Αφηρημένο

Ιστορικό

Γεμσιταβίνη (GEM) είναι η τυπική χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής που παρέχει περιορισμένη κλινικά οφέλη για τους ασθενείς με τοπικά προχωρημένο /μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (LA /MPC). Ωστόσο, τα παράγωγα φθοριοουρακίλη (CAP και S-1) δείχνουν υποσχόμενη αποτελεσματικότητα σε αυτούς τους ασθενείς. Η εν λόγω μελέτη συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του GEM με GEM συν φθοριοουρακίλη φάρμακα για τη θεραπεία του LA /MPC.

Μέθοδοι

Pubmed, EMBASE και Cochrane Library βάσεις δεδομένων αναζήτηση για σχετικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που δημοσιεύτηκαν ή πριν από τον Ιανουάριο του 2014. εργαλείο τη συνεργασία του Cochrane χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση του κινδύνου της προκατάληψης σε τυχαιοποιημένες μελέτες. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση (OS)? Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν ενός έτους ποσοστό επιβίωσης, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τα ποσοστά τοξικότητας (TRS).

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 8 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 2.126 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην η συστηματική αξιολόγηση. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το λειτουργικό βελτιώθηκε σημαντικά (HR 0.83,

P

& lt? 0,01? HR 0.87,

P

= 0,03? HR 0.80,

P

= 0,01? Αντίστοιχα ) και ORR ήταν σημαντικά αυξημένη (OR 0.51,

P

& lt? 0,01? Ή 0,66,

P

= 0,03? Ή 0,35,

P

& lt? 0,01? αντίστοιχα) στο GEM + 5-FU /CAP /S-1, GEM + ΚΑΠ και GEM + S-1 ομάδες σε σύγκριση με την μόνη ομάδα GEM. Επιπλέον, το ποσοστό επιβίωσης ενός έτους ήταν σημαντικά αυξημένη (OR 0,78

P

= 0,01? Ή 0,47,

P

= 0,04? Αντίστοιχα) στο GEM + 5-FU /CAP /S-1 και GEM + S-1 ομάδες σε σύγκριση με την μόνη ομάδα GEM. Η συχνότητα του βαθμού 3/4 TRs ήταν υψηλότερες σε GEM + 5-FU /CAP /S-1 ομάδα, η σημαντική αύξηση του βαθμού 3/4 ουδετεροπενία, θρομβοκυτταροπενία και διάρροια παρατηρήθηκαν.

Συμπεράσματα

GEM σε συνδυασμό με φθοριοουρακίλη φάρμακα σημαντικά βελτιωμένο λειτουργικό σύστημα και αυξημένο ποσοστό επιβίωσης ενός έτους και ORR σε σύγκριση με το GEM μόνος στο MPC ασθενείς LA /. GEM σε συνδυασμό με φάρμακα fluorouracil μπορεί να θεωρηθεί ως αποδεκτή εναλλακτική θεραπεία για LA MPC ασθενείς /

Παράθεση:. Li Q, Γιαν Η, Liu W, Τζεν Η, Yang Υ, Cao Β (2014) Αποτελεσματικότητα και Ασφάλεια της γεμσιταβίνη-φθοριοουρακίλη Συνδυαστική θεραπεία στην διαχείριση του προχωρημένου καρκίνου του παγκρέατος: Μια μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. PLoS ONE 9 (8): e104346. doi: 10.1371 /journal.pone.0104346

Επιμέλεια: Jonathan R. Brody, Πανεπιστήμιο Τόμας Τζέφερσον, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 25 Μάρτη 2014? Δεκτές: 7 Ιούλ 2014? Δημοσιεύθηκε: 5 Αύγ, 2014

Copyright: © 2014 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Πεκίνο Δημοτική Υγείας υψηλού επιπέδου Υγείας Υπεύθυνος Έργου Σύστημα Ιδρύματος (αρ 2011-3-007 να Bangwei Cao), Εθνικό Ίδρυμα Φύση Επιστημών της Κίνας (Νο 81.272.615? Νο 81301912) και η Capital Ιατρικό Πανεπιστήμιο Sciences- Ίδρυμα Συνεργασία κλινική έρευνα (Νο 12JL33). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του παγκρέατος είναι η όγδοη αιτία θνησιμότητας σχετίζονται με τον καρκίνο σε όλο τον κόσμο. Περισσότερο από το 80% των ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος έχουν αργά στάδιο της νόσου όταν διαγνωστεί. Οι ασθενείς με τοπικά προχωρημένο /μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (LA /MPC) έχουν χάσει την ευκαιρία να αντιμετωπίζονται χειρουργικά [1]. Γεμσιταβίνη (GEM) είναι η τυπική χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με LA /MPC, προσφέροντας μια στατιστικώς μεγαλύτερη επιβίωση σε σύγκριση με 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) [2], [3]. Ωστόσο, η πρόγνωση των ασθενών με LA /MPC παραμένει φτωχή. Προκειμένου να επιτευχθεί μια καλύτερη όφελος επιβίωσης για LA MPC ασθενείς /, GEM σε συνδυασμό με κυτταροτοξικά φάρμακα ή παράγοντες μοριακή στόχευση έχει έντονα διερευνηθεί.

Πολλές μελέτες σχετικά με το καθεστώς συνδυασμό GEM-based έχουν αποτύχει να αποδείξουν μια βελτίωση στην συνολική επιβίωση (OS) [2], [4], [5]. Μόνο μια μειοψηφία του συνδυασμού θεραπειών, όπως η GEM συν erlotinib ή GEM συν ΝΑΒ-paclitaxel παρουσίασαν σημαντική βελτίωση του λειτουργικού συστήματος σε σύγκριση με μόνη στο Λος Άντζελες GEM /MPC ασθενών [6], [7]. Τρεις μετα-αναλύσεις έδειξαν ότι GEM συνδυασμό χημειοθεραπείας παρέχει ένα σημαντικό όφελος από την άποψη του OS ή μια μικρή βελτίωση του ποσοστού επιβίωσης ενός έτους σε σύγκριση με το GEM μονο-θεραπεία σε ασθενείς MPC LA /. Ωστόσο, αυτές οι θεραπείες συνδυασμού σχετίστηκαν με αυξημένη τοξικότητα [8] – [10]. Αυτή η συνδυασμένη θεραπεία προσφέρει μερικές βιώσιμες επιλογές για τη διαχείριση των LA MPC ασθενείς /με την καλή κατάσταση απόδοσης.

Οι παραπάνω μετα-αναλύσεις που περιλαμβάνονται GEM σε συνδυασμό με βιολογικών ή κυτταροτοξικών παραγόντων, ωστόσο, η μελέτη μας επικεντρώθηκε σε GEM συνδυασμό με φθοριοουρακίλη φάρμακα σε σύγκριση με το GEM μόνο. Φθοριοουρακίλη φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των 5-FU, καπεσιταβίνη (ΚΓΠ) και S-1 έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική στην LA /MPC θεραπεία. Δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) ανέφερε ότι οι μέσοι χρόνοι επιβίωσης (MST) ήταν 4,2 μήνες και 5,1 μήνες αντίστοιχα και τα ποσοστά επιβίωσης ενός έτους ήταν 26% και 23% αντίστοιχα για LA MPC ασθενείς /λήψη παρατεταμένη ενδοφλέβια έγχυση 5-FU [11 ], [12]. Παρόμοια ποσοστά επιβίωσης ελήφθησαν με τη χρήση παρατεταμένη φλεβική έγχυση 5-FU και GEM, και αυτό υποστηρίζεται περαιτέρω διερεύνηση του ρόλου της φθοροουρακίλης σε MPC ασθενείς LA /. CAP είναι ένα από του στόματος φθοροουρακίλη προ-φάρμακο που έχει εκλεκτική δράση έναντι καρκινικών κυττάρων και εξασκεί παρατεταμένης αντικαρκινικά αποτελέσματα όταν μετασχηματίζεται σε 5-FU. Cartwright et al. ανέφεραν ότι η θεραπεία με ΚΓΠ οδήγησε σε κλινικά σημαντικό όφελος, με MST 6 μήνες σε MPC ασθενείς LA /[13]. Αυτό το αποτέλεσμα, μαζί με γενικά ανεκτό προφίλ ασφάλειας και το πρόσθετο πλεονέκτημα του στόματος χορήγηση παρέχουν τη βάση για την περαιτέρω αξιολόγηση της ΚΓΠ σε συνδυασμό με GEM σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. S-1 είναι ένα πρόσφατα αναπτυγμένο από το στόμα 5-FU παράγωγο, το οποίο περιέχει tegafur, gimeracil και οτερακίλη κάλιο. Gimeracil ενισχύει S-1 αντικαρκινική δράση εμποδίζοντας αποδόμησής της και οτερακίλη κάλιο μειώνει τις αντιδράσεις του πεπτικού συστήματος με την προστασία του γαστρεντερικού βλεννογόνου. Η αποτελεσματικότητα των S-1 έχει ήδη καταδειχθεί σε μία ποικιλία στερεών όγκων [14], [15]. Μια μελέτη φάσης ΙΙ των S-1 και μόνο στην MPC παρουσίασαν ποσοστό ανταπόκρισης 37,5% και MST μέχρι 9,2 μήνες, η οποία υπερέβη κατά πολύ την αποτελεσματικότητα του GEM [16].

Επειδή τα φάρμακα φθοριοουρακίλη έχουν δείξει ελπιδοφόρα δραστηριότητα στο MPC ασθενείς LA /, έχουν πολλές τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν σχεδιαστεί για να αξιολογηθεί κατά πόσον GEM σε συνδυασμό με φάρμακα φθοριοουρακίλη είναι ανώτερη από μόνο του GEM, αλλά τα συμπεράσματα δεν είναι συνεπείς. Ως εκ τούτου, αναλάβαμε μια συστηματική αξιολόγηση των σχετικών τυχαιοποιημένες μελέτες σε αυτή τη μελέτη.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία στρατηγική αναζήτησης

Αυτή η μετα-ανάλυση έγινε σύμφωνα με τα στοιχεία που Preferred Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και τα κριτήρια μετα-ανάλυση (PRISMA) [17]. PubMed, EMBASE και το Κεντρικό Μητρώο Δοκιμές Ελεγχόμενες της Cochrane Library αναζητήθηκαν για πρωτότυπα άρθρα που έχουν γραφτεί στην αγγλική γλώσσα και θα δημοσιευθεί πριν από τις 31 Ιανουαρίου 2014. Περιλήψεις που παρουσιάστηκε στο ετήσιο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας και της Ευρωπαϊκής Διάσκεψης του καρκίνου ήταν επίσης αναζήτηση. Προοπτικές μελέτες επετράπη σε αυτή την αξιολόγηση για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος επιλογής ή πληροφορίες προκατάληψη. Η αρχική έρευνα χρησιμοποιούνται οι όροι MeSH «παγκρέατος νεόπλασμα ή του παγκρέατος νεόπλασμα ή του παγκρέατος μορφές καρκίνου ή καρκίνου του παγκρέατος ή καρκίνωμα του παγκρέατος» ΚΑΙ «Γεμσιταβίνη Ή Gemzar» ΚΑΙ «φθοριοουρακίλη ή 5-φθοριοουρακίλη ή 5-FU? Καπεσιταβίνη ή Xeloda? S-1 ή S1 «

κριτήρια επιλογής RCT και του αποκλεισμού

Τα κριτήρια ένταξης ήταν ως εξής:. (1) οι δοκιμές που απαιτούνται για να είναι προοπτική, τυχαιοποιημένη σωστά και καλά σχεδιασμένα, η οποία ορίσαμε ως συμφωνημένα για την ηλικία, το φύλο, το στάδιο του όγκου και κατάσταση απόδοσης (PS) ή κατάσταση απόδοσης Karnofsky (KPS)? (2) τα θέματα των δοκιμών ήταν ασθενείς με LA /MPC, και απαιτείται ιστολογική ή κυτταρολογική επιβεβαίωση αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος? (3) Οι ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία GEM στην ομάδα ελέγχου, ενώ οι ασθενείς έλαβαν GEM σε συνδυασμό με 5-FU /CAP /S-1 θεραπεία στο πειραματικό βραχίονα? (4) το κύριο τελικό σημείο ήταν OS, δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν ενός έτους ποσοστό επιβίωσης, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και η τοξικότητα ποσοστά (TRS)? (5) Το αρχικό άρθρο είχε σαφείς πληροφορίες επιβίωσης συμπεριληφθεί ως συνέχεια λογοκρίνονται ή ρητή καμπύλες επιβίωσης, καθώς και το ποσοστό παρακολούθησης ήταν μεγαλύτερη από 95%? και (6) κάθε φορά που προέκυψαν μελέτες με επικάλυψη πληθυσμούς ασθενών, συμπεριλήφθηκε μόνο η δοκιμή με τη μεγαλύτερη παρακολούθηση

Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν:. (1) μελέτες που περιελάμβαναν ασθενείς με μείζονα συνοδά νοσήματα ή δεύτερη όγκοι ήταν αποκλείονται? και (2) αν μια δίκη που περιλαμβάνεται επικουρική χημειοθεραπεία εντός έξι μηνών ή ταυτόχρονη παρεμβάσεις, όπως η ακτινοθεραπεία που διέφεραν συστηματικά μεταξύ των βραχιόνων διερευνώνται, αποκλείστηκε.

Η συλλογή δεδομένων και

εξόρυξη

Όλα προσδιορίζονται περιλήψεις εκτιμήθηκαν ανεξάρτητα από δύο ερευνητές (Qin Li και Yi-ανεμιστήρα Yang). Αν κάποιος ερευνητής θεώρησε ότι μια αφηρημένη ήταν επιλέξιμη, το πλήρες κείμενο του άρθρου ανακτήθηκε και εξετάστηκαν λεπτομερώς από δύο ερευνητές. Οποιαδήποτε ασυμφωνία λύθηκε από έναν διαιτητή (Han Yan) ή επικοινωνώντας με τους συντάκτες της αρχικής μελέτης. Διαφορετικές μεταβλητές συμπεριλαμβανομένων των ονομάτων των συγγραφέων, περιοδικό, έτος δημοσίευσης, αρχικής χώρα, το μέγεθος του δείγματος ανά βραχίονα, την κατάσταση απόδοσης, σχήματα, γραμμή της θεραπείας, η μέση ηλικία των ασθενών, η αναλογία των δύο φύλων, το στάδιο του όγκου και προκαθορισμένα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας ήταν εξάγεται και αξιολογούνται.

Αξιολόγηση της μεθοδολογικής ποιότητας

Μετά το Εγχειρίδιο του Cochrane για συστηματικές ανασκοπήσεις των Παρεμβάσεων [18], η μεθοδολογική ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται ήταν ανεξάρτητα αξιολογείται από δύο συγγραφείς. Τυχόν διαφωνίες επιλύθηκαν από τη συζήτηση. Το αντίστοιχο συγγραφέας ήταν ο διαιτητής, όταν θα μπορούσε να επιτευχθεί συναίνεση. Αξιολογήσαμε τον κίνδυνο μεροληψίας στις μελέτες με τη χρήση του λογισμικού κριτική Manager (RevMan Έκδοση 5.1? Η Nordic Cochrane Centre, η συνεργασία Cochrane, Κοπεγχάγη, Δανία), η οποία περιελάμβανε τα ακόλουθα βασικά πεδία: τυχαία παραγωγή ακολουθία (μεροληψία επιλογής), απόκρυψη της κατανομής (μεροληψία επιλογής), τύφλωση των συμμετεχόντων και του προσωπικού (μεροληψία απόδοση), τύφλωση της αξιολόγησης αποτελέσματος (προκατάληψη ανίχνευσης), ελλιπή δεδομένα έκβαση (τριβή προκατάληψη), επιλεκτική αναφορά (μεροληπτική αναφορά) και άλλες προκαταλήψεις. Η προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας οικόπεδα χοάνη.

Μέσα σε μια δίκη, χαμηλού κινδύνου της προκατάληψης για όλους τους βασικούς τομείς που αναφέρονται χαμηλό κίνδυνο μεροληψίας, χαμηλή ή ασαφής κίνδυνο μεροληψίας για όλους τους βασικούς τομείς έδειξε ασαφές κίνδυνο μεροληψίας και υψηλό κίνδυνο μεροληψίας για έναν ή περισσότερους βασικούς τομείς κατέδειξαν υψηλό κίνδυνο μεροληψίας. Στις μελέτες, οι περισσότερες πληροφορίες από μελέτες σε χαμηλό κίνδυνο πόλωσης έδειξε χαμηλό κίνδυνο μεροληψίας, οι περισσότερες πληροφορίες από δοκιμές σε χαμηλή ή ασαφής κινδύνου έδειξε μια ασαφής κίνδυνο μεροληψίας, και ότι η αναλογία των πληροφοριών από δοκιμές σε υψηλό κίνδυνο μεροληψίας ήταν επαρκής να επηρεάσει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων έδειξε υψηλό κίνδυνο μεροληψίας.

Η στατιστική ανάλυση

Η συστηματική αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση κριτική Διευθυντής Έκδοση 5.1.7 (https://ims.cochrane.org/revman). Η ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε για να καθοριστεί ποιο μοντέλο θα πρέπει να χρησιμοποιούνται. Η Cochrane του

Q

-test εκτελέστηκε και

λήφθηκαν 2 & στατιστικές, με ένα προκαθορισμένο όριο σημαντικότητας 0,05. Ένα

P

αξίας άνω των 0,05 πρότεινε ότι οι μελέτες ήταν ομοιογενείς, και η συγκεντρωτική εκτίμηση της αναλογίας κινδύνου (HR) και η αναλογία πιθανοτήτων (OR) για κάθε μελέτη υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το σταθερό μοντέλο αποτελέσματα (FEM). Ένα

P

τιμή μικρότερη του 0,05 για το

Q

-test πρότεινε ότι οι μελέτες ήταν ετερογενής, και η τυχαία εφέ μοντέλο (REM) εφαρμόστηκε. ΥΕ και Ή ήταν οι κύριες μετρήσεις του αποτελέσματος και παρουσιάστηκαν με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI)? ένα

P

αξία μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Όλες οι αναφερόμενες

P

τιμές ήταν από δύο όψεων εκδόσεις των αντίστοιχων εξετάσεων. Εάν μια δοκιμή παρέχεται μόνο μια καμπύλη Kaplan-Meier, η ΥΕ και 95% CI υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το εργαλείο screenshot Engauge ψηφιοποίησης V4.1 και μια φόρμουλα που προτείνει Parmar [19], [20]. Η πιθανή παρουσία σφάλματος δημοσίευσης αξιολογήθηκε οπτικά με την επιθεώρηση οικόπεδα χοάνη και στατιστικά χρησιμοποιώντας το τεστ του Egger του.

Αποτελέσματα

Η επιλογή των δοκιμών

Η συμπερίληψη και τον αποκλεισμό των RCT για Αυτή η συστηματική αξιολόγηση παρουσιάζονται σε ένα διάγραμμα ροής (Σχήμα 1). Σύμφωνα με τη στρατηγική αναζήτησης της τοποθεσίας μας, 137 περιλήψεις ελέγχθηκαν. Πρωτοβάθμια διαλογή οδήγησε στον αποκλεισμό των 126 περιλήψεις για τους ακόλουθους λόγους: 105 περιλήψεις ήταν άσχετες μελέτες και 21 περιλήψεις ήταν μόνο μελέτες μονού σκέλους για GEM σε συνδυασμό με 5-FU ή CAP ή S-1. Τα υπόλοιπα 11 άρθρα ανευρέθηκαν για πιο λεπτομερή αξιολόγηση. Από αυτά, τα 3 άρθρα αποκλείστηκαν λόγω ελλιπών στοιχείων, επαναλαμβανόμενη μελέτη ή μικρού μεγέθους του δείγματος. Στο τέλος, 8 τυχαιοποιημένες μελέτες ήταν επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν στην παρούσα μετα-ανάλυση. Ο κατάλογος PRISMA φαίνεται στο πίνακα ελέγχου S1.

Η

Ο κίνδυνος μεροληψίας στις περιλαμβάνονται μελέτες

Τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες αξιολογήθηκαν για να έχουν μια ασαφή κίνδυνο για μεροληψία επιλογής λόγω της ανεπαρκούς λεπτομέρειες σχετικά με τυχαία γενιά ακολουθία ή απόκρυψη της κατανομής. Τρεις τυχαιοποιημένες μελέτες αξιολογήθηκαν για να έχουν υψηλό κίνδυνο απόδοσης και προκατάληψη ανίχνευσης λόγω της ανοικτής ετικέτας στη δίκη του σχεδιασμού. Έξι RCT που αξιολογήθηκαν για να έχουν μια ασαφή κίνδυνο άλλων προκατάληψη λόγω ανεπαρκών στοιχείων, όπως λείπει μια επαρκή περιγραφή των ασθενών »την πρόσληψη των θεραπευτικών συστάσεων παρακολούθησης του φαρμάκου από τους γιατρούς (Σχήμα 2).

Η

Βασικά χαρακτηριστικά των RCT που περιλαμβάνονται στη συστηματική

αξιολόγηση

τα κύρια χαρακτηριστικά όλων των επιλέξιμων RCT που παρατίθενται στον πίνακα 1. από τις οκτώ μελέτες, τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης ΙΙ και τέσσερις τυχαιοποιήθηκαν μελέτες φάσης ΙΙΙ. Συνολικά 2.126 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την εκτίμηση, εκ των οποίων 1.059 ασθενείς έλαβαν GEM + 5-FU /CAP /S-1 θεραπεία και 1.067 ασθενείς έλαβαν GEM μόνη θεραπεία. Σε ανάλυση υποομάδας, 416 ασθενείς έλαβαν GEM + 5-FU σε σχέση GEM μόνη θεραπεία, 935 ασθενείς έλαβαν GEM + ΚΓΠ έναντι GEM μόνη θεραπεία, και 775 ασθενείς έλαβαν GEM + S-1 έναντι του GEM μόνη θεραπεία. Τα στοιχεία για OS, ORR και TRs εξήχθησαν από οκτώ μελέτες και τα δεδομένα σχετικά με τα ποσοστά επιβίωσης ενός έτους είχαν εξαχθεί από επτά δοκιμές.

Η

Αποτελεσματικότητα ανάλυση

Τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες, συμπεριλαμβανομένου ενός GEM + ΚΓΠ έναντι GEM δίκη και τρεις GEM + S-1 έναντι δοκιμές GEM, παρέχονται πλήρη στοιχεία για OS [HR (95% CI)]. Τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες, μεταξύ των οποίων δύο GEM + 5-FU σε σχέση με δοκιμές GEM και δύο GEM + ΚΓΠ έναντι δοκιμές GEM, παρέχονται μόνο το λειτουργικό σύστημα και τις καμπύλες Kaplan-Meier. Το εργαλείο screenshot Engauge ψηφιοποίησης V4.1 και η φόρμουλα που προτείνει Parmar et al χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η HR (95% CI).

Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην ετερογένεια για το OS ανάμεσα στην ομάδα συνδυασμού GEM και η μόνη ομάδα GEM (

P

& gt? 0.05), και ως εκ τούτου FEM επιλέχθηκε για αυτήν την συστηματική αξιολόγηση. Η ανάλυση έδειξε σημαντική βελτίωση στο λειτουργικό σύστημα, όταν η GEM + 5-FU /CAP /S-1, GEM + ΚΓΠ, GEM + S-1, ομάδες GEM + 5-FU συγκρίθηκαν με ομάδα της μονοθεραπείας GEM (HR 0.83, 95 % CI: 0,76 – 0,91,

P

& lt? 0,01? HR 0.87, 95% CI: 0,76 – 0,99,

P

= 0,03? HR 0.80, 95% CI: 0,67 – 0,95,

P

= 0,01? HR 0.81, 95% CI:. 0,68 – 0,96,

P

= 0,02? αντιστοίχως) (Σχήμα 3)

Η

δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην ετερογένεια για τα ποσοστά επιβίωσης ενός έτους μεταξύ των ομάδων GEM + 5-FU /CAP /S-1, GEM + ΚΑΠ και τη μόνη ομάδα GEM (

P

& gt? 0.05), και ως εκ τούτου, FEM επιλέχθηκε. Ωστόσο, υπήρχε μια σημαντική διαφορά στην ετερογένεια για τα ποσοστά επιβίωσης ενός έτους μεταξύ του GEM + ομάδα S-1 και η μόνη ομάδα GEM (

P

& lt? 0.05), έτσι REM εφαρμόστηκε. Η ανάλυση έδειξε σημαντική αύξηση σε ποσοστό επιβίωσης ενός έτους, όταν η GEM + 5-FU /CAP /S-1 και GEM + S-1 ομάδες συγκρίθηκαν με ομάδα της μονοθεραπείας GEM (OR 0,78, 95% CI: 0,64 – 0,95 ,

P

= 0,01? Ή 0,47, 95% CI: 0,23 – 0,96,

P

= 0,04? αντιστοίχως) (Σχήμα 4). Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στο ποσοστό επιβίωσης ενός έτους, όταν η ομάδα του GEM + ΚΑΠ σε σύγκριση με την μόνη ομάδα GEM (OR 0,95, 95% CI: 0,71 – 1,27,

P

= 0,72) (Σχήμα . 4)

η

δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην ετερογένεια για ORR μεταξύ των ομάδων συνδυασμού GEM και την μόνη ομάδα GEM (

P

& gt? 0.05), και ως εκ τούτου FEM εφαρμόστηκε . Η ανάλυση έδειξε μια σημαντική αύξηση ORR όταν το GEM + 5-FU /CAP /S-1, GEM + ΚΑΠ και GEM + ομάδες S-1 σε σύγκριση με την μόνη ομάδα GEM (OR 0,51, 95% CI: 0,39 – 0,65 ,

P

& lt? 0,01? Ή 0,66, 95% CI: 0,45 – 0,96,

P

= 0,03? Ή 0,35, 95% CI: 0,23 – 0,52,

P

& lt? 0,01?., αντίστοιχα) (Σχήμα 5)

Η

ανάλυση αποτελεσματικότητας των μελετών φάσης ΙΙΙ

Η αποτελεσματικότητα των τεσσάρων μελετών φάσης ΙΙΙ, μεταξύ των οποίων μία GEM + 5-FU σε σχέση GEM δίκη, δύο GEM + ΚΓΠ έναντι δοκιμές GEM και ένα GEM + S-1 έναντι του GEM δίκη, αναλύθηκε. Η ανάλυση έδειξε σημαντική βελτίωση στο λειτουργικό σύστημα (HR 0.86, 95% CI: 0,78 – 0,94,

P

& lt? 0,01) και μια σημαντική αύξηση στην ORR (OR 1,91, 95% CI: 1,43 – 2,54,

P

& lt?. 0.01) όταν το GEM + 5-FU /CAP /S-1 ομάδα σε σύγκριση με την μόνη ομάδα GEM (Σχήμα 6)

η

βαθμού 3-4 τοξικότητα ανάλυση

βαθμού 3-4 αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες, γαστρεντερικές αντιδράσεις και άλλες τοξικότητες εξήχθησαν από τις οκτώ τυχαιοποιημένες μελέτες. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην ετερογένεια για TRs (

P

& gt? 0,05), και ως εκ τούτου FEM χρησιμοποιήθηκε. Η ανάλυση έδειξε σημαντική αύξηση του βαθμού 3-4 ουδετεροπενία (OR 1,90, 95% CI: 1,54 – 2,34,

P

& lt? 0.01), βαθμού 3-4 θρομβοπενία (OR 1,62, 95% CI: 1,20 -2.18,

P

& lt? 0,01) και βαθμού 3-4 διάρροια (OR 2,04, 95% CI: 1.28 – 3.26,

P

& lt? 0.01), αλλά σημαντική αύξηση του βαθμού 3 -4 αναιμία, ναυτία και έμετο δεν παρατηρήθηκαν όταν η ομάδα GEM + 5-FU /CAP /S-1 σε σύγκριση με την ομάδα της μονοθεραπείας GEM (Πίνακας 2, Σχήμα 7). Τα ποσοστά εγκατάλειψης του σχολείου λόγω της τοξικότητας ήταν μηδέν έως 7,1% στην ομάδα της μονοθεραπείας GEM και 0,6 έως 8,9% στην ομάδα του GEM + 5-FU /CAP /S-1. Ωστόσο, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα ποσοστά μαθητικής διαρροής μεταξύ των δύο ομάδων.

Η

Συζήτηση

GEM είναι ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας για ασθενείς με LA /MPC. Ωστόσο, LA /MPC ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία GEM έχουν MST μόνο 5,65 μήνες [3]. Προκειμένου να βελτιωθεί το όφελος επιβίωσης για ασθενείς MPC LA /, πολλοί RCTs αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της GEM σε συνδυασμό με 5-FU /CAP /S-1. Στην παρούσα μελέτη, συγκρίναμε το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του GEM σε συνδυασμό με 5-FU /CAP /S-1 έναντι του GEM μόνη της στο Λος Άντζελες MPC ασθενείς /.

μελέτης του Βερολίνου φάσης ΙΙΙ, ανέφερε ότι η διάμεση OS ήταν 6,7 μήνες για GEM σε συνδυασμό με 5-FU και 5,4 μήνες μόνο για GEM (

P

= 0,09) [21]. μελέτη di Costanzo της φάσης ΙΙ ανέφεραν ότι η θεραπεία με GEM σε συνδυασμό με 5-FU λάβει διάμεση OS 31 εβδομάδες και 30 εβδομάδες σε μόνο του GEM. Αλλά υποομάδα μας μετα-ανάλυσης που λαμβάνεται μια ουσιαστική συμπέρασμα ότι GEM σε συνδυασμό με 5-FU βελτίωσε σημαντικά το λειτουργικό σύστημα και το ORR σε σύγκριση με το GEM μόνη της [23], [29]. Το συμπέρασμα αυτό υποστηρίζει ότι η προσθήκη του 5-FU σε GEM ίσως αντικαταστήσει GEM στη διαχείριση των LA MPC ασθενών /.

ΚΓΠ, ένα από του στόματος όγκου-εκλεκτική φθοριοπυριμιδίνη, έχει επαληθευτεί ως αποτελεσματική και συνεχή έγχυση 5- FU [30]. Και οι δύο μελέτες ενός σκέλους για την GEM σε συνδυασμό με την ΚΓΠ ανέφερε ότι οι διάμεση OS ήταν 8,7 και 10,0 μήνες αντίστοιχα στο MPC ασθενείς LA /[31], [32]. ΙΙΙ μελέτες σύγκρισης φάσης ΙΙ και επιβεβαίωσε ότι η θεραπεία συνδυασμού του GEM και ΚΓΠ οδήγησαν σε ένα βελτιωμένο λειτουργικό σύστημα σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία GEM (9.5 vs 8,2 μήνα, 8,4 vs 7,2 μήνα, 7,1 vs 6,2 μηνών, αντίστοιχα) στο Λος Άντζελες MPC ασθενείς /[22] , [24], [25]. Επιπλέον, η ανάλυση Herrmann σε ασθενείς με καλή KPS (90-100) παρουσίασαν σημαντική αύξηση της μέσης OS στο σκέλος GEM-ΚΓΠ σε σύγκριση με το σκέλος GEM (10,1 vs 7,4 μήνες,

P

= 0,014) [24 ]. Στην υποομάδα μας μετα-ανάλυση, υπήρξε μια σημαντική βελτίωση στο λειτουργικό σύστημα (HR 0.87,

P

= 0,03) και μια σημαντική αύξηση στην ORR (OR 0.66,

P

= 0,03), αλλά δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στα ποσοστά επιβίωσης ενός έτους μεταξύ των δύο ομάδων. Αυτό δείχνει ότι GEM σε συνδυασμό με την ΚΓΠ ίσως θεωρηθεί ως εναλλακτική λύση για GEM μόνο, και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες διαστρωμάτωση απαιτείται.

S-1 είναι ένα από του στόματος 5-FU παράγωγο με υψηλή απόδοση και χαμηλή τοξικότητα. Μια μελέτη ενός σκέλους φάσης ΙΙ ανέφερε ότι το MST ήταν 12,5 μήνες και ποσοστό επιβίωσης ενός έτους ήταν 54% στο LA MPC ασθενείς /λήψη GEM σε συνδυασμό με S-1 θεραπεία [16]. Φάση ΙΙ και ΙΙΙ σύγκριση μελέτες ανέφεραν ότι GEM σε συνδυασμό με την S-1 δεν βελτίωσε σημαντικά OS σε σύγκριση με μόνη GEM (13,5 vs 8,8 μήνες,

P

= 0,102? 10.1 vs 8,8 μήνες,

P

= 0,15? αντίστοιχα) [26], [28]. Ωστόσο, στη μελέτη Ozaka της φάσης ΙΙ, το λειτουργικό σύστημα των ασθενών στο GEM σε συνδυασμό με την ομάδα S-1 ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από ότι στην ομάδα της μονοθεραπείας GEM (13,7 vs 8,0 μήνες,

P

= 0,035) [27] . Ωστόσο, δύο από τις τρεις μελέτες που αναφέρονται παραπάνω είναι ανοιχτές μελέτες, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε πιθανή προκατάληψη στο συμπέρασμα. υποομάδα μας μετα-ανάλυση αποκάλυψε ότι υπήρξε μια σημαντική βελτίωση σε λειτουργικό σύστημα και μια σημαντική αύξηση τόσο σε ποσοστό επιβίωσης ενός έτους και ORR όταν το GEM σε συνδυασμό με την ομάδα S-1 σε σύγκριση με την ομάδα GEM. Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα ελπιδοφόρα και εκπληκτικά αποτελέσματα, ο συνδυασμός του GEM και S-1 μπορεί να γίνει μια πολύτιμη και αποδεκτή εναλλακτική θεραπεία για LA MPC ασθενείς /.

GEM σε συνδυασμό με φάρμακα φθοριοουρακίλη φέρνει σημαντικά κλινικά οφέλη σε ασθενείς MPC LA /. Είτε συνδυασμένη θεραπεία οδηγεί σε περισσότερες παρενέργειες είναι επίσης μια ανησυχία για την clinican. Αν και αυτή η συστηματική αξιολόγηση κατέδειξε σημαντική αύξηση του βαθμού 3-4 ουδετεροπενία, θρομβοκυτταροπενία και διάρροια στην ομάδα συνδυασμού GEM, αυτά τα αρχεία καταγραφής συναλλαγών ήταν γενικά ανεκτό και αναστρέψιμες. 3 RCT (2 GEM + ΚΓΠ έναντι δοκιμές GEM? 1 GEM + S-1 έναντι του GEM δίκη) ανέφεραν ότι η προσθήκη της ΚΓΠ /S-1 για να GEM δεν θέτουν σε κίνδυνο την ποιότητα της ζωής και την ποιότητα ζωής σταθμισμένων χρόνια [22 ασθενών ], [25], [28].

GEM-based συνδυαστική θεραπεία βελτίωσε το όφελος επιβίωσης σε ασθενείς MPC LA /. Μη GEM-based συστήματα συνδυασμού, για παράδειγμα ο συνδυασμός του οξαλιπλατίνη, ιρινοτεκάνη, φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη (FOLFIRINOX), επίσης σημαντικά βελτιωμένη OS και PFS σε σύγκριση με το GEM μόνος [33]. Υπήρξαν ορισμένα θετικά αποτελέσματα επιβεβαιώνονται από μελέτες φάσης ΙΙΙ, και η μελέτη μας δεν δείχνουν ότι GEM σε συνδυασμό με φάρμακα φθοριοουρακίλη ξεπερνά άλλα συστήματα θεραπείας σε ορισμένους ασθενείς [7], [33]. Οι αυστηρές κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ που απαιτούνται για να διερευνήσει περαιτέρω τα πιθανά οφέλη του GEM σε συνδυασμό με φάρμακα φθοριοουρακίλη στο Λος Άντζελες MPC ασθενείς /.

Αυτή η μελέτη έδειξε σημαντική βελτίωση στο λειτουργικό σύστημα και μια σημαντική αύξηση της ORR όταν GEM σε συνδυασμό με 5 -FU /CAP /S-1 ή 5-FU ή CAP ή S-1 συγκρίθηκαν με GEM μόνη της σε MPC ασθενείς LA /. Υπήρξε μια σημαντική αύξηση στο ποσοστό επιβίωσης ενός έτους όταν GEM συνδυάζεται με 5-FU /CAP /S-1 ή S-1 συγκρίθηκε με GEM μόνο. Βαθμού 3-4 ουδετεροπενία, θρομβοπενία και διάρροια ήταν σημαντικά αυξημένη σε GEM σε συνδυασμό με 5-FU /CAP ομάδα /S-1. Ο συνδυασμός του GEM και φθοριοουρακίλη φάρμακα μπορεί να θεωρηθεί ως μια πολύτιμη και αποδεκτή εναλλακτική θεραπεία για υγιείς ασθενείς με LA /MPC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0104346.s001

(DOC)