισχύς της μελέτης. Μόνο τα δεδομένα για την rs6495309T & gt? C πολυμορφισμός παρουσιάστηκαν, γιατί η rs1051730G & gt? Α είχε καμία περαιτέρω θετικές διαπιστώσεις. Όπως φαίνεται στο Σχήμα S4, υπήρχαν σημαντικές διαφορές από τις ενώσεις μεταξύ των

CHRNA3

γονότυπους και τον αυξημένο κίνδυνο ΧΑΠ, καθώς και καρκίνου του πνεύμονα σε κατάσταση καπνίσματος (δοκιμή Breslow-Day:

P

= 0,043 για τη ΧΑΠ?

P

= 0.002 για τον καρκίνο του πνεύμονα) και τις ενώσεις που ήταν όλα σημαντικά σε καπνιστές (

P

& lt? 0,05 για όλους), αλλά όχι σε μη καπνιστές (

P

& gt? 0,05 για όλους)? και ήταν επίσης σημαντική για τον κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων (

P

= 0,028) και για τον κίνδυνο ΧΑΠ με ​​οριακά σημαντική (

P

= 0,098) σε παθητικούς καπνιστές. Επιπλέον, υπήρχε ένα σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων στα άτομα με rs6495309CT γονότυπους /CC και το παθητικό κάπνισμα από τους γονείς (OR = 3,53? 95% CI = 1,73 – 7,20?

P

= 0,001) σε σύγκριση με εκείνους με μη παθητικό κάπνισμα από τους γονείς (δοκιμή Breslow-Day: όλα

P

= 0,008) Ωστόσο, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην επίπτωση της rs6495309T & gt? C από την ηλικία, το φύλο, το πόσιμο καθεστώς, το μαγείρεμα με τον άνθρακα, βιομάζα χρησιμοποιώντας ή κλινικά στάδια και στις δύο ασθένειες

Επειδή παρατηρήθηκε μία διαισθητικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ του

CHRNA3

δυσμενείς γονότυπους και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (Σχήμα S4), δείξαμε περαιτέρω αλληλεπιδράσεις μεταξύ του SNP rs6495309T & gt?. C και το κάπνισμα με τρεις όρους (ποτέ καπνιστής, παθητική καπνιστής, αποφεύγων κάπνισμα) και στις δύο κινδύνους ΧΑΠ και καρκίνο του πνεύμονα στην Εικόνα 1. Όπως φαίνεται, σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ποτέ το κάπνισμα και παρατηρήθηκαν γονότυπους rs6495309C για τον κίνδυνο και των δύο ασθενειών (

P =

0.048 για τη ΧΑΠ?

P =

0.003 για τον καρκίνο του πνεύμονα), και μεταξύ παθητικών γονότυπους του καπνίσματος και rs6495309C σχετικά με την αύξηση του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα (

P =

0,010). Επιπλέον, όπως φαίνεται στο Σχήμα S4, το παθητικό κάπνισμα από τους γονείς αλληλεπιδρούν επίσης με γονότυπους rs6495309CT /CC σχετικά με την αύξηση του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα (

P

= 0,005) και τον κίνδυνο ΧΑΠ με ​​οριακά σημαντική (

P

= 0,051).

Ο καπνιστής Avoiders με rs6495309TT γονότυπο ορίζονται ως αναφορά. Η παραλλαγή rs6495309C γονότυπος (ες) αλληλεπιδρά με το κάπνισμα σχετικά με τους κινδύνους των δύο ασθενειών, αλλά μόνο αλληλεπιδρά με το παθητικό κάπνισμα σε κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα.

Η

CHRNA3 γονότυποι και πνευμονική λειτουργία

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2, οι εν λόγω φορείς rs6495309CC γονότυπο είχαν σημαντικά μεγαλύτερη μέση ετήσια μείωση των προ-FEV1 από εκείνη της CT /CC γονότυπους σε 116 ασθενείς με ΧΑΠ (CC: n = 36, -0,115 ± 0,086 L, CT /TT: n = 80, – 0.080 ± 0.059 L,

t

test του Student:

P = 0,028

, γραμμική δοκιμή παλινδρόμησης

P

= 0,023? Εικόνα 2Α). Παρόμοιο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε επίσης σε 357 άτομα ελέγχου (CC: n = 115, -0,076 ± 0,077 L, CT /TT: n = 242, -0,095 ± 0,098 L,

t

test του Student:

P

= 0.047, γραμμική δοκιμή παλινδρόμησης

P

= 0,045? Σχήμα 2Β). Επιπλέον, η rs6495309T & gt? C πολυμορφισμού συσχετίστηκε σημαντικά με την εξέλιξη της ΧΑΠ εμφανίζεται από τα στάδια ΧΑΠ Gold (

P

= 0.033)

Α, η ετήσια μέση μείωση των προ-βρογχοδιαστολή FEV1 από rs6495309T & gt.? Γ γονότυπων σε ασθενείς με ΧΑΠ. Β, η ετήσια μέση μείωση των προ-βρογχοδιαστολή FEV1 από rs6495309T & gt? C γονότυπων σε υγιείς μάρτυρες. C, η καμπύλη επιβίωσης Kaplan-Meier για τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα από rs6495309T & gt? C γονότυπους στο σύνολο Discovery. Α, καμπύλη επιβίωσης Kaplan-Meier για τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα από rs6495309T & gt? C γονότυπους στο σύνολο επικύρωσης. Η παραλλαγή γονότυπο rs6495309CC συσχετίστηκε με ταχύτερη μείωση των προ-βρογχοδιαστολή FEV1 και στις δύο περιπτώσεις ΧΑΠ και τους ελέγχους, και οι γονότυποι rs6495309C παρέχει μια φτωχή επιβίωσης για τον καρκίνο του πνεύμονα.

Η

Επιπλέον, το καθεστώς και το πακέτο το κάπνισμα έτους καπνιστό συνδέθηκαν με την ετήσια μείωση των προ-βρογχοδιαστολή FEV1 και στις δύο περιπτώσεις ΧΑΠ και τους ελέγχους (

P

& lt? 0,05), ενώ η χρήση βιομάζας, τα στάδια ΧΑΠ είχε ένα ίδιο αποτέλεσμα σε περιπτώσεις και το σεξ είχε τα ίδια αποτελέσματα σε ελέγχους (

P =

0.032, Πίνακας S2).

CHRNA3 γονότυποι και την επιβίωση του καρκίνου του πνεύμονα ασθενείς

Η ανάλυση επιβίωσης έδειξε ότι η ηλικία, το κάπνισμα, κλινικά στάδια, χειρουργικά λειτουργία, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία και το ραδιόφωνο ήταν σημαντικά σχετίζεται με τα αποτελέσματα επιβίωσης ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα (

P

& lt? 0.05 για όλα? Πίνακας S3)

Όπως φαίνεται στον πίνακα 2, μία χειρότερα. επιβίωσης με ένα διάμεσο χρόνο επιβίωσης (MST) 12 μηνών παρατηρήθηκε στις /CC γονότυπους φορείς rs6495309CT από εκείνη των 15 μηνών σε rs6495309TT φορείς του γονότυπου στη νότια κινεζική (

P

= 0.026, Εικόνα 2C). Το μοντέλο ανάλυσης Cox έδειξε ότι η αναλογία κινδύνου (HR) των γονότυπων rs6495309C στις θανάτου από καρκίνο ήταν στατιστικά σημαντική (HR = 1,34, 95% CI = 1,03 – 1,74,

P

= 0,028). Τα αποτελέσματα στην ανατολική κινεζική επιβεβαίωσε περαιτέρω αυτά τα συμπεράσματα, στα οποία rs6495309 CT /CC γονότυπους φορείς είχαν μια πολύ χαμηλότερη MST (13 μήνες) από ό, τι rs6495309TT φορείς γονότυπο με 18 MST δοκιμή (Log-rank:

P

= 0.025 ? COX μοντέλο: HR = 1,55, 95% CI = 01.04 έως 02.30,

P

= 0,028? Σχήμα 2D). Η συγκεντρωτική ανάλυση των δύο πληθυσμών έδειξαν ότι οι γονότυποι rs6495309CT /CC παρείχε 1.41 φορές τον κίνδυνο θανάτου (95% CI = 1,13 – 1,75,

P

= 0,002) από ό, τι rs6495309TT γονότυπο για τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα.

Η αρνητική γενετική επίδραση στην επιβίωση του καρκίνου του πνεύμονα στη συνέχεια διερευνήθηκε σε ανάλυση διαστρωμάτωσης. Όπως φαίνεται στο Σχήμα S5, η συσχέτιση μεταξύ rs6495309CT γονοτύπων /CC και την επιβίωση κακή ο καρκίνος του πνεύμονα ήταν πιο εμφανής σε αρσενικό, στους καπνιστές, σε υποομάδες των περισσότερων πακέτο-έτος καπνιστό, σε ασθενείς με κλινικό στάδιο Ι ή ΙΙ, και σε ασθενείς με πλακώδες τύπος καρκίνωμα. Επιπλέον, δεν υπήρχε σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ rs6495309T & gt? C γονότυπους και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες για την επιβίωση του καρκίνου του πνεύμονα (

P

& gt? 0,05 για όλους).

δραστικότητα του γονιδίου αναφοράς της

όπως φαίνεται στο Σχήμα 3, επιβεβαιώσαμε την υψηλότερη δραστικότητα γονιδίου αναφοράς οδηγείται από το αλληλόμορφο rs6495309C σε σύγκριση με εκείνη που κινείται από τον αλληλόμορφο rs6495309T [25], και εκχύλισμα καπνού, καθώς και η νικοτίνη θα μπορούσε να προκαλέσει μία υψηλότερη δραστικότητα προαγωγέα για τα δύο γονίδια αναφοράς με την rs6495309T ή C αλληλόμορφο (

P

& lt? 0,05 για όλες τις κυτταρικές σειρές). Εν τω μεταξύ, το εκχύλισμα καπνού και νικοτίνης θα μπορούσε να προκαλέσει σημαντικά υψηλότερη αύξηση της δραστηριότητας της λουσιφεράσης καθοδηγείται από το αλληλόμορφο rs6495309C από αυτή που οδηγείται από το αλληλόμορφο Τ (

t

test του Student:

P

& lt? 0,05 για όλους) . Επιπλέον, βρήκαμε επίσης ότι ΝΝΚ μπορούσε επίσης να αυξήσει ελαφρώς την δραστικότητα μεταγραφής του rs6495309C κατασκεύασμα από εκείνη του κατασκευάσματος rs6495309T (

P

& lt? 0,05 για όλους). Ωστόσο, κανένα τέτοιο φαινόμενο παρατηρήθηκε υπό την θεραπεία του Β (α) Ρ.

Α, 16HBE. Β, Α549. C, NCI-520. Στήλες, σημαίνει από τρία ανεξάρτητα πειράματα? μπαρ, SD? και η διαφορά των λουσιφεράσης δραστηριότητας μεταξύ C /T αλληλόμορφου και τα επίπεδα δραστικότητας λουσιφεράσης με χημική κατεργασία (δραστικότητα λουσιφεράσης με χημική επεξεργασία – λουσιφεράσης δραστηριότητα χωρίς θεραπεία) αναλύθηκαν με του Student

t

δοκιμή Tobacco εκχύλισμα, νικοτίνη και ΝΝΚ μπορούσε επάγουν σημαντικά υψηλότερη αύξηση της δραστηριότητας της λουσιφεράσης καθοδηγείται από το αλληλόμορφο rs6495309C από αυτή που οδηγείται από το αλληλόμορφο Τ

η

Συζήτηση

τρέχουσα μελέτη μας έδειξε ότι το SNP rs6495309T & gt?. C στο

CHRNA3

γονίδιο που σχετίζεται με αυξημένο κινδύνους και κακή πρόγνωση τόσο ΧΑΠ και των πνευμόνων Caner στην κινεζική πληθυσμούς. Οι γενότυποι παραλλαγή rs6495309C (CC ή CT /CC) αλληλεπιδρά με το κάπνισμα στην αύξηση των κινδύνων και των δύο ασθενειών, και, ενδεχομένως, με το παθητικό κάπνισμα σε κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα και η ΧΑΠ. Οι δοκιμασίες ρεπόρτερ έδειξαν ότι η νικοτίνη και ΝΝΚ, αλλά όχι Β (α) P θα μπορούσε να επάγει μια υψηλότερη δραστικότητα προαγωγού του αλληλόμορφου rs6495309C από Τ αλληλόμορφο. Ωστόσο, για το SNP rs1051730G & gt? Α, δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε ούτε ΧΑΠ ούτε καρκίνο του πνεύμονα. Για καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη για να αποκαλύψει το SNP στο

CHRNA3

γονίδιο που σχετίζεται τόσο με ΧΑΠ και του καρκίνου των πνευμόνων τους κινδύνους και την πρόγνωση.

Η βιολογική λειτουργία της παραλλαγής rs6495309C γονότυπους στην αύξηση του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα είχαν περιγραφεί προηγουμένως [25]. Εδώ, δείξαμε ότι η rs6495309T & gt? Παραλλαγή C συνέβαλε στη μείωση των σπιρομέτρησης φαινοτύπους. Η ταχεία μείωση του FEV1 είναι ένας δείκτης για απόφραξης των αεραγωγών και χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της σοβαρότητας της απόφραξη των αεραγωγών [39], αυτό είναι σύμφωνο με το εύρημα μας ότι ο γονότυπος rs6495309CC συσχετίστηκε με χειρότερα στάδια ΧΑΠ. Μελέτες έχουν δείξει ότι CHRNA3 σχετίζεται με τον εθισμό του καπνίσματος μέσω της υψηλής έκφρασης CHRNA3 στις βασικές περιοχές του εγκεφάλου [40], οι φορείς γονότυπο rs6495309CC μπορεί να καταναλώνουν περισσότερα τσιγάρα, οδηγώντας έτσι σε μεγαλύτερη ζημιά στην πνευμονική λειτουργία [26], [41] . Σταθερά, ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα με τους γονότυπους rs6495309C είχε κακή επιβίωση, επειδή το κάπνισμα συνδέεται πάντα με μειωμένη επιβίωση του καρκίνου του πνεύμονα [27], και τις λειτουργίες CHRNA3 να προωθήσει αντίσταση χημειοθεραπεία μέσω της Akt-εξαρτώμενο πολλαπλασιασμό και την NF-κΒ-εξαρτώμενο επιβίωση μονοπάτια κάτω από την διέγερση της ΝΝΚ [36], [42] – [44]. Στο σύνολό τους, υποστηρίξαμε ότι η rs6495309T & gt? C πολυμορφισμός είναι διαθέσιμη δείκτης πρόγνωσης των δύο ΧΑΠ και καρκίνο του πνεύμονα

Με πειραματικά εκθέτοντας τα επιμολυσμένα κύτταρα με τα πλασμίδια στα σχετίζονται με το κάπνισμα χημικά συστατικά, βρήκαμε ότι η νικοτίνη. επαγόμενη από ένα υψηλότερο επίπεδο δραστικότητας προαγωγού του

CHRNA3

υπό τον έλεγχο του υποκινητή με το αλληλόμορφο rs6495309C από εκείνο με το αλληλόμορφο Τ. Ως εκ τούτου, οι εν λόγω φορείς αλληλόμορφο rs6495309C είναι πιο επιρρεπείς να είναι nicotine- εξάρτηση. Περιέργως, βρήκαμε επίσης ότι ΝΝΚ παρέχει αυξημένη δραστηριότητα μεταγραφή ιδιαίτερα για το

CHRNA3

υποκινητή με το αλληλόμορφο rs6495309C. Επειδή

CHRNA3

είναι επίσης ένας υποδοχέας του ΝΝΚ, θα μπορούσαμε να υποθέσουμε ότι ΝΝΚ ρυθμίζει την αρνητική γενετική επίδραση των γονότυπων rs6495309C σχετικά με την αύξηση του κινδύνου ασθενειών των πνευμόνων επειδή ΝΝΚ μπορεί να προκαλέσει μετάλλαξη γονιδίων, βλάβη του DNA, ενεργοποίηση των ογκογονιδίων και ογκο-συναφών μονοπάτια σήμα [45], [46]

στην ανάλυσή στρωματοποίηση, οι συσχετίσεις μεταξύ των γονότυπων παραλλαγή rs6495309C και ΧΑΠ, καθώς και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα ήταν όλα σημαντικά σε καπνιστές αλλά όχι σε μη καπνιστές.? ήταν επίσης σημαντική για τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, και οριακά σημαντική για τον κίνδυνο ΧΑΠ σε παθητικούς καπνιστές, η οποία ήταν νέα ευρήματα. Η CHRNA3 SNPs σχετίζονται με την συμπεριφορά του καπνίσματος [21], [22]? Είναι κατανοητό ότι οι παραλλαγές γονότυπους rs6495309C αλληλεπιδράσει με όλο το κάπνισμα στην αύξηση της ΧΑΠ και του καρκίνου των πνευμόνων του κινδύνου, καθώς και μεταξύ των γονότυπων της παραλλαγής και το παθητικό κάπνισμα για την αύξηση του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα, λόγω της διαμόρφωσης του καπνού καπνίσματος στην CHRNA3. Επιπλέον, τα άτομα που είναι παθητικοί καπνιστές κατά την παιδική ηλικία (παθητικό κάπνισμα από τους γονείς) με γονότυπους rs6495309C θα αντιμετωπίσει μια πιο αισθητή υψηλό κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, καθώς και ΧΑΠ, γεγονός που αντανακλά τον κίνδυνο κίνδυνο του καπνίσματος των γονέων για τα παιδιά υγιή. Προηγούμενες μελέτες είχαν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα της συσχέτισης μεταξύ

CHRNA3

SNPs και ασθένειες των πνευμόνων κινδυνεύουν σε μη καπνιστές [16], [17], [25], κυρίως λόγω της μεροληψίας από διαφορετικές καθεστώς παθητικό κάπνισμα. Εδώ, δείξαμε ότι η ένωση ήταν σημαντική σε παθητικό καπνιστή, αλλά όχι σε avoider καπνό, γεγονός που υποδηλώνει ότι η CHRNA3 SNPs μπορεί να ασκήσει μόνο γενετική επίδραση τους στον πληθυσμό σχετίζονται με το κάπνισμα.

Όπως γνωρίζουμε, ΧΑΠ και ο καρκίνος του πνεύμονα είναι τα πιο εντυπωσιακά ασθένειες σχετίζονται με το κάπνισμα, και COPD θεωρείται ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα [8]. Εδώ, αυτή η λειτουργική συνάφεια SNP rs6495309T & gt? C συμμερίζονται ΧΑΠ και τον καρκίνο του πνεύμονα, υποστήριξε μια εγγενή σύνδεση της επίδρασης του καπνίσματος σχετικά με αυτές τις ασθένειες. Επιπλέον, περιπτώσεις ΧΑΠ με ​​γονότυπους rs6495309C θα υποστεί μια διαισθητικά υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, υποδεικνύοντας μια πιθανή προδιάθεση των ασθενών με ΧΑΠ στην ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα σε εκείνες τις γονότυπους φορείς. Ωστόσο, μελέτες βαθιά μέσα τη διερεύνηση και την επαλήθευση αυτών που αναφέρονται γενετικούς δείκτες για να προβλέψει τον κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων σε ασθενείς με ΧΑΠ είναι απαραίτητη.

Η παρούσα μελέτη έχει πολλές αντοχές. Σε προηγούμενες μελέτες για τον καρκίνο του πνεύμονα-μαρτύρων, οι έλεγχοι ήταν χωρίς καρκίνο υποκείμενα χωρίς να αποκλείονται οι ασθενείς με ΧΑΠ [15], [16], [18], [19], [25], [33], και έτσι αυτές οι μελέτες θα μπορούσαν να δεν αποφευχθεί η πιθανή σύγχυση προκατάληψη σχετικά με την αξιολόγηση της σύνδεσης μεταξύ των γενετικών παραλλαγών και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Εδώ, στη μελέτη ασθενών-μαρτύρων μας έχουν σχεδιαστεί, οι έλεγχοι ήταν όλα φυσιολογικά πνευμονική λειτουργία χωρίς καρκίνο και με το οποίο μας επέτρεψε να συγκρίνουν ταυτόχρονα τις ομάδες ΧΑΠ και του καρκίνου του πνεύμονα με την ίδια ομάδα ελέγχου. Ένας τέτοιος σχεδιασμός της μελέτης μας βοήθησε να διαλευκάνουν την εγγενή σχέση μεταξύ ΧΑΠ και του καρκίνου του πνεύμονα. Επιπλέον, η μελέτη μας είχαν υψηλή στατιστική δύναμη τόσο για τη ΧΑΠ και την ανάλυση των πνευμόνων ένωση του καρκίνου (98,3% για τον καρκίνο του πνεύμονα, 94,5% για τη ΧΑΠ). Ωστόσο, υπήρχαν και κάποιοι περιορισμοί, επειδή αυτό ήταν μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση, πρέπει να υπάρχει προκατάληψη επιλογής ή μεροληψία πληροφορίες.